Erythropoiesis-stimulating agents for anemia in rheumatoid arthritis

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic and systemic inflammatory disorder that mainly affects the small joints of the hands and feet. Erythropoiesis-stimulating agents have been used to treat anemia, one of the extra-articular manifestations of RA. Although anemia is less of a problem now because of the reduction in inflammation due to disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), it could still be an issue in countries where DMARDs are not yet accessible.

Objectives

We assessed the clinical benefits and harms of erythropoiesis-stimulating agents for anemia in rheumatoid arthritis.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library (issue 7 2012), Ovid MEDLINE and Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations (1948 to 7 August 2012), OVID EMBASE (1980 to 7 August 2012), LILACS (1982 to 7 August 2012), the Clinical Trials Search Portal of the World Health Organization, reference lists of the retrieved publications and review articles. We did not apply any language restrictions.

Selection criteria

We included randomized controlled trials (RCTs) in patients aged 16 years or over, with a diagnosis of rheumatoid arthritis affected by anemia. We considered health-related quality of life, fatigue and safety as the primary outcomes.

Data collection and analysis

Two authors independently performed trial selection, risk of bias assessment, and data extraction. We estimated difference in means with 95% confidence intervals (CIs) for continuous outcomes. We estimated risk ratios with 95% CIs for binary outcomes.

Main results

We included three RCTs with a total of 133 participants. All trials compared human recombinant erythropoietin (EPO), for different durations (8, 12 and 52 weeks), versus placebo. All RCTs assessed health-related quality of life. All trials had high or unclear risk of bias for most domains, and were sponsored by the pharmaceutical industry. Two trials administered EPO by a subcutaneous route while the other used an intravenous route.

We decided not to pool results from trials, due to inconsistencies in the reporting of results.

Health-related quality of life: subcutaneous EPO – one trial with 70 patients at 52 weeks showed a statistically significant difference in improvement of patient global assessment (median and interquartile range 3.5 (1.0 to 6.0) compared with placebo 4.5 (2.0 to 7.5) (P = 0.027) on a VAS scale (0 to 10)). The other shorter term trials (12 weeks with subcutaneous EPO and eight weeks with intravenous administration) did not find statistically significant differences between treatment and control groups in health-related quality of life outcomes.

Change in hemoglobin: both trials of subcutaneous EPO showed a statistically significant difference in increasing hemoglobin levels; (i) at  52 weeks (one trial, 70 patients), intervention hemoglobin level (median 134, interquartile range 110 to 158 g/litre) compared with the placebo group level (median 112, interquartile range; 86 to 128 g/litre) (P = 0.0001); (ii) at  12 weeks (one trial, 24 patients) compared with placebo (difference in means 8.00, 95% CI 7.43 to 8.57). Intravenous EPO at eight weeks showed no statistically significant difference in increasing hematocrit level for EPO versus placebo (difference in means 4.69, 95% CI -0.17 to 9.55; P = 0.06).

Information on withdrawals due to adverse events was not reported in two trials, and one trial found no serious adverse events leading to withdrawals. None of the trials reported withdrawals due to high blood pressure, or to lack of efficacy or to fatigue.

Authors' conclusions

We found conflicting evidence for erythropoiesis-stimulating agents to increase quality of life and hemoglobin level by treating anemia in patients with rheumatoid arthritis. However, this conclusion is based on randomized controlled trials with a high risk of bias, and relies on trials assessing human recombinant erythropoietin (EPO). The safety profile of EPO is unclear. Future trials assessing erythropoiesis-stimulating agents for anemia in rheumatoid arthritis should be conducted by independent researchers and reported according to the CONSORT statements. Trials should be based on Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials (OMERACT) and The Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI) approaches for combining both clinician and patient perspectives.

Résumé scientifique

Agents stimulant l'érythropoïèse contre l'anémie dans la polyarthrite rhumatoïde

Contexte

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique et systémique qui affecte principalement les petites articulations des mains et des pieds. Les agents stimulant l'érythropoïèse sont utilisés pour traiter l'anémie, l'une des manifestations extra-articulaires de la PR. Bien que l'anémie soit moins problématique aujourd'hui en raison de la réduction de l'inflammation par les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM), elle pourrait encore représenter un problème dans les pays où les ARMM ne sont pas accessibles pour le moment.

Objectifs

Nous avons évalué les bénéfices et les risques cliniques des agents stimulant l'érythropoïèse contre l'anémie dans la polyarthrite rhumatoïde.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) dans The Cochrane Library (numéro 7 2012), Ovid MEDLINE et Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations (de 1948 au 7 août 2012), OVID EMBASE (de 1980 au 7 août 2012), LILACS (de 1982 au 7 août 2012), le portail de recherche sur les essais cliniques de l'Organisation mondiale de la Santé, les références bibliographiques des publications et articles de revue identifiés. Nous n'avons appliqué aucune restriction linguistique.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur des patients âgés de 16 ans ou plus, ayant un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde et étant atteints d'anémie. Nous avons pris en compte la qualité de vie liée à la santé, ainsi que la fatigue et la sécurité comme critères de jugement principaux.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment sélectionné des essais, évalué les risques de biais et extrait les données. Nous avons estimé la différence sous la forme de moyennes avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % pour les critères de jugement continus. Nous avons estimé les risques relatifs avec des IC à 95 % pour les critères de jugement binaires.

Résultats principaux

Nous avons inclus trois ECR totalisant 133 participants. Tous les essais comparaient l'érythropoïétine recombinante humaine (EPO), pendant des durées différentes (8, 12 et 52 semaines), versus un placebo. Tous les ECR évaluaient la qualité de vie liée à la santé. Tous les essais présentaient un risque de biais important ou incertain et étaient financés par l'industrie pharmaceutique. Deux essais administraient de l'EPO par voie sous-cutanée, tandis que l'autre utilisait une voie intraveineuse.

Nous avons décidé de ne pas combiner les résultats des essais en raison des différences de notification des résultats.

Qualité de vie liée à la santé : EPO sous-cutanée – un essai portant sur 70 patients à 52 semaines à montré une différence statistiquement significative concernant l'amélioration de l'évaluation globale des patients (médiane et intervalle interquartile 3,5 (1,0 à 6,0) comparé au placebo 4,5 (2,0 à 7,5) (P = 0,027) sur une échelle EVA (0 à 10)). Les autres essais à plus court terme (12 semaines sous EPO sous-cutanée et huit semaines par administration intraveineuse) n'ont pas trouvé de différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement et les groupes témoins en termes de critères de jugement de la qualité de vie liée à la santé.

Changement relatif à l'hémoglobine : les deux essais portant sur l'EPO sous-cutanée ont montré une différence statistiquement significative concernant l'augmentation du taux d'hémoglobine ; (i) à 52 semaines (un essai, 70 patients), taux d'hémoglobline d'intervention (médiane 134, intervalle interquartile : 110 à 158 g/litre) comparé au taux du groupe placebo (médiane 112, intervalle interquartile : 86 à 128 g/litre) (P = 0,0001) ; (ii) à 12 semaines (un essai, 24 patients) comparé au placebo (différence de moyenne 8,00, IC à 95 % 7,43 à 8,57). L'EPO intraveineuse à huit semaines n'a montré aucune différence statistiquement significative concernant l'augmentation du taux d'hématocrite pour l'EPO versus un placebo (différence de moyenne 4,69, IC à 95 % -0,17 à 9,55 ; P = 0,06).

Les informations sur les abandons d'étude en raison d'événements indésirables n'ont pas été indiquées dans deux essais et un essai n'a trouvé aucun événement indésirable grave conduisant à des abandons. Aucun des essais n'a rapporté d'abandons dûs à une hypertension artérielle, au manque d'efficacité ou à la fatigue.

Conclusions des auteurs

Nous avons trouvé des preuves contradictoires en faveur des agents stimulant l'érythropoïèse pour augmenter la qualité de vie et le taux d'hémoglobine en traitant l'anémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Cependant, cette conclusion se base sur des essais contrôlés randomisés présentant un important risque de biais et repose sur des essais évaluant l'érythropoïétine recombinante humaine (EPO). Le profil de sécurité de l'EPO est incertain. Les prochains essais évaluant les agents stimulant l'érythropoïèse contre l'anémie dans la polyarthrite rhumatoïde devront être réalisés par des chercheurs indépendants et rapportés conformément aux déclarations CONSORT. Les essais devront se fonder sur les approches de l'OMERACT (Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials) (OMERACT) et du PCORI (Patient-Centered Outcomes Research Institute) pour combiner les perspectives des cliniciens et des patients.

Plain language summary

Erythropoiesis-stimulating agents for anemia in rheumatoid arthritis

Researchers in the Cochrane Collaboration conducted a review of the effect of erythropoiesis-stimulating agents for anemia in patients with rheumatoid arthritis.  After searching for all relevant studies, they found three studies covering 133 people. Their findings are summarised below:

The review shows that in people with anemia and rheumatoid arthritis:

- it is uncertain whether erythropoiesis-stimulating agents improve quality of life or hemoglobin levels.
- it is unknown whether erythropoiesis-stimulating agents improve fatigue, as this was not measured by the studies.

We do not have precise information about side effects and complications. This is particularly true for rare but serious side effects, which may include thromboembolic complications. 

What is anemia in rheumatoid arthritis and what are erythropoiesis-stimulating agents? 

