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Intervention Review

Thrombolysis for acute ischaemic stroke

  1. Joanna M Wardlaw1,*,
  2. Veronica Murray2,
  3. Eivind Berge3,
  4. Gregory J del Zoppo4

Editorial Group: Cochrane Stroke Group

Published Online: 7 OCT 2009

Assessed as up-to-date: 15 FEB 2009

DOI: 10.1002/14651858.CD000213.pub2


How to Cite

Wardlaw JM, Murray V, Berge E, del Zoppo GJ. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD000213. DOI: 10.1002/14651858.CD000213.pub2.

Author Information

  1. 1

    University of Edinburgh, Division of Clinical Neurosciences, Edinburgh, UK

  2. 2

    Danderyd Hospital, Karolinska Institutet, Department of Clinical Sciences, Stockholm, Sweden

  3. 3

    Ullevaal University Hospital, Department of Internal Medicine, NO-0407 Oslo, Norway

  4. 4

    University of Washington, Harborview Medical Center, Seattle, Washington, USA

*Joanna M Wardlaw, Division of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh, Western General Hospital, Crewe Rd, Edinburgh, EH4 2XU, UK. joanna.wardlaw@ed.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 7 OCT 2009

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Abstract

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Background

The majority of strokes are due to blockage of an artery in the brain by a blood clot. Prompt treatment with thrombolytic drugs can restore blood flow before major brain damage has occurred and could improve recovery after stroke. Thrombolytic drugs, however, can also cause serious bleeding in the brain, which can be fatal. One drug, recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA), is licensed for use in highly selected patients within three hours of stroke.

Objectives

To assess the safety and efficacy of thrombolytic agents in patients with acute ischaemic stroke.

Search methods

We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (last searched October 2008), MEDLINE (1966 to October 2008) and EMBASE (1980 to October 2008). We contacted researchers and pharmaceutical companies, attended relevant conferences and handsearched pertinent journals.

Selection criteria

Randomised trials of any thrombolytic agent compared with control in patients with definite ischaemic stroke.

Data collection and analysis

Two review authors applied the inclusion criteria and extracted data. We assessed trial quality. We verified the extracted data with the principal investigators of all major trials. We obtained both published and unpublished data if available.

Main results

We included 26 trials involving 7152 patients. Not all trials contributed data to each outcome. The trials tested urokinase, streptokinase, recombinant tissue plasminogen activator, recombinant pro-urokinase or desmoteplase. Four trials used intra-arterial administration, the rest used the intravenous route. Most data come from trials that started treatment up to six hours after stroke; three trials started treatment up to nine hours and one small trial up to 24 hours after stroke. About 55% of the data (patients and trials) come from trials testing intravenous tissue plasminogen activator. Very few of the patients (0.5%) were aged over 80 years. Many trials had some imbalances in key prognostic variables. Several trials did not have complete blinding of outcome assessment. Thrombolytic therapy, mostly administered up to six hours after ischaemic stroke, significantly reduced the proportion of patients who were dead or dependent (modified Rankin 3 to 6) at three to six months after stroke (odds ratio (OR) 0.81, 95% confidence interval (CI) 0.73 to 0.90). Thrombolytic therapy increased the risk of symptomatic intracranial haemorrhage (OR 3.49, 95% CI 2.81 to 4.33) and death by three to six months after stroke (OR 1.31, 95% CI 1.14 to 1.50). Treatment within three hours of stroke appeared more effective in reducing death or dependency (OR 0.71, 95% CI 0.52 to 0.96) with no statistically significant adverse effect on death (OR 1.13, 95% CI 0.86 to 1.48). There was heterogeneity between the trials in part attributable to concomitant antithrombotic drug use (P = 0.02), stroke severity and time to treatment. Antithrombotic drugs given soon after thrombolysis may increase the risk of death.

Authors' conclusions

Overall, thrombolytic therapy appears to result in a significant net reduction in the proportion of patients dead or dependent in activities of daily living. This overall benefit was apparent despite an increase both in deaths (evident at seven to 10 days and at final follow up) and in symptomatic intracranial haemorrhages. Further trials are needed to identify which patients are most likely to benefit from treatment and the environment in which thrombolysis may best be given in routine practice.

