Thioridazine for dementia

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Neuroleptic drugs are controversial treatments in dementia, with evidence accumulating that they may hasten clinical decline. Despite these concerns, they are commonly prescribed for elderly and demented patients. Thioridazine, a phenothiazine neuroleptic, has been commonly prescribed because it was thought to produce relatively less frequent motor side effects. The drug has significant sedative effect, and it is thought that this is the main mechanism of action in calming and controlling the patient. However, pharmacologically, it also has marked anticholinergic properties that could potentially have a detrimental effect on cognitive function.

Objectives

To evaluate the efficacy of thioridazine in dementia in terms of:
1) efficacy in controlling symptoms
2) cognitive outcome for the patient
3) safety

Search methods

The CDCIG Specialised register of trials was searched on 13 March 2009 using the terms 'thioridazine' and 'melleril'. This register contains up to date references from major health care databases like MEDLINE and EMBASE as well as records from trials databases in the field of dementia.

Selection criteria

Unconfounded, single-blind or double-blind, randomised trials were identified in which treatment with thioridazine was administered for more than one dose and compared to an alternative intervention in patients with dementia of any aetiology. Trials in which allocation to treatment or comparator were not truly random, or in which treatment allocation was not concealed, were reviewed but are not included in the data analysis.

Data collection and analysis

Data were extracted independently by the reviewers (VK, CAK and RJH). For continuous and ordinal variables, the main outcome measures of interest were the final assessment score and the change in score from baseline to the final assessment. The assessment scores were provided by behavioural rating scales, clinical global impression scales, functional assessment scales, psychometric test scores, and frequency and severity of adverse events. Data were pooled where appropriate or possible, and the Peto odds ratio (95%CI) or the weighted mean difference (95%CI) estimated. Where possible, intention to treat data were used.

Main results

The meta-analysis showed that, compared with placebo, thioridazine reduced anxiety symptoms as evidenced by changes on the Hamilton Anxiety Scale. However, there was no significant effect on clinical global change, and a non-significant trend for higher adverse effects with thioridazine.

Compared to diazepam, thioridazine was superior in terms of some anxiety symptoms, with similar adverse effects. Global clinical evaluation scales did not favour either treatment.

Compared to chlormethiazole, thioridazine was significantly inferior when assessed on some items of the CAPE and the Crichton Geriatric Behavioural Rating Scales. Thioridazine was also associated with significantly more dizziness.

No superiority for thioridazine was shown in comparisons with etoperidone, loxapine or zuclopenthixol, except to produce fewer side effects than loxapine.

Authors' conclusions

Very limited data are available to support the use of thioridazine in the treatment of dementia. If thioridazine were not currently in widespread clinical use, there would be inadequate evidence to support its introduction.

The only positive effect of thioridazine when compared to placebo is the reduction of anxiety. When compared to placebo, other neuroleptics, and other sedatives, it has equal or higher rates of adverse effects.

Clinicians should be aware that there is no evidence to support the use of thioridazine in dementia, and its use may expose patients to excess side effects.

Résumé scientifique

Thioridazine dans la démence

Contexte

Les médicaments neuroleptiques sont des traitements controversés dans la démence ; il existe de plus en plus de preuves indiquant qu'ils pourraient accélérer le déclin clinique. Malgré ces inquiétudes, ils sont souvent prescrits pour les patients âgés et atteints de démence. La thioridazine, un neuroleptique à base de phénothiazine, est couramment prescrite car on estime qu'elle entraîne moins d'effets secondaires moteurs. Ce médicament possède un effet sédatif significatif, lequel serait le principal mécanisme d'action pour calmer et contrôler le patient. Cependant, du point de vue pharmacologique, elle possède également des propriétés anticholinergiques marquées qui pourraient avoir un effet néfaste sur la fonction cognitive.

Objectifs

Évaluer l'efficacité de la thioridazine pour traiter la démence en termes :
1) d'efficacité pour contrôler les symptômes
2) de résultat cognitif pour le patient
3) d'innocuité

Stratégie de recherche documentaire

Le 13 mars 2009, une recherche a été effectuée dans le registre d'essais spécialisé du CDCIG à partir des termes thioridazine et melleril. Ce registre contient des références mises à jour de grandes bases de données médicales comme MEDLINE et EMBASE, ainsi que des rapports de bases de données d'essais dans le domaine de la démence.

Critères de sélection

Des essais randomisés, en simple ou double aveugle et non biaisés dans lesquels un traitement par thioridazine était administré avec plus d'une dose et comparé à une intervention alternative chez des patients atteints de démence, quelle qu'en soit l'étiologie, ont été identifiés. Les essais dans lesquels l'assignation au traitement ou au comparateur n'était pas réellement au hasard ou dans lesquels l'assignation au traitement n'était pas dissimulée ont été examinés mais pas inclus dans l'analyse des données.

