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Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis

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Authors


Abstract

Background

Maintenance of remission is a major issue in inflammatory bowel disease. In ulcerative colitis, the evidence for the effectiveness of azathioprine and 6-mercaptopurine for the maintenance of remission is still controversial.

Objectives

To assess the effectiveness and safety of azathioprine and 6-mercaptopurine for maintaining remission of ulcerative colitis.

Search methods

The MEDLINE, EMBASE and Cochrane Library databases were searched from inception to June 2012. A manual search was also performed using references from these articles as well as review articles, and proceedings from major gastrointestinal meetings. Authors of maintenance trials were asked about unpublished studies.

Selection criteria

Randomized controlled trials of at least 12 months duration that compared azathioprine or 6-mercaptopurine with placebo or standard maintenance therapy (e.g. mesalazine) were included.

Data collection and analysis

Two authors independently extracted data using standard forms. Disagreements were solved by consensus including a third author. Study quality was assessed using the Cochrane risk of bias tool. The primary outcome was failure to maintain clinical or endoscopic remission. Secondary outcomes included adverse events and withdrawal due to adverse events. Analyses were performed separately by type of control (placebo, or active comparator). Pooled risk ratios were calculated based on the fixed-effect model unless heterogeneity was shown. The GRADE approach was used to assess the overall quality of evidence for pooled outcomes.

Main results

Six studies including 286 patients with ulcerative colitis were included in the review. The risk of bias was high in three of the studies due to lack of blinding. Azathioprine was shown to be significantly superior to placebo for maintenance of remission. Fourty-four per cent (51/115) of azathioprine patients failed to maintain remission compared to 65% (76/117) of placebo patients (4 studies, 232 patients; RR 0.68, 95% CI 0.54 to 0.86). A GRADE analysis rated the overall quality of the evidence for this outcome as low due to risk of bias and imprecision (sparse data). Two trials that compared 6-mercaptopurine to mesalazine, or azathioprine to sulfasalazine showed significant heterogeneity and thus were not pooled. Fifty per cent (7/14) of 6-mercaptopurine patients failed to maintain remission compared to 100% (8/8) of mesalamine patients (1 study, 22 patients; RR 0.53, 95% CI 0.31 to 0.90). Fifty-eight per cent (7/12) of azathioprine patients failed to maintain remission compared to 38% (5/13) of sulfasalazine patients (1 study, 25 patients; RR 1.52, 95% CI 0.66 to 3.50). One small study found that 6-mercaptopurine was superior to methotrexate for maintenance of remission. In the study, 50% (7/14) of 6-mercaptopurine patients and 92% (11/12) of methotrexate patients failed to maintain remission (1 study, 26 patients; RR 0.55, 95% CI 0.31 to 0.95). All of the studies which used active comparators were open label. When placebo and active comparator studies were pooled to assess adverse events, there was no statistically significant difference between azathioprine and control in the incidence of adverse events. Nine per cent (11/127) of azathioprine patients experienced at least one adverse event compared to 2% (3/130) of placebo patients (5 studies, 257 patients; RR 2.82, 95% CI 0.99 to 8.01). Patients receiving azathioprine were at significantly increased risk of withdrawing due to adverse events. Eight per cent (8/101) of azathioprine patients withdrew due to adverse events compared to 0% (0/98) of control patients (5 studies, 199 patients; RR 5.43, 95% CI 1.02 to 28.75). Adverse events related to study medication included acute pancreatitis (3 cases) and significant bone marrow suppression (5 cases). Deaths, opportunistic infection or neoplasia were not reported.

Authors' conclusions

Azathioprine therapy appears to be more effective than placebo for maintenance of remission in ulcerative colitis. Azathioprine or 6-mercaptopurine may be effective as maintenance therapy for patients who have failed or cannot tolerate mesalazine or sulfasalazine and for patients who require repeated courses of steroids. More research is needed to evaluate superiority over standard maintenance therapy, especially in the light of a potential for adverse events from azathioprine. This review updates the existing review of azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis which was published in the Cochrane Library (Issue 1, 2007).

