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Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants

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Authors


Abstract

Background

Inhaled nitric oxide (iNO) is effective in term infants with hypoxic respiratory failure. The pathophysiology of respiratory failure and the potential risks of iNO differ substantially in preterm infants, necessitating study in this population.

Objectives

To determine the effect of treatment with iNO on death, bronchopulmonary dysplasia (BPD), intraventricular hemorrhage (IVH), and neurodevelopmental disability in preterm newborn infants with respiratory disease.

Search methods

Standard methods of the Cochrane Neonatal Review Group were used. MEDLINE, EMBASE, Healthstar and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library) were searched covering the years from 1985 to 2010. In addition, the abstracts of the Pediatric Academic Societies were also searched.

Selection criteria

Randomized and quasi-randomized studies in preterm infants with respiratory disease that compared the effects of iNO gas to control, with or without placebo were eligible.

Data collection and analysis

Standard methods of the Cochrane Neonatal Review Group were used.

Main results

Fourteen randomized controlled trials of inhaled nitric oxide therapy in preterm infants were found. The trials have been grouped post hoc into three categories depending on entry criteria; entry in the first three days of life based on oxygenation criteria, routine use in preterm babies with pulmonary disease, and later enrolment based on an increased risk of BPD. No overall analyses were performed.

Nine trials of early rescue treatment of infants based on oxygenation criteria demonstrated no significant effect of iNO on mortality or BPD. Three studies with routine use of iNO in infants with pulmonary disease also demonstrated no significant reduction in death or BPD [typical RR 0.93 (95% CI 0.86 to 1.01)] although this small effect approached significance. Later treatment with iNO based on the risk of BPD (two trials) demonstrated no significant benefit for this outcome in analyses which are possible using summary data.

There is no clear effect of iNO on the frequency of all grades of IVH or of severe IVH. Early rescue treatment was associated with a non-significant 20% increase in severe IVH.

No effect on the incidence of neurodevelopmental impairment was found.

Authors' conclusions

iNO as rescue therapy for the very ill preterm infant does not appear to be effective. Early routine use of iNO in preterm infants with respiratory disease does not affect serious brain injury or improve survival without BPD. Later use of iNO to prevent BPD might be effective, but requires further study.

Resumen

Antecedentes

Óxido nítrico inhalado para la insuficiencia respiratoria en lactantes prematuros

El óxido nítrico inhalado (ONi) es efectivo en lactantes a término con insuficiencia respiratoria hipóxica. La fisiopatología de la insuficiencia respiratoria y los posibles riesgos del ONi difieren considerablemente en los lactantes prematuros, lo que implica la necesidad de estudiar esta población.

Objetivos

Determinar el efecto del tratamiento con ONi sobre las tasas de muerte, displasia broncopulmonar (DBP), hemorragia intraventricular (Hiv) o de trastornos del desarrollo nervioso en recién nacidos prematuros con enfermedad respiratoria.

Estrategia de búsqueda

Se utilizaron los métodos estándar del Grupo Cochrane de Revisión de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, Healthstar y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (The Cochrane Library), que abarcaron los años desde 1985 hasta 2010. También se realizaron búsquedas en los resúmenes de las Pediatric Academic Societies.

Criterios de selección

Se consideró la inclusión de los estudios aleatorios y cuasialeatorios de lactantes prematuros con enfermedad respiratoria que compararon los efectos de la administración de ONi con un control, con o sin placebo.

Obtención y análisis de los datos

Se utilizaron los métodos estándar del Grupo Cochrane de Revisión de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group).

Resultados principales

Se encontraron 14 ensayos controlados aleatorios de tratamiento con óxido nítrico inhalado en lactantes prematuros. Los ensayos se agruparon post hoc en tres categorías, según los criterios de ingreso; ingreso en los tres primeros días de vida según criterios de oxigenación, uso sistemático en lactantes prematuros con enfermedades pulmonares e incorporación posterior basada en un mayor riesgo de DBP. No se realizaron análisis generales.

Nueve ensayos iniciales de tratamiento de rescate de lactantes basados en los criterios de oxigenación no demostraron un efecto significativo del ONi sobre la mortalidad o la DBP. Tres estudios con uso sistemático de ONi en lactantes con enfermedades pulmonares tampoco demostraron reducciones significativas de la muerte o la DBP (CR típico 0,93 (IC del 95%: 0,86 a 1,01) aunque este efecto pequeño estuvo cerca de ser significativo. El tratamiento posterior con ONi según el riesgo de DBP (dos ensayos) demostró que no hubo efectos beneficiosos significativos para este resultado en los análisis, que pueden llevarse a cabo con el uso de datos de resumen.

No hay un efecto evidente del ONi sobre la frecuencia de todos los grados de Hiv o Hiv grave. El tratamiento inicial de rescate se asoció con un aumento no significativo del 20% en la Hiv grave.

No se halló ningún efecto sobre la incidencia de trastornos del desarrollo nervioso.

Conclusiones de los autores

El ONi como tratamiento de rescate para los lactantes prematuros muy graves no parece ser eficaz. El uso temprano habitual de ONi en lactantes prematuros con enfermedades respiratorias no tiene efectos sobre el daño cerebral grave ni mejora la supervivencia sin DBP. El uso posterior de ONi para prevenir la DBP podría ser efectivo pero se necesitan más estudios.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Oxyde nitrique inhalé pour le traitement de l'insuffisance respiratoire chez les nouveau-nés prématurés

Contexte

L'oxyde nitrique inhalé (ONi) est efficace chez les nourrissons nés à terme atteints d'insuffisance respiratoire hypoxique. La physiopathologie de l'insuffisance respiratoire et les risques potentiels de l'ONi varient considérablement chez les nouveau-nés prématurés, et d'autres études sont nécessaires chez cette population.

Objectifs

Déterminer les effets de l'administration d'ONi sur les décès, la dysplasie broncho-pulmonaire (DBP), les hémorragies intraventriculaires (HIV) et les troubles du développement neurologique chez les nouveau-nés prématurés atteints de maladie respiratoire.

Stratégie de recherche documentaire

Les méthodes standard du groupe de revue Cochrane sur la néonatologie ont été appliquées. MEDLINE, EMBASE, Healthstar et le registre Cochrane central des essais contrôlés (Bibliothèque Cochrane) ont été consultés de 1985 à 2010. Les résumés des Pediatric Academic Societies ont également été consultés.

Critères de sélection

Les études randomisées et quasi-randomisées portant sur des nouveau-nés prématurés atteints de maladie respiratoire et comparant les effets du gaz ONi à un contrôle, avec ou sans placebo, étaient éligibles.

Recueil et analyse des données

Les méthodes standard du groupe de revue Cochrane sur la néonatologie ont été appliquées.

Résultats principaux

Quatorze essais contrôlés randomisés portant sur l'administration d'oxyde nitrique inhalé chez des nouveau-nés prématurés ont été identifiés. Les essais ont été regroupés post hoc en trois catégories en fonction des critères de recrutement ; un recrutement dans les trois premiers jours de vie sur la base des critères d'oxygénation, une administration systématique du traitement aux bébés prématurés atteints de pneumopathie, et un recrutement plus tardif sur la base d'une augmentation du risque de DBP. Aucune analyse globale n'a été réalisée.

Neuf essais portant sur un traitement de secours précoce administré aux nourrissons sur la base des critères d'oxygénation ne rapportaient aucun effet significatif de l'ONi sur la mortalité ou la DBP. Trois études portant sur l'administration systématique d'ONi à des nourrissons atteints de pneumopathie ne rapportaient aucune réduction significative des décès ou de la DBP [RR typique de 0,93 (IC à 95 %, entre 0,86 et 1,01)], mais ce petit effet était proche de la significativité. L'administration plus tardive d'ONi sur la base du risque de DBP (deux essais) n'apportait pas de bénéfice significatif pour ce critère de jugement dans les analyses pour lesquelles des données résumées étaient disponibles.

L'ONi n'a pas d'effet notable sur la fréquence des HIV tous grades confondus ou des HIV sévères. Le traitement de secours précoce était associé à une augmentation non significative de 20 % des HIV sévères.

Aucun effet n'était observé sur l'incidence des troubles du développement neurologique.

Conclusions des auteurs

L'ONi ne semble pas efficace en traitement de secours chez les nouveau-nés prématurés très malades. L'administration précoce systématique d'ONi chez les nouveau-nés prématurés atteints de maladie respiratoire n'affecte pas les lésions cérébrales graves et n'améliore pas la survie sans DBP. L'administration plus tardive d'ONi en prévention de la DBP pourrait être efficace, mais d'autres études sont nécessaires.