Recueil et analyse des données

Les données ont été extraites de manière indépendante par les évaluateurs (VK, CAK et RJH). Pour les variables continues et ordinales, les principaux critères de jugement d'intérêt étaient le score d'évaluation final et la modification du score entre le début de l'étude et l'évaluation finale. Les scores d'évaluation étaient obtenus grâce à des échelles d'évaluation du comportement, des échelles d'impression globale clinique, des échelles d'évaluation fonctionnelle, des scores à des tests psychométriques et la fréquence et la gravité des événements indésirables. Les données étaient combinées lorsque cela était pertinent ou possible et le rapport des cotes Peto (IC à 95 %) ou la différence moyenne pondérée (IC à 95 %) étaient estimés. Lorsque cela était possible, les données de l'intention de traiter étaient utilisées.

Résultats principaux

La méta-analyse montrait que, par rapport au placebo, la thioridazine réduisait les symptômes d'anxiété comme l'indiquent les variations sur l'échelle d'anxiété d'Hamilton. Cependant, il n'y avait pas d'effet significatif sur l'évolution globale clinique et une tendance non significative à une augmentation des effets indésirables avec la thioridazine a été observée.

Par rapport au diazépam, la thioridazine était supérieure pour certains symptômes d'anxiété et entraînait un taux similaire d'effets indésirables. Les échelles d'évaluation clinique globale n'étaient favorables à aucun des deux traitements.

Par rapport au chlorméthiazole, la thioridazine était significativement inférieure pour ce qui concerne certains éléments des échelles d'évaluation comportementale gériatrique CAPE et Crichton. La thioridazine était également associée à significativement plus d'étourdissements.

Les comparaisons avec l'étopéridone, la loxapine ou le zuclopenthixol n'ont montré aucune supériorité pour la thioridazine, hormis qu'elle entraînait moins d'effets indésirables que la loxapine.

Conclusions des auteurs

Des données très limitées sont disponibles pour soutenir l'utilisation de la thioridazine dans le traitement de la démence. Si la thioridazine n'était pas actuellement largement utilisée cliniquement, les preuves ne seraient pas suffisantes pour recommander son introduction.

Le seul effet positif de la thioridazine par rapport au placebo est qu'elle réduit l'anxiété. Par rapport au placebo, à d'autres neuroleptiques et à d'autres sédatifs, elle entraîne autant voire plus d'effets indésirables.

Les médecins devraient savoir qu'il n'existe pas de preuve permettant de recommander l'utilisation de thioridazine dans la démence et que son utilisation pourrait exposer les patients à un excès d'effets secondaires.

Plain language summary

No evidence to support the use of thioridazine for dementia

Behavioural problems are common in dementia and are a significant source of caregiver burden. Thioridazine has significant sedative effect, and it is thought that this is the main mechanism of action in calming and controlling the patient. However, pharmacologically, it also has marked anticholinergic properties that could potentially have a detrimental effect on cognitive function. The only positive effect of thioridazine when compared with placebo is to reduce anxiety. When compared with placebo, other neuroleptics, and other sedatives it has equal or higher rates of adverse effects. Thioridazine has minimal or no effect on global ratings, while other drugs such as chlormethiazole are superior to it on behavioural ratings. Clinicians should be aware that there is no evidence to support the use of thioridazine in dementia, and its use may expose patients to excess side effects.

Résumé simplifié

Pas de preuve à l'appui de l'utilisation de thioridazine dans la démence

La démence est souvent associée à des problèmes comportementaux qui sont une grande source de difficultés pour les soignants. La thioridazine possède un effet sédatif significatif, lequel serait le principal mécanisme d'action pour calmer et contrôler le patient. Cependant, du point de vue pharmacologique, elle possède également des propriétés anticholinergiques marquées qui pourraient avoir un effet néfaste sur la fonction cognitive. Le seul effet positif de la thioridazine par rapport au placebo est qu'elle réduit l'anxiété. Par rapport au placebo, à d'autres neuroleptiques et à d'autres sédatifs, elle entraîne autant voire plus d'effets indésirables. La thioridazine a un effet minime ou nul sur les évaluations globales, alors que d'autres médicaments tels que le chlorméthiazole lui sont supérieurs en ce qui concerne les évaluations comportementales. Les médecins devraient savoir qu'il n'existe pas de preuve permettant de recommander l'utilisation de thioridazine dans la démence et que son utilisation pourrait exposer les patients à un excès d'effets secondaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux