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Amphotericin B versus fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Systemic fungal infection is considered to be an important cause of morbidity and mortality in cancer patients, particularly those with neutropenia. Antifungal drugs are often given prophylactically, or empirically, to patients with persistent fever.

Objectives

To compare the effect of fluconazole and amphotericin B on morbidity and mortality in patients with cancer complicated by neutropenia.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) Issue 4, 2007, PubMed (November 2007) and the reference lists of articles. We searched the proceedings of the ICAAC (from 1990 to 2007), General Meeting of the ASM (from 1990 to 2007), and the European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (1995 to 2007) and contacted researchers in the field. For the 2011 update we searched PubMed from 1966 to 18 July 2011 and the reference lists of articles.

Selection criteria

Randomised clinical trials comparing fluconazole with amphotericin B.

Data collection and analysis

The two review authors independently assessed trial eligibility, risk of bias and abstracted data.

Main results

Seventeen trials (3798 patients, 381 deaths) were included. In two large three-armed trials, results for amphotericin B were combined with results for nystatin in a "polyene" group. Because nystatin is an ineffective drug in these circumstances, this approach creates a bias in favour of fluconazole. Furthermore, most patients were randomised to oral amphotericin B, which is poorly absorbed and poorly documented. There was overlap among the "polyene" trials but were unable to obtain any information to clarify these issues further from the trial authors or from Pfizer, the manufacturer of fluconazole. There were no significant differences in effect between fluconazole and amphotericin B, but the confidence intervals were wide. More patients dropped out of the study when they received amphotericin B, but as none of the trials were blinded, decisions on premature interruption of therapy could have been biased. Furthermore, amphotericin B was not given under optimal circumstances, with premedication to reduce infusion-related toxicity, slow infusion, and with fluid, potassium and magnesium supplements to prevent nephrotoxicity. The major harms were hepatic impairment and gastrointestinal adverse effects with fluconazole and infusion-related toxicity, renal impairment and gastrointestinal adverse effects with amphotericin B. For the 2011 update no additional trials were identified for inclusion.

Authors' conclusions

Amphotericin B has been disfavoured in several of the trials through their design or analysis, or both. Since intravenous amphotericin B is the only antifungal agent for which an effect on mortality has been shown, and since it is considerably cheaper than fluconazole, it should be the preferred agent.

Résumé

Amphotericin B versus fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients

Contexte

L'infection fongique systémique est considérée comme une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients cancéreux, et particulièrement chez ceux présentant une neutropénie. Les médicaments antifongiques sont souvent donnés à titre prophylactique, ou de manière empirique, aux patients atteints de fièvre persistante.

Objectifs

Comparer l'effet du fluconazole et de l'amphotéricine B sur la morbidité et la mortalité des patients atteints d'un cancer compliqué par une neutropénie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, numéro 4, 2007), dans PubMed (novembre 2007) et dans les références bibliographiques. Nous avons recherché dans les actes de l'ICAAC (de 1990 à 2007), de l'assemblée générale de l'ASM (de 1990 à 2007) et du Congrès européen de microbiologie clinique et des maladies infectieuses (1995 à 2007), et nous avons contacté des chercheurs dans le domaine. Pour la mise à jour 2011 nous avons recherché dans PubMed depuis 1966 jusqu'au 18 juillet 2011 et dans les références bibliographiques.

Critères de sélection

Des essais cliniques randomisés comparant le fluconazole avec l'amphotéricine B.

Recueil et analyse des données

Les deux auteurs ont indépendamment évalué l'éligibilité des essais, les risques de biais et les données extraites.

Résultats Principaux

Dix-sept essais (3798 patients, 381 décès) ont été inclus. Dans deux grands essais à trois bras, les résultats de l'amphotéricine B ont été combinés à ceux de la nystatine dans le groupe des « polyènes ». La nystatine n'étant pas un médicament efficace dans ce contexte, cette approche crée un biais en faveur du fluconazole. En outre, la plupart des patients ont été répartis au hasard vers l'amphotéricine B par voie orale, alors que celle-ci est mal absorbée et peu documentée. Il y avait chevauchement entre les essais de « polyènes » mais nous n'avons réussi à obtenir aucune information permettant de clarifier ces questions de la part des auteurs des essais ou de Pfizer, le fabricant du fluconazole. Il n'y avait pas de différences significatives entre les effets du fluconazole et de l'amphotéricine B, mais les intervalles de confiance étaient larges. Plus de patients recevant de l'amphotéricine B ont abandonné l'étude, mais comme aucun des essais n'a été réalisé en aveugle, les décisions d'interruption prématurée de la thérapie pourraient avoir été biaisées. En outre, l'amphotéricine B n'a pas été administrée dans des conditions optimales, c'est-à-dire avec une prémédication permettant de réduire la toxicité liée à la perfusion, une procédure de perfusion lente et une supplémentation en liquides, potassium et magnésium destinée à prévenir la néphrotoxicité. Les principaux préjudices constatés ont été l'insuffisance hépatique et les effets gastro-intestinaux indésirables pour le fluconazole, et la toxicité liée à la perfusion, l'insuffisance rénale et les effets gastro-intestinaux indésirables pour l'amphotéricine B. Pour la mise à jour 2011, aucun essai supplémentaire n'a été retenu pour inclusion.

Conclusions des auteurs

L'amphotéricine B a été désavantagée dans plusieurs des essais de par leur conception ou leur analyse, ou les deux. Étant donné que l'amphotéricine B par voie intraveineuse est le seul agent antifongique pour lequel un effet sur la mortalité a été démontré et étant donné qu'elle est considérablement moins chère que le fluconazole, elle devrait être préférée.

Plain language summary

Prevention of fungal infections in cancer patients with amphotericin B or fluconazole.

Cancer patients treated with chemotherapy or who receive a bone marrow transplant have an increased risk of acquiring fungal infections. Such infections can be life-threatening. Antifungal drugs are therefore often given prophylactically to such patients, or when they have a fever. The review could not detect a difference in effect between amphotericin B and fluconazole, but several of the trials were designed or analysed in a way that disfavoured amphotericin B which is the only antifungal drug for which an effect on mortality has been shown.

Résumé simplifié

Amphotericin B versus fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients

Prévention des infections fongiques chez les patients cancéreux au moyen de l'amphotéricine B ou du fluconazole.

Les patients cancéreux traités par chimiothérapie ou recevant une greffe de moelle osseuse ont un risque accru de contracter des infections fongiques. De telles infections peuvent être mortelles. Des médicaments antifongiques sont donc souvent donnés à ces patients à titre prophylactique ou quand ils ont de la fièvre. La revue n'a pas pu détecter de différence d'effet entre l'amphotéricine B et le fluconazole, mais plusieurs des essais ont été conçus ou analysés d'une manière défavorable à l'amphotéricine B qui est le seul médicament antifongique pour lequel un effet sur la mortalité a été démontré.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 31st March, 2014
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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