Résumé scientifique

L'azathioprine et la 6-mercaptopurine pour le maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse

Contexte

Le maintien de la rémission est une question importante dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Dans la colite ulcéreuse, les preuves de l'efficacité de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine pour le maintien de la rémission restent controversées.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine pour le maintien de la rémission de la colite ulcéreuse.

Stratégie de recherche documentaire

Des recherches ont été effectuées dans les bases de données de MEDLINE, EMBASE et Cochrane Library, de leurs origines jusqu'à juin 2012. Une recherche manuelle a également été effectuée en utilisant les références de ces articles, ainsi que des articles de la revue, et les actes des grandes conférences sur les pathologies gastro-intestinales. Les auteurs d'essais sur les traitements d'entretien ont été interrogés sur l'existence d'études non publiées.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés d'une durée d'au moins 12 mois qui comparaient l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine à un placebo ou à un traitement d'entretien standard (par ex. la mésalazine) ont été inclus.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait les données, de façon indépendante, en utilisant des formulaires standard. Les désaccords ont été résolus par consensus en faisant intervenir un troisième auteur. La qualité des études a été évaluée en utilisant l'outil Cochrane d'évaluation du risque de biais. Le critère de jugement principal était l'échec du maintien de la rémission clinique ou endoscopique. Les critères de jugement secondaires comprenaient les événements indésirables et le retrait en raison d'événements indésirables. Les analyses ont été réalisées séparément par type de témoin (placebo ou comparateur actif). Les risques relatifs combinés ont été calculés à partir du modèle à effets fixes, sauf si une hétérogénéité était démontrée. L'approche GRADE a été utilisée pour évaluer la qualité globale des preuves pour les critères de jugement combinés.

Résultats principaux

Six études portant sur 286 participants souffrant de colite ulcéreuse ont été incluses dans cette revue. Le risque de biais était élevé dans trois des études en raison de l'absence de mise en aveugle. L'azathioprine s'est révélée significativement supérieure au placebo pour le maintien de la rémission. Quarante-quatre pour cent (51/115) des patients sous azathioprine n'ont pas pu maintenir la rémission comparé à 65 % (76/117) des patients sous placebo (4 études, 232 patients ; RR 0,68, IC à 95 % 0,54 à 0,86). Une analyse GRADE a classé la qualité globale des preuves pour ce critère de jugement comme faible en raison du risque de biais et de l'imprécision (données rares). Deux essais qui comparaient la 6-mercaptopurine à la mésalazine ou l'azathioprine à la sulfasalazine ont démontré une hétérogénéité significative et n'ont donc pas été combinés. Cinquante pour cent (7/14) des patients sous 6-mercaptopurine n'ont pas pu maintenir la rémission comparé à 100 % (8/8) des patients sous mésalazine (1 étude, 22 patients ; RR 0,53, IC à 95 % 0,31 à 0,90). Cinquante-huit pour cent (7/12) des patients sous azathioprine n'ont pas pu maintenir la rémission comparé à 38 % (5/13) des patients sous sulfasalazine (1 étude, 25 patients ; RR 1,52, IC à 95 % 0,66 à 3,50). Une étude de petite taille a découvert que la 6-mercaptopurine était supérieure au méthotrexate pour le maintien de la rémission. Dans l'étude, 50 % (7/14) des patients sous 6-mercaptopurine et 92 % (11/12) des patients sous méthotrexate n'ont pas réussi à maintenir la rémission (1 étude, 26 patients ; RR 0,55, IC à 95 % 0,31 à 0,95). Toutes les études qui utilisaient des comparateurs actifs étaient ouvertes. Lorsque les études avec placebo et comparateur actif ont été combinées pour évaluer les événements indésirables, il n'a été observé aucune différence statistiquement significative entre l'azathioprine et le témoin concernant l'incidence des événements indésirables. Neuf pour cent (11/127) des patients sous azathioprine ont ressenti au moins un événement indésirable comparé à 2 % (3/130) des patients sous placebo (5 études, 257 patients ; RR 2,82, IC à 95 % 0,99 à 8,01). Les patients recevant de l'azathioprine présentait un risque significativement accru de retrait en raison d'événements indésirables. Huit pour cent (8/101) des patients sous azathioprine ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables comparé à 0 % (0/98) des patients sous placebo (5 études, 199 patients ; RR 5,43, IC à 95 % 1,02 à 28,75). Les événements indésirables liés au médicament de l'étude comprenaient la pancréatite aiguë (3 cas) et une insuffisance médullaire significative (5 cas). Les décès, l'infection opportuniste ou la néoplasie n'ont pas été indiqués.

