Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants

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Authors


Diane Haughton, Department of Pediatrics and Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, 1280 Main Street West, CRL, Room B102, Hamilton, Ontario, L8S 4K1, Canada. haughton@mcmaster.ca.

Abstract

Background

Recurrent apnea is common in preterm infants, particularly at very early gestational ages. These episodes of loss of effective breathing can lead to hypoxemia and bradycardia, which may be severe enough to require resuscitation including use of positive pressure ventilation. Two forms of methylxanthine (caffeine and theophylline) have been used to stimulate breathing in order to prevent apnea and its consequences.

Objectives

To evaluate the effect of caffeine compared with theophylline treatment on the risk of apnea and use of mechanical ventilation in preterm infants with recurrent apnea.

Search methods

The standard search strategy of the Cochrane Neonatal Review Group was used. This included searches of electronic databases in August 2009: Oxford Database of Perinatal Trials; Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library, Issue 2, 2009); MEDLINE (1966 to April 2009); and EMBASE Drugs and Pharmacology (1990 to April 2009), previous reviews including cross references.

Selection criteria

Randomized and quasi-randomized trials comparing caffeine to theophylline for treating apnea in preterm infants and reporting effects on apnea event rates.

Data collection and analysis

Each author assessed eligibility and trial quality, extracted data separately and compared and resolved differences. Study authors were contacted for additional information.

Main results

Five trials involving a total of 108 infants were included. The quality of most of these small trials was fair to good. No difference in treatment failure rate (less than 50% reduction in apnea/bradycardia) was found between caffeine and theophylline after one to three days treatment (based on two studies) or five to seven days treatment (based on one study). There was no difference in mean apnea rate between caffeine and theophylline groups after one to three days treatment (based on five trials) and five to seven days treatment (based on four trials).

Adverse effects, indicated by tachycardia or feed intolerance leading to change in dosing, were lower in the caffeine group (summary relative risk 0.17, 95% CI 0.04 to 0.72). This was reported and consistent in three studies.

No trial reported the use of ventilation and no data were available to assess effects on growth and development.

Authors' conclusions

Caffeine appears to have similar short-term effects on apnea/bradycardia as does theophylline although caffeine has certain therapeutic advantages over theophylline. Theophylline is associated with higher rates of toxicity. The possibility that higher doses of caffeine might be more effective in extremely preterm infants needs further evaluation in randomized clinical trials.

Résumé scientifique

Caféine versus théophylline pour le traitement de l'apnée chez les nouveau-nés prématurés

Contexte

L'apnée récurrente est courante chez les nouveau-nés prématurés, en particulier à un très jeune âge gestationnel. Ces épisodes de perte d'efficacité respiratoire peuvent entraîner une hypoxémie et une bradycardie, qui peuvent être suffisamment sévères pour exiger une réanimation et le recours à une ventilation en pression positive. Deux types de méthylxanthines (caféine et théophylline) sont utilisés pour stimuler la respiration afin de prévenir l'apnée et ses conséquences.

Objectifs

Évaluer les effets de la caféine par rapport à la théophylline sur le risque d'apnée et le recours à une ventilation mécanique chez les nouveau-nés prématurés atteints d'apnée récurrente.

Stratégie de recherche documentaire

La stratégie de recherche documentaire standard du groupe de revue Cochrane sur la néonatologie a été utilisée. Cela inclut notamment des recherches dans des bases de données électroniques jusqu'en août 2009 : Oxford Database of Perinatal Trials ; registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, Bibliothèque Cochrane, numéro 2, 2009) ; MEDLINE (1966 à avril 2009) ; et EMBASE Drugs and Pharmacology (1990 à avril 2009), ainsi que les revues précédentes, y compris les références croisées.

Critères de sélection

Les essais randomisés et quasi-randomisés comparant de la caféine à de la théophylline dans le traitement de l'apnée chez des nouveau-nés prématurés et rapportant les effets sur les taux d’événements apnéiques.