 

Plain language summary

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Thrombolysis for acute ischaemic stroke

Thrombolytic therapy is one of the most promising treatments for acute ischaemic stroke. The majority of strokes are due to blockage of an artery in the brain by a blood clot. Prompt treatment with clot dissolving (thrombolytic) drugs can restore blood flow before major brain damage has occurred. Successful treatment could mean the patient is more likely to make a good recovery from their stroke. Thrombolytic drugs can also, however, cause serious bleeding in the brain, which can be fatal. Thrombolytic therapy has now been evaluated in several randomised trials in acute ischaemic stroke. The thrombolytic drug alteplase (rt-PA) has been licensed for use within three hours of stroke in the USA, Canada, and most European countries but only few patients receive the treatment. This review of 26 trials involving 7152 patients confirmed that thrombolytic treatment can reduce the risk of disability, despite the bleeding risks. However, there was not enough evidence to answer several questions. How big is the overall benefit? What is the latest time window in which the treatment is still beneficial? Which grades of stroke severity and which types of stroke, as judged clinically and on brain imaging, are more likely to respond favourably to treatment? Should patients aged over 80 years receive thrombolysis? Which types of patients are most likely to be harmed by, and which to benefit from, treatment (e.g. with or without other major medical conditions like cardiac arrhythmias, diabetes, hypertension, or other disorders and concomitant medication)? To answer these questions reliably, and in particular to be able to tailor treatment to the individual patient, more data are needed from new randomised controlled trials.

 

Résumé

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Thrombolyse dans l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu

Contexte

La majorité des AVC sont dus au blocage d'une artère dans le cerveau par un caillot sanguin. Un traitement rapide avec des médicaments thrombolytiques peut rétablir le débit sanguin avant que des lésions cérébrales ne se produisent et pourrait améliorer la récupération après l'AVC. En revanche, les médicaments thrombolytiques peuvent également entraîner de graves saignements dans le cerveau, lesquels peuvent être mortels. L'utilisation d'un médicament, un activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA), est autorisée chez de rares patients dans les trois heures suivant un AVC.

Objectifs

Évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement par agents thrombolytiques chez des patients victimes d'un AVC ischémique aigu.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre d'essais cliniques du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (dernière recherche en octobre 2008), MEDLINE (de 1966 à juin 2008) et EMBASE (de 1980 à octobre 2008). Nous avons pris contact avec des investigateurs et des entreprises pharmaceutiques, assisté à des conférences sur le sujet et mené des recherches manuelles dans des journaux pertinents.

Critères de sélection

Essais randomisés sur tout agent thrombolytique comparé à un groupe témoin auprès de patients ayant fait un AVC ischémique avéré.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont appliqué les critères d'inclusion et extrait les données. Nous avons évalué la qualité des essais. Nous avons vérifié les données extraites avec les principaux investigateurs des grands essais. Nous avons obtenu des données publiées et non publiées, si elles étaient disponibles.

Résultats Principaux

Nous avons inclus 26 essais portant sur 7 152 patients. Tous les essais n'ont pas fourni des données pour chaque critère de jugement. Les essais étudiaient l'urokinase, la streptokinase, l'activateur tissulaire du plasminogène recombinant, le recombinant pro-urokinase ou le desmoteplase. Quatre essais utilisaient l'administration intra-artérielle ; les autres utilisaient la voie intraveineuse. La plupart des données sont issues d'essais dans lesquels le traitement a été commencé jusqu'à six heures après l'AVC ; dans trois essais le traitement était initié jusqu'à neuf heures après et dans un essai de petite taille jusqu'à 24 heures après l'AVC. Environ 55 % des données (patients et essais) sont issues d'essais étudiant l'activateur tissulaire du plasminogène intraveineux. Très peu de patients (0,5 %) étaient âgés de plus de 80 ans. De nombreux essais présentaient des déséquilibres au niveau de variables pronostiques essentielles. Plusieurs essais n'avaient pas une assignation en aveugle complète de l'évaluation des résultats. Le traitement thrombolytique, principalement administré jusqu'à six heures après l'AVC ischémique, a réduit significativement la proportion de patients décédés ou dépendants (Rankin modifié 3 à 6) après 3 à 6 mois après l'AVC (rapport des cotes (RC) 0,81, intervalle de confiance (IC) de 95 % entre 0,73 et 0,90). Le traitement thrombolytique a augmenté le risque d'hémorragie intracrânienne symptomatique (RC 3,49, IC de 95 % de 2,81 à 4,33) et de décès, trois à six mois après l'AVC (RC 1,31, IC de 95 % de 1,14 à 1,50). Le traitement dans les trois heures suivant l'AVC s'est avéré plus efficace pour réduire les décès ou la dépendance (RC 0,71, IC de 95 % de 0,52 à 0,96) sans effet indésirable significatif du point de vue statistique sur la mortalité (RC 1,13, IC de 95 % de 0,86 à 1,48). Une certaine hétérogénéité a été observée entre les essais en partie en raison de l'utilisation concomitante de médicaments anti-thrombotiques (P = 0,02), de la gravité de l'AVC et de la durée avant l'administration du traitement. Les médicaments anti-thrombotiques administrés rapidement après une thrombose peuvent augmenter le risque de décès.

Conclusions des auteurs

En général, le traitement thrombolytique semble donner lieu à une réduction nette significative de la proportion de patients décédés ou dépendants pour les activités quotidiennes. Ce bénéfice général était apparent malgré une augmentation de la mortalité (évidente à sept à 10 jours et à la fin du suivi) et des hémorragies intracrâniennes symptomatiques. D'autres essais sont nécessaires pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement et l'environnement dans lequel la thrombose est la plus efficace dans la pratique habituelle.

 

Résumé simplifié

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Thrombolyse dans l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu

Thrombolyse dans l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu

La thrombolyse et un des traitements les plus prometteurs pour l'AVC ischémique aigu. La majorité des AVC sont dus au blocage d'une artère dans le cerveau par un caillot sanguin. Un traitement rapide avec des médicaments dissolvant les caillots (thrombolytiques) peuvent rétablir le débit sanguin avant que des lésions cérébrales majeures ne se produisent. Un traitement efficace peut se traduire pour le patient par une récupération plus rapide après son AVC. En revanche, les médicaments thrombolytiques peuvent également entraîner de graves saignements dans le cerveau, lesquels peuvent être mortels. Le traitement thrombolytique a déjà fait l'objet de divers essais randomisés sur l'AVC ischémique aigu. L'altéplase (rt-PA), un médicament thrombolytique, a été autorisé pour être utilisé dans les trois heures suivant un AVC aux États-Unis, au Canada et dans la plupart des pays européens, mais seuls quelques patients reçoivent ce traitement. Cette revue de 26 essais, impliquant 7 152 patients, confirme que le traitement thrombolytique peut réduire le risque d'incapacité, malgré les risques de saignements. Cependant, les preuves sont insuffisantes pour répondre à plusieurs questions. Quelle est la magnitude du bénéfice général ? Quel est le dernier délai durant lequel le traitement reste bénéfique ? Quels degrés d'intensité de l'AVC ou quels types d'AVC, selon des critères cliniques et à partir de l'imagerie du cerveau, sont plus susceptibles de répondre favorablement au traitement ? Les patients âgés de plus de 80 ans devraient-ils recevoir la thrombolyse ? Quels types de patients sont le plus susceptibles de souffrir, et lesquels de bénéficier du traitement (par exemple avec ou sans autre problème médical majeur comme des arythmies cardiaques, du diabète, de l'hypertension ou d'autres troubles ou médicaments concomitants) ? Pour répondre à ces questions en toute fiabilité, et en particulier pour adapter le traitement au patient, davantage de données issues de nouveaux essais contrôlés randomisés sont nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

摘要

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背景

急性缺血性腦中風之血栓溶解術治療

中風大部分是由於腦動脈被血栓阻塞所致。迅速使用血栓溶解藥物治療可以在產生大範圍的腦部受損之前恢復血流,並改善中風之後的恢復情形。然而血栓溶解藥物亦可能導致嚴重的腦內出血而造成死亡。有一種藥物,稱作組織胞漿素原活化劑(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA),是被允許在高度選擇性的患者於中風後3小時內使用。