Conclusions des auteurs

Le traitement à l'azathioprine semble être plus efficace que le placebo pour le maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse. L'azathioprine ou la 6-mercaptopurine peuvent être un traitement d'entretien efficace pour les patients qui n'ont pas réagi à la mésalazine ou à la sulfasalazine, ou qui ne peuvent pas les tolérer, et pour les patients qui nécessitent des traitements répétés aux stéroïdes. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la supériorité par rapport au traitement d'entretien standard, en particulier concernant le risque d'événements indésirables dus à l'azathioprine. Cette revue est la mise à jour de la revue existante portant sur l'azathioprine et la 6-mercaptopurine pour le maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse qui a été publiée dans la Cochrane Library (numéro 1, 2007).

アブストラクト

潰瘍性大腸炎の寛解維持のためのアザチオプリン及び6-メルカプトプリン

背景

炎症性大腸疾患において寛解維持は主要な問題である。潰瘍性大腸炎において、寛解維持のためのアザチオプリン及び6-メルカプトプリン投与の有効性のエビデンスは依然として異論がある。

目的

潰瘍性大腸炎の寛解維持のためのアザチオプリン及び6-メルカプトプリン投与の有効性及び安全性を評価する。

検索戦略

2012年6月までのMEDLINE、EMBASE及びコクラン・ライブラリのデータベースを検索した。上記論文の参考文献リスト及びレビュー論文並びに、主要な消化管に関する会議議事録についてもハンドサーチした。維持試験の著者に、未発表の試験に関する質問を行った。

選択基準

アザチオプリン又は6-メルカプトプリンをプラセボ又は標準維持療法(メサラジンなど)と比較する12ヵ月間以上のランダム化比較試験を組み入れた。

データ収集と分析

レビューア2名が別々に、標準用紙を用いてデータを抽出した。不合意事項は、第三のレビューアを含めたコンセンサスを得て解決した。試験の質は、Cochraneのバイアスのリスクツールを用いて評価した。主要アウトカムは、臨床又は内視鏡による寛解維持失敗であった。副次アウトカムには、有害事象及び有害事象による試験中止が含まれた。対照群の種類(プラセボ又は実薬対照)毎に別々に解析を実施した。異質性が認められない場合、固定効果モデルに基づき、統合リスク比を算定した。GRADEアプローチを用いて、統合アウトカムのエビデンスの全品質を評価した。

主な結果

潰瘍性大腸炎患者286名を対象とする6件の試験がレビューに組み入れられた。3件の試験で盲検性が保たれず、バイアスのリスクが高かった。アザチオプリンは、寛解維持においてプラセボより有意に優れていた。プラセボ患者の65%(76/117)に対し、アザチオプリン投与患者の44%(51/115)が寛解維持に失敗した(4件の試験、患者232名、RR 0.68、95%CI 0.54~0.86)。GRADE解析では、上記アウトカムのエビデンスの全品質が、バイアスのリスク及び不正確さ(疎データ)のため低値を示した。6-メルカプトプリンとメサラジン、アザチオプリンおよびスルファサラジンとを比較した2件の試験では、有意な異質性が認められたため、プールされなかった。メサラジン投与患者の100%(8/8)に対し、6-メルカプトプリン投与患者の50%(7/14) が寛解維持に失敗した(1件の試験、患者22名、RR 0.53、95%CI 0.31~0.90)。スルファサラジン投与患者の38%(5/13)に対し、アザチオプリン投与患者の58%(7/12)が寛解維持に失敗した(1件の試験、患者25名、RR 1.52、95%CI 0.66~3.50)。1件の小規模試験では、6-メルカプトプリン投与の寛解維持はメトトレキサートより優れた結果を示した。本試験では、6-メルカプトプリン投与患者の50%(7/14)及びメトトレキサート投与患者の92%(11/12)が寛解維持に失敗した(1件の試験、患者26名、RR 0.55、95%CI 0.31~0.95)。実薬対照を用いた試験はいずれもオープンラベル試験であった。有害事象評価のためプラセボ及び実薬対照による試験をプールしたところ、有害事象発現率はアザチオプリンと対照薬間に有意差を認めなかった。アザチオプリン投与患者の9%(11/127)が1つ以上の有害事象を経験したのに対し、プラセボ患者では2%(3/130)であった(5件の試験、患者257名、RR 2.82、95%CI 0.99~8.01)。アザチオプリン投与患者は有害事象のための試験中止のリスクが有意に増大した。対照患者の0%(0/98)に対し、アザチオプリン投与患者の8%(8/101) が有害事象のため試験を中止した(5件の試験、患者199名、RR 5.43、95%CI 1.02~28.75)。試験投与関連の有害事象には、急性膵炎(3例)及び重大な骨髄抑制(5例)が含まれた。死亡、日和見感染又は新生物の報告はなかった。

著者の結論

アザチオプリン投与は、潰瘍性大腸炎の寛解維持においてプラセボより有効と思われた。アザチオプリン又は6-メルカプトプリンは、メサラジン又はスルファサラジン投与失敗あるいは忍容性のない患者、及びステロイドの反復投与を必要とする患者の維持療法に有効と思われる。特にアザチオプリンの有害事象の可能性の点から、標準維持療法に対する優越性を評価するさらなる研究が必要である。本レビューは、コクラン・ライブラリ(2007年第1号)に発表された潰瘍性大腸炎の寛解維持のためのアザチオプリン及び6-メルカプトプリン投与に関する既存のレビューを更新したものである。

Plain language summary

Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis

Studies of azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance treatment of ulcerative colitis.
Six studies were reviewed and provide the best evidence we have. Study quality was mostly poor. The studies tested 286 people over the age of eighteen who had ulcerative colitis. The subjects received oral azathioprine or 6-mercaptopurine, placebo (fake pills) or standard maintenance treatment (mesalazine or sulfasalazine). The studies lasted for at least 12 months.

What is ulcerative colitis and could azathioprine and 6-mercaptopurine work?
Ulcerative colitis is a chronic inflammatory disorder of the colon. The most common symptoms of ulcerative colitis are bloody diarrhea and abdominal pain. Azathioprine and 6-mercaptopurine are thought to reduce inflammation by blocking the immune system.

What did the studies show?
The studies showed that azathioprine was better than placebo for maintenance treatment (i.e. preventing the disease from coming back once the patient has responded to treatment). Fifty-six per cent of patients treated with azathioprine were disease free after one year of treatment compared to 35% of patients who received placebo.

How safe are azathioprine and 6-mercaptopurine?
The drugs were generally well tolerated and side effects occurred infrequently. However serious side effects such as acute pancreatitis (an inflammation of the pancreas that causes severe abdominal pain - a 2% risk) and bone marrow suppression (failure to make normal blood cells - a 4% risk) can occur. Patients taking these drugs should be regularly monitored for evidence of effectiveness and side effects.

What is the bottom line?
Given the established effectiveness and safety of aminosalicylates (i.e. mesalazine or sulfasalazine) for the maintenance of remission in ulcerative colitis, azathioprine and 6-mercaptopurine cannot be recommended as first line treatment to prevent the disease from coming back. However, azathioprine may be an effective maintenance treatment for patients who have failed or cannot tolerate mesalazine or sulfasalazine and for patients who require repeated courses of steroids.

Résumé simplifié

L'azathioprine et la 6-mercaptopurine pour le maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse

Etudes de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine pour le traitement d'entretien de la colite ulcéreuse.
Six études ont été examinées et fournissent les meilleures preuves dont nous disposions. La qualité des études était essentiellement médiocre. Les études portaient sur 286 personnes de plus de dix-huit ans souffrant de colite ulcéreuse. Les sujets recevaient de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine par voie orale, un placebo (fausses pilules) ou un traitement d'entretien standard (mésalazine ou sulfasalazine). Les études ont duré au moins 12 mois.

Qu'est-ce que la colite ulcéreuse et l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine pourraient-elles fonctionner ?
La colite ulcéreuse est un trouble inflammatoire chronique du côlon. Les symptômes les plus courants de la colite ulcéreuse sont la diarrhée sanglante et les douleurs abdominales. On pense que l'azathioprine et la 6-mercaptopurine réduisent l'inflammation en bloquant le système immunitaire.

Qu'ont démontré les études ?
Les études ont démontré que l'azathioprine était plus efficace qu'un placebo pour le traitement d'entretien (c'est-à-dire pour éviter le retour de la maladie après que le patient a réagi au traitement). Cinquante-six pour cent des patients traités à l'azathioprine ne présentaient aucun signe de la maladie après un an de traitement comparé à 35 % des patients ayant reçu un placebo.

L'azathioprine et la 6-mercaptopurine sont-elles sûres ?
Ces médicaments ont été bien tolérés en général et les effets secondaires ont été rares. Cependant, de graves effets secondaires, tels qu'une pancréatite aiguë (une inflammation du pancréas qui provoque de graves douleurs abdominales ; un risque de 2 %) et une insuffisance médullaire (un manque de production de cellules sanguines normales ; un risque de 4 %), peuvent se produire. Les patients prenant ces médicaments doivent être surveillés régulièrement afin de détecter des signes d'efficacité et d'effets secondaires.

Quelle est la conclusion ?
Étant donné que l'efficacité et l'innocuité des aminosalicylates (à savoir la mésalazine ou la sulfasalazine) ont été établies pour le maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse, l'azathioprine et la 6-mercaptopurine ne peuvent pas être recommandées comme traitement de première intention pour empêcher le retour de la maladie. Cependant, l'azathioprine peut être un traitement d'entretien efficace pour les patients qui n'ont pas réagi à la mésalazine ou à la sulfasalazine, ou qui ne peuvent pas les tolérer, et pour les patients qui nécessitent des traitements répétés aux stéroïdes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

潰瘍性大腸炎の寛解維持のためのアザチオプリン及び6-メルカプトプリン

潰瘍性大腸炎に対する維持療法のためのアザチオプリン及び6-メルカプトプリン投与に関する試験 6件の試験をレビューし、最良のエビデンスが得られた。試験の質は大半が不良であった。試験では18歳以上の潰瘍性大腸炎患者286名を検討した。被験者は、経口アザチオプリン又は6-メルカプトプリン、プラセボ(偽薬)の投与又は標準維持療法(メサラジン又はスルファサラジン)を受けた。試験は12ヵ月間以上継続した。 潰瘍性大腸炎とはいかなる病気で、アザチオプリン及び6-メルカプトプリンは有効か 潰瘍性大腸炎は、大腸の慢性炎症疾患である。潰瘍性大腸炎の最も一般的な症状は、出血性下痢及び腹痛である。アザチオプリン及び6-メルカプトプリンは、免疫系を抑制することにより炎症を低減すると思われる。 試験で明らかになったことは何か 試験により、維持療法(患者が治療に奏功後、疾患が再発しないよう予防する治療)においてアザチオプリンはプラセボより良好であることが示された。プラセボ投与患者の35%に比し、アザチオプリン投与患者の56%が投与1年後に無再発状態であった。 アザチオプリン及び6-メルカプトプリンの安全性はどうか 上記薬剤の忍容性は一般に高く、副作用はまれである。しかし、急性膵炎(膵臓の炎症で重度腹痛を引き起こす-2%のリスク)及び骨髄抑制(正常血球が産生されない-4%のリスク)など重篤な副作用が生じる場合がある。上記薬剤服用の患者は、有効性のエビデンス及び副作用について定期的にモニタリングが必要である。 結論は 潰瘍性大腸炎の寛解維持のためのアミノサリチル酸(メサラジン又はスルファサラジン)の有効性及び安全性は確立しているため、アザチオプリン及び6-メルカプトプリンは本疾患の再発予防の一次治療として推奨することはできない。しかしアザチオプリンは、メサラジン又はスルファサラジン投与に失敗又は忍容性がなかった患者及びステロイドの反復投与を必要とする患者の維持療法に有効と思われる。

訳注

監  訳: 柴田 実,2013.1.30

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

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