アブストラクト

早産児の呼吸不全に対する一酸化窒素吸入

背景

一酸化窒素吸入(iNO)は低酸素性呼吸不全がある満期産児において有効である。呼吸不全の病態生理とiNOが生じ得るリスクは早産児でかなり異なり、早産児を対象とした研究が必要である。

目的

呼吸器疾患がある早産新生児において、iNOによる治療が、死亡、気管支肺形成症(BPD)、脳室内出血(IVH)、神経発達障害に及ぼす効果を明らかにする。

検索戦略

Cochrane Neonatal Review Groupの標準的な方法を用いた。1985年から2010年までの年をカバーしているMEDLINE、EMBASE、HealthstarおよびCochrane Central Register of Controlled Trials(コクラン・ライブラリ)を検索した。さらに、Pediatric Academic Societiesの抄録も検索した。

選択基準

呼吸器疾患がある早産児を対象として、プラセボありとなしでのiNOガスの効果とコントロールと比較したランダム化研究および準ランダム化研究が適格であった。

データ収集と分析

Cochrane Neonatal Review Groupの標準的な方法を用いた。

主な結果

14件の早産児を対象にした一酸化窒素吸入のランダム化比較試験が見つかった。これらの試験は、事後、登録基準により3つのカテゴリーに分類された:酸素化基準に基づいて生後3日以内に登録、肺疾患がある早産児におけるルーチンの使用、BPDリスクの増加に基づいて後期に登録。全体の解析は行わなかった。酸素化基準に基づいた乳児の早期救済治療に関する9件の試験は、iNOは死亡率またはBPDに対して有意な効果を有さないことを示した。肺疾患がある乳児におけるiNOのルーチンの使用に関する3件の研究も、死亡やBPDを有意に減じないことを示した[typical RR 0.93(95%CI 0.86~1.01)]。ただし、この小さい効果は有意性に接近した。BPDのリスクに基づいた後期iNO治療(2件の試験)は、統合データを用いて可能であった解析においてこのアウトカムに対して有意な利益を示さなかった。すべてのグレードのIVHあるいは重度のIVHの頻度に対するiNOの明らかな効果はなかった。早期救済治療では重度のIVHが20%の有意でない増加を生じた。神経発達障害の発生率に対する効果は見られなかった。

著者の結論

非常に状態の悪い早産児に対する救済治療としてのiNOは有効ではないようである。呼吸器疾患がある早産児における早期のiNOのルーチンの使用は重篤な脳傷害に影響を与えず、BPDを伴わない場合の生存も改善しない。BPDを予防するためのiNOの後期使用は有効である可能性はあるが、更なる研究が必要である。

訳注

監  訳: 江藤 宏美,2011.7.12

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants

The use of inhaled nitric oxide (iNO) may help reduce breathing failure in preterm babies. Breathing failure in premature newborn babies may be complicated by raised pressure within the vessels that carry blood to the lung (pulmonary hypertension). Medications that cause sedation or muscle relaxation and mechanically assisted breathing (mechanical or assisted ventilation) are used to treat pulmonary hypertension. Nitric oxide is believed to help regulate muscle tone in the arteries of the lungs and, thereby lessen pulmonary hypertension; however, iNO may also cause excessive bleeding (hemorrhage). This review of studies found that nitric oxide therapy does not appear to improve the chances of the baby having an improved outcome. When given to babies who were very ill, iNO did not seem to help, and may have contributed to an increase in intracranial hemorrhage.

Résumé simplifié

Oxyde nitrique inhalé pour le traitement de l'insuffisance respiratoire chez les nouveau-nés prématurés

L'utilisation d'oxyde nitrique inhalé (ONi) pourrait permettre de réduire l'insuffisance respiratoire chez les bébés prématurés. Chez les bébés prématurés, l'insuffisance respiratoire peut être compliquée par une augmentation de la pression des vaisseaux qui transportent le sang vers les poumons (hypertension artérielle pulmonaire). Des médicaments qui provoquent une sédation ou une relaxation musculaire, et une respiration assistée mécaniquement (ventilation mécanique ou assistée) sont utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. On pense que l'oxyde nitrique permet de réguler la tonicité musculaire des artères des poumons, et donc de réduire l'hypertension artérielle pulmonaire ; néanmoins, l'ONi pourrait également entraîner des saignements excessifs (hémorragie). Cette revue des études a observé que l'administration d'oxyde nitrique ne semblait pas accroître les chances d'amélioration des résultats des bébés. Lorsqu'il était administré à des bébés très malades, l'ONi ne semblait pas conférer d'effets bénéfiques et pourrait avoir contribué à une augmentation des hémorragies intracrâniennes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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