目標

評估血栓溶解劑在急性缺血性中風病人上使用的安全性及效果。

搜尋策略

我們搜尋了Cochrane Stroke Group Trials Register(搜尋至2008年10月),MEDLINE(1966年至2008年10月)和EMBASE(1980年至2008年10月)。此外我們聯絡研究者和藥商,參與相關的研討會並查閱有關期刊。

選擇標準

使用任一血栓溶解劑於確定為缺血性腦中風的病人身上並與對照組作比較之隨機試驗。

資料收集與分析

2位文獻回顧者使用納入準則並且擷取資料。我們評估試驗品質。並與該主要試驗的主要研究者核對擷取的資料。我們獲取已發表及未發表的所有可得的資料。

主要結論

我們納入了26個試驗涵蓋了7152名病人。不是所有的試驗對於每項結果都能提供資料。這些試驗測試urokinase、streptokinase、recombinant tissue plasminogen activator、recombinant prourokinase 或desmoteplase。四項試驗使用動脈內給予,而其餘的試驗是經由靜脈途徑給藥。大部份的資料來自中風後最多6小時之內開始治療的試驗,3個試驗在中風後9個小時內開始治療,而一個小型試驗在中風24小時內開始治療。約55%的資料(病人和試驗)來自於測試經靜脈給予tissue plasminogen activator。極少數的病人(0.5%)年齡超過80歲。許多試驗在重要的預後變項上有欠公平。一些試驗在結果評估上並沒有達到完全盲性。血栓溶栓治療,大多施行於缺血性中風6小時內,顯著減少了在中風後3到6個月病人死亡或依賴照顧的比例(modified Rankin 3 至 6)(OR 0.81,95%CI 0.73至0.90)。血栓溶解術治療增加了症候性顱內出血的風險(OR 3.49, 95% CI 2.81 至 4.33)以及中風3到6個月後的死亡率(OR 1.31, 95% CI 1.14 至 1.50)。在中風發生3小時內開始治療在減低死亡或依賴性上顯得更有效果(OR 0.71, 95% CI 0.52 to 0.96)並且沒有統計學上顯著的致死性副作用(OR 1.13, 95% CI 0.86 to 1.48)。試驗之間具有異質性,部分來自於同時使用的抗血栓藥物(P = 0.02),中風的嚴重程度和開始治療的時間的差異。但血栓溶解術後過早給予抗血栓藥物可能會增加死亡風險。

作者結論

整體來說,血栓溶解術治療可以顯著地降低病人死亡或日常生活依賴照顧的比率。整體益處相當明顯,雖然增加了死亡率(明顯見於前7到10天內與最後的追蹤當中)以及症候性的顱內出血。需要進一步的試驗以確定哪些病人最有可能因治療而受益,以及在例行的醫療中,給予血栓溶解治療的最佳環境。

翻譯人

本摘要由奇美醫院陳軾正翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

急性缺血性腦中風之血栓溶解術治療。血栓溶解術治療是對於急性缺血性中風最有希望的治療之一。大多數中風是由於動脈阻塞的大腦中的血液凝塊。迅速使用血栓溶解藥物治療可以在產生大範圍的腦部受損之前恢復血流。成功的治療,可能意味著病人更可能在中風後恢復良好。但是,溶栓藥物也可以造成嚴重腦出血,並且可能致命。現在已有一些隨機試驗在評估血栓溶解術在急性缺血性中風的治療。血栓溶解藥物alteplase (rtPA)在美國,加拿大,以及近來在大多數的歐洲國家,已被核准在中風後3小時之內使用。相對少數的病人接受此種治療。本文獻回顧收納了26個試驗,涵蓋了7152名病人,確定血栓溶解治療可減少失能的風險,儘管它也有造成出血的風險。然而,沒有足夠的證據來回答幾個問題:整體利益有多大?治療仍然有益處的最遲給予時機為何?依據臨床判斷和腦部影像,中風的嚴重度的何種等級和哪些類型的中風,對於治療較可能有良好的反應?年齡超過80歲的病人應該接受血栓溶解治療嗎?哪些類型的患者最有可能受到傷害的,而又哪些類型病人可因治療受益(例如有或沒有其他重大健康狀況,如心律不整、糖尿病、高血壓或其他疾患,以及同時使用的藥物)?為了可靠地回答這些問題,特別是能為了個別病人量身制訂治療方式,需要由新的隨機對照試驗獲得更多的資料。