When you have rheumatoid arthritis, your immune system, which normally fights infection, attacks the lining of your joints. This makes them swollen, stiff and painful. The small joints of the hands and feet are usually affected first.  As the disease progresses, other complications may appear, including anemia (low hemoglobin level). Hemoglobin is a protein in red blood cells that carries oxygen.  Anemia is a condition in which the body does not have enough healthy red blood cells.  Erythropoietin is a hormone produced in the kidney, which increases the production of red blood cells. Erythropoiesis-stimulating agents work to increase red blood cell production. 

Résumé simplifié

Agents stimulant l'érythropoïèse contre l'anémie dans la polyarthrite rhumatoïde

Des chercheurs de la Cochrane Collaboration ont procédé à une revue de l'effet des agents stimulant l'érythropoïèse contre l'anémie chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Après avoir effectué des recherches dans toutes les études pertinentes, ils ont découvert trois études portant sur un total de 133 personnes. Leurs résultats sont résumés ci-dessous :

La revue démontre que chez les patients souffrant d’anémie et de polyarthrite rhumatoïde :

- on ignore si les agents stimulant l'érythropoïèse améliorent la qualité de vie ou les taux d'hémoglobine.
- on ignore si les agents stimulant l'érythropoïèse améliorent la fatigue, car cela n'a pas été mesuré par les études.

Nous ne disposons pas d'informations précises sur les effets secondaires et les complications. Cela est particulièrement vrai pour les effets secondaires rares, mais graves, qui peuvent comprendre des complications thromboemboliques.

Qu’est-ce que l'anémie dans la polyarthrite rhumatoïde et que sont les agents stimulant l'érythropoïèse ?

Lorsque vous souffrez d’une polyarthrite rhumatoïde, votre système immunitaire, qui combat normalement les infections, attaque la paroi de vos articulations. Cela fait gonfler vos articulations et les rend raides et douloureuses. Les petites articulations des mains et des pieds sont généralement les premières touchées. A mesure que la maladie progresse, d'autres complications peuvent apparaître, notamment une anémie (faible taux d'hémoglobine). L'hémoglobine est une protéine qui est présente dans les globules rouges et transporte l'oxygène. L'anémie est une affection dans laquelle l'organisme n'a pas suffisamment de globules rouges sains. L'érythropoïétine est une hormone qui est produite dans les reins et augmente la production de globules rouges. Les agents stimulant l'érythropoïèse ont pour rôle d'augmenter la production de globules rouges.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Ministère de la Santé. Pour le Canada : Instituts de recherche en santé du Canada, ministère de la Santé du Québec, Fonds de recherche de Québec-Santé et Institut national d'excellence en santé et en services sociaux.

Резюме на простом языке

Эритропоэз-стимулирующие агенты при анемии у пациентов с ревматоидным артритом

Исследователи Кокрейновского Сотрудничества провели обзор влияния эритропоэз-стимулирующих агентов при анемии у пациентов с ревматоидным артритом.  После проведения поиска на предмет всех соответствующих исследований, они нашли три исследования, в котором участвовали 133 человека. Их результаты суммированы ниже:

Обзор показывает, что у людей с анемией и ревматоидным артритом:

- нет уверенности в том, что эритропоэз-стимулирующие агенты улучшают качество жизни или уровень гемоглобина.
- неизвестно, помогают ли эритропоэз-стимулирующие агенты при слабости (усталости), так как её не изучали (не измеряли) в исследованиях.

У нас нет точной информации о побочных эффектах и осложнениях. Это особенно важно в отношении редких, но серьезных побочных эффектов, которые могут включать тромбоэмболические осложнения. 

Что такое анемия при ревматоидном артрите и каковы эффекты эритропоэз-стимулирующих агентов? 

Если у вас ревматоидный артрит, ваша иммунная система, которая обычно борется с инфекцией, атакует выстилку (внутреннюю поверхность) ваших суставов. Из-за этого ваши суставы становятся опухшими, тугоподвижными (скованными) и болезненными. В первую очередь обычно поражаются мелкие суставы ваших рук и ног. По мере прогрессирования болезни, могут появиться другие осложнения, в том числе анемия (низкий уровень гемоглобина). Гемоглобин представляет собой белок красных кровяных клеток, который переносит кислород.  Анемия  - это состояние, при котором организму не хватает здоровых красных кровяных клеток.  Эритропоэтин - это гормон, вырабатываемый в почках, который повышает продукцию (выработку) эритроцитов. Эритропоэз-стимулирующие агенты способствуют увеличению выработки красных кровяных клеток. 

Заметки по переводу

Перевод: Низамова Чулпан Ильдаровна. Редактирование: Зиганшина Лилия Евгеньевна. Координация проекта по переводу на русский язык: Cochrane Russia - Кокрейн Россия (филиал Северного Кокрейновского Центра на базе Казанского федерального университета). По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, обращайтесь к нам по адресу: lezign@gmail.com