Intervention Review

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Thrombolysis (different doses, routes of administration and agents) for acute ischaemic stroke

  1. Joanna M Wardlaw1,*,
  2. Panos Koumellis2,
  3. Ming Liu3

Editorial Group: Cochrane Stroke Group

Published Online: 31 MAY 2013

Assessed as up-to-date: 19 MAR 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD000514.pub3


How to Cite

Wardlaw JM, Koumellis P, Liu M. Thrombolysis (different doses, routes of administration and agents) for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD000514. DOI: 10.1002/14651858.CD000514.pub3.

Author Information

  1. 1

    University of Edinburgh, Division of Clinical Neurosciences, Edinburgh, UK

  2. 2

    Hurstwood Park Neurosciences Centre, Department of Neuroradiology, Haywards Heath, West Sussex, UK

  3. 3

    West China Hospital, Sichuan University, Department of Neurology, Chengdu, Sichuan, China

*Joanna M Wardlaw, Division of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh, Western General Hospital, Crewe Rd, Edinburgh, EH4 2XU, UK. joanna.wardlaw@ed.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 31 MAY 2013

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Abstract

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Background

Stroke is a leading cause of death and disability world wide. Thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) is licensed for treatment of acute ischaemic stroke in the early hours after symptom onset. It has been shown in randomised controlled trials (RCTs) and the 2009 Cochrane review of thrombolysis for acute ischaemic stroke to reduce dependency but at the increased risk of intracranial haemorrhage. Methods to reduce the risk of haemorrhage while retaining or enhancing the benefit could increase the use of thrombolytic treatment. While most available information comes from RCTs of intravenous rt-PA at 0.9 mg/kg, it is possible that other doses, drugs and other routes of administration might increase benefit and reduce the hazard.

Objectives

To assess the risks and benefits of different thrombolytic agents, doses and routes of administration for the treatment of acute ischaemic stroke.

Search methods

We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (May 2012), MEDLINE (1966 to May 2012) and EMBASE (1980 to May 2012). We handsearched journals and conference proceedings, searched ongoing trials registers and contacted pharmaceutical companies and researchers.

Selection criteria

Unconfounded randomised and quasi-randomised trials of different doses of a thrombolytic agent, or different agents, or the same agent given by different routes, in people with confirmed acute ischaemic stroke.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial eligibility and quality, and extracted the data using a structured proforma. We cross-checked and resolved discrepancies by discussion to reach consensus. We obtained translations and additional information from study authors where required.

Main results

We included 20 trials involving 2527 patients. Concealment of allocation was poorly described. Different doses (of tissue plasminogen activator, urokinase, desmoteplase or tenecteplase) were compared in 13 trials (N = 1433 patients). Different agents (tissue plasminogen activator versus urokinase, tissue-cultured urokinase versus conventional urokinase, tenecteplase versus tissue plasminogen activator) were compared in five trials (N = 875 patients). Five trials (N = 485) compared different routes of administration. As some trials compared different agents and different doses, some patients contributed to two analyses. There was an approximately three-fold increase in fatal intracranial haemorrhages in patients allocated to higher than to lower doses of the same thrombolytic drug (odds ratio (OR) 2.71, 95% confidence interval (CI) 1.22 to 6.04). There was no difference in the number of patients who were dead or dependent at the end of follow-up between those allocated higher or lower doses of thrombolytic drug (OR 0.86, 95% CI 0.62 to 1.19). Higher versus lower doses of desmoteplase were associated with more deaths at the end of follow-up (OR 3.21, 95% CI 1.23 to 8.39). There was no evidence of any benefit for intra-arterial over intravenous treatment.

Authors' conclusions

These limited data suggest that higher doses of thrombolytic agents may lead to higher rates of bleeding. However, the evidence is inadequate to conclude whether lower doses of thrombolytic agents are more effective than higher doses, or whether one agent is better than another, or which route of administration is the best, for acute ischaemic stroke. At present, intravenous rt-PA at 0.9mg/kg as licensed in many countries appears to represent best practice and other drugs, doses or routes of administration should only be used in randomised controlled trials.

 

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Clot-dissolving drugs (different doses, routes of administration and agents) for breaking down a blood clot blocking a blood vessel in the brain

Many strokes are due to a sudden blockage of an artery in the brain. Treatments to dissolve the clot (also called thrombolytic treatment) can improve the chance of making a good recovery from a stroke. This review aimed to find out if there were important differences between different clot-dissolving drugs. It also aimed to find out if there were differences in effect when giving the same drug in different doses or by different routes (into an artery or a vein). The review, which included 20 studies involving 2527 participants, showed that there was some evidence that lower doses of thrombolytic agents led to serious bleeding in the brain less often. However, it was not clear if the benefit from lower doses was as big as with higher doses. There was no evidence to show that one thrombolytic agent was clearly better than another, or that intra-arterial treatment was better than intravenous treatment. Therefore, more larger randomised controlled trials are required to answer questions about which drug, or dose or route of administration is best for thrombolysis. At present, rt-PA as currently licensed in many countries, should be regarded as best practice.