Recueil et analyse des données

Chaque auteur a évalué l'éligibilité et la qualité des essais et extrait les données séparément avant de comparer les résultats avec ses collègues et de résoudre les divergences. Les auteurs de l'étude ont été contactés pour des informations supplémentaires.

Résultats principaux

Cinq essais portant sur un total de 108 nourrissons ont été inclus. La qualité de la plupart de ces petits essais était moyenne à bonne. Aucune différence en termes de taux d'échec du traitement (réduction de moins de 50 % de l'apnée/bradycardie) n'était observée entre la caféine et la théophylline au bout d'un à trois jours de traitement (sur la base de deux études) ou de cinq à sept jours de traitement (sur la base d'une étude). Aucune différence n'était observée en termes de taux d'apnée moyen entre les groupes de la caféine et de la théophylline au bout d'un à trois jours de traitement (sur la base de cinq essais) et de cinq à sept jours de traitement (sur la base de quatre essais).

Les effets indésirables, caractérisés par une tachycardie ou une intolérance alimentaire entraînant une modification de la posologie, étaient inférieurs dans le groupe de la caféine (risque relatif résumé de 0,17, IC à 95 %, entre 0,04 et 0,72). Cet effet était rapporté de manière constante dans trois études.

Aucun essai ne documentait le recours à une ventilation et aucune donnée n'était disponible pour évaluer les effets du traitement sur la croissance et le développement.

Conclusions des auteurs

La caféine semble présenter les mêmes effets à court terme que la théophylline sur l'apnée/bradycardie, mais la caféine présente certains avantages thérapeutiques par rapport à la théophylline. La théophylline est associée à un taux de toxicité supérieur. L'éventualité que des doses supérieures de caféine soient plus efficaces chez les nouveau-nés extrêmement prématurés devrait être examinée dans le cadre d'essais cliniques randomisés.

アブストラクト

早産児の無呼吸に対するカフェインとテオフィリンの比較

背景

反復性無呼吸は、主に在胎期間がきわめて短い早産児に多く発生する。効率的な呼吸が損なわれるため低酸素血症や徐脈を生じ、陽圧換気などによる蘇生を要するほど重症化する場合がある。無呼吸およびその後遺症を予防するための呼吸刺激には、2種類のメチルキサンチン(カフェインおよびテオフィリン)が用いられている。

目的

無呼吸のリスクに対するカフェインの効果をテオフィリンと比較評価すること、また、反復性無呼吸を呈する早産児に対する機械的人工換気の効果を評価すること。

検索戦略

Cochrane Neonatal Review Groupの標準検索法を用いた。以下の電子データベースを2009年8月に検索した:Oxford Database of Perinatal Trials、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL、コクラン・ライブラリ2009年第2号)、MEDLINE(1966年〜2009年4月)およびEMBASE Drugs and Pharmacology(1990年〜2009年4月)、相互参照を含む前版までのレビュー。

選択基準

早産児の無呼吸の治療についてカフェインとテオフィリンを比較し、無呼吸発現率に対する効果を報告したランダム化試験および準ランダム化試験。

データ収集と分析

各著者が適格性および試験の質を評価し、独立してデータを抽出し、差異を比較・分析した。追加情報については研究著者に問い合わせた。

主な結果

計108例の乳幼児が参加した5件の試験を対象とした。これらの小規模試験の質は大部分がfairからgoodであった。投与1〜3日後(2件の研究にもとづく)または投与5〜7日後(1件の研究にもとづく)では、カフェインとテオフィリンの治療不成功率に差異は認められなかった(無呼吸または徐脈の低下は50%未満)。また、投与1〜3日後(5件の試験にもとづく)または投与5〜7日後(4件の試験にもとづく)では、カフェイン群とテオフィリン群で無呼吸発現率の平均値に差異は認められなかった。

投与量の変更につながる頻脈または食物不耐性によって示される有害作用の発現率は、カフェイン群の方が低かった(要約相対リスク値0.17、95%CI 0.04〜0.72)。3件の研究では一貫性のある結果が報告された。

いずれの試験でも換気の使用に関して報告されておらず、発育および発達に対する影響を評価するためのデータが入手できなかった。

著者の結論

カフェインは無呼吸または徐脈に対してテオフィリンと同様の短期効果を有すると考えられるが、カフェインはテオフィリンと比較していくつか治療上の利点を有する。有害性発現率はテオフィリンの方が高い。高用量カフェインが超早産児に対して高い効果を示す可能性については、ランダム化比較臨床試験によってさらに評価する必要がある。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2015.12.25]《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants

There is some evidence that caffeine is as effective as theophylline in the short-term for reducing apnea in premature babies, is better tolerated and is easier to give.

Apnea is a pause in breathing of greater than 20 seconds. It may occur repeatedly in preterm babies (born before 34 weeks gestation). Persistent apnea may be harmful to the developing brain or organs. Methylxanthines (such as theophylline and caffeine) are drugs that are believed to stimulate breathing efforts and have been used to reduce apnea. This review of trials found that caffeine has similar effects to theophylline but has a larger gap between levels that are therapeutic and those with toxic effects. Caffeine is more easily absorbed and has a longer half-life that allows for once daily dosing.

Résumé simplifié

Caféine versus théophylline pour le traitement de l'apnée chez les nouveau-nés prématurés

Certaines preuves indiquent que la caféine est aussi efficace à court terme que la théophylline pour réduire l'apnée chez les bébés prématurés, est mieux tolérée et est plus facile à administrer.

L'apnée est une interruption de la respiration de plus de 20 secondes. Elle peut se produire de manière répétée chez les bébés prématurés (nés avant la 34ème semaine de gestation). Une apnée persistante peut nuire au développement du cerveau ou des organes. Des méthylxanthines (telles que la théophylline et la caféine), dont on pense qu'elles stimulent l'impulsion respiratoire, sont utilisées pour réduire l'apnée. Cette revue des essais a observé que la caféine avait des effets similaires à ceux de la théophylline mais qu'elle présentait une marge supérieure entre les niveaux thérapeutiques et toxiques. La caféine est plus facilement absorbée et présente une période de demi-vie plus longue, ce qui permet de limiter l'administration à une dose quotidienne.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

Laički sažetak

Usporedba kofeina i teofilina za prestanak disanja (apneju) u nedonoščadi

Postoje određeni dokazi da je kofein kratkoročno jednako učinkovit kao teofilin za smanjenje pojave prestanka disanja (apneje) prerano rođene djece te se bolje podnosi i jednostavnije primjenjuje.

Apneja je prekid disanja dulji od 20 sekundi. Može se ponavljano javljati u prerano rođene djece (rođena prije 34. tjedna trudnoće). Ustrajna apneja može biti štetna za mozak i organe u razvoju. Metilksantini (poput teofilina i kofeina) su lijekovi za koje se smatra da stimuliraju disanje i koriste se za reduciranje apneje. Ovaj Cochrane sustavni pregled studija pronašao je da kofein ima učinke slične teofilinu, ali ima šire područje između terapeutskih i toksičnih doza. Kofein se lakše apsorbira i ima dulje poluvrijeme života koje dopušta doziranje jednom dnevno.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Preveo: Adam Galkovski
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

平易な要約

早産児の無呼吸に対するカフェインとテオフィリンの比較

カフェインは早産児の無呼吸に対してテオフィリンと同等の短期減少効果を有し、忍容性が高く、投与が容易であるというエビデンス(証拠)が存在する。

無呼吸とは、呼吸が20秒よりも長く停止する状態を指す。無呼吸は(妊娠34週より前に生まれた)早産児に繰り返し発生する。持続性の無呼吸は脳や臓器の発達に有害である。メチルキサンチン類(テオフィリンやカフェインなど)は呼吸努力を刺激すると考えられている薬物で、無呼吸を減らすために使用されている。試験に関するこのレビューでは、カフェインはテオフィリンと同等の効果を有するが、治療効果が得られる投与量と有害性が認められる投与量の差はカフェインの方が大きいことが明らかになった。カフェインの方が吸収性に優れており半減期が長いため、投与回数は1日1回でよい。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2015.12.25]《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

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