 

Résumé

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La thrombolyse (différents dosages, voies d'administration et agents) dans l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu

Contexte

L'AVC est une cause majeure de décès et d'invalidité partout dans le monde. La thrombolyse avec l'activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA) est autorisée pour le traitement d'un AVC ischémique aigu dans les premières heures après l'apparition des symptômes. Il a été démontré dans les essais contrôlés randomisés (ECR) et la revue Cochrane 2009 de la thrombolyse pour l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu, que cela réduisait la dépendance, mais au prix d’un risque accru d'hémorragie intracrânienne. L’existence de méthodes pour réduire le risque d'hémorragie tout en maintenant ou augmentant le bénéfice global pourrait accroître l'utilisation de traitements thrombolytiques. Bien que la plupart des informations disponibles soient issues d'ECR sur le rt-PA intraveineux à 0,9 mg/kg, il est possible que d'autres doses, d’autres médicaments et d'autres voies d'administration puissent augmenter les effets bénéfiques et réduire le risque.

Objectifs

Évaluer les risques et bénéfices de différents agents thrombolytiques, différents dosages et différentes voies d'administration pour le traitement d'un AVC ischémique aigu.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (mai 2012), MEDLINE (de 1966 à mai 2012) et EMBASE (de 1980 à mai 2012). Nous avons recherché manuellement dans des journaux et actes de conférence pertinents, consulté les registres d'essais en cours et contacté des sociétés pharmaceutiques et des chercheurs.

Critères de sélection

Des essais randomisés comparatifs et quasi-randomisés portant sur différentes doses d'un agent thrombolytique, ou différents agents, ou le même agent administré par différentes voies d'administration, chez les personnes victimes d'AVC ischémique aigu confirmé.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment évalué l'éligibilité et la qualité des essais et extrait les données à l'aide d'un formulaire structuré. Nous avons recoupés et résolu les divergences par discussion de façon à atteindre un consensus. Nous avons obtenu des traductions et des informations supplémentaires auprès des auteurs d'études lorsque cela était nécessaire.

Résultats Principaux

Nous avons inclus 20 essais impliquant 2527 patients. L’allocation secrète était peu décrit. Différentes doses (d’activateur tissulaire du plasminogène, d'urokinase, de desmoteplase ou de ténectéplase) ont été comparées dans 13 essais (N =1433 patients). Différents agents (activateur tissulaire du plasminogène versus urokinase, urokinase de culture tissulaire versus urokinase traditionnelle, ténectéplase versus activateur tissulaire du plasminogène) ont été comparés dans cinq essais (N =875 patients). Cinq essais (N =485) ont comparé différentes voies d'administration. Comme certains essais comparaient différents agents et différentes doses, certains patients ont contribué à deux analyses. Il y a eu un triplement des hémorragies intracrâniennes mortelles chez les patients assignés à des doses élevées d’un médicament par rapport à ceux recevant des doses plus faibles du même médicament thrombolytique (rapport des cotes (RC) 2,71, intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,22 à 6,04). Il n'y avait aucune différence dans le nombre de patients décédés ou dépendants, à la fin du suivi, entre les patients ayant reçus des doses élevées ou plus faibles d’un médicament thrombolytique (rapport des cotes de 0,86, IC à 95 % 0,62 à 1,19). Des doses élevées de desmoteplase étaient associés à plus de décès à la fin du suivi (RC 3,21, IC à 95 % 1,23 à 8,39) que des doses plus faibles. Il n'y avait aucune preuve d'un quelconque bénéfice de la voie intra-artérielle sur la voie intraveineuse pour l’administration du traitement.

Conclusions des auteurs

Ces données limitées suggèrent que des dosages élevés d'agents thrombolytiques peuvent conduire à des taux supérieurs de saignements. Cependant, les preuves sont insuffisantes pour conclure si des doses plus faibles d'agents thrombolytiques sont plus efficaces que des doses plus élevées, ou si un agent est plus efficace qu'un autre ou quelle voie d'administration est la meilleure, dans la prise en charge de l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu. À l'heure actuelle, le rt-PA intraveineux à 0.9mg/kg tel qu'homologué dans de nombreux pays semble constituer la meilleure technique et les autres médicaments, dosages et voies d'administration doivent être utilisés uniquement dans des essais contrôlés randomisés.

 

Résumé simplifié

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La thrombolyse (différents dosages, voies d'administration et agents) dans l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu

Les médicaments à visée de dissolution de caillots (différentes doses, voies d'administration et différents agents) pour briser un caillot sanguin bloquant un vaisseau sanguin dans le cerveau

De nombreux AVC sont dus à un blocage soudain d'une artère dans le cerveau. Les traitements pour dissoudre le caillot (également appelés traitements thrombolytiques) peuvent améliorer les chances de guérison après un AVC. Cette revue visait à déterminer s'il existait des différences importantes entre les différents médicaments pour dissoudre les caillots. Elle avait également pour objectif de déterminer s'il existait des différences en termes d'effet pour un médicament selon la dose administrée ou la voie d'administration (dans une artère ou une veine). La revue, qui a inclus 20 études, impliquant 2527 participants, a montré qu'il y avait certaines preuves que des doses faibles d'agents thrombolytiques conduisaient moins souvent à de graves saignements dans le cerveau. Cependant, il n'était pas clair si le bénéfice de l’usage de doses plus faibles était aussi important que celui de doses plus élevées. Il n'y avait aucune preuve permettant de démontrer qu'un agent thrombolytique était clairement meilleure qu'un autre ou qu'un traitement intra-artériel était plus efficace qu’un traitement par voie intraveineuse. Par conséquent, il est nécessaire de réaliser de nouveaux essais contrôlés randomisés à grande échelle pour savoir quel médicament, quelle dose ou quelle voie d'administration est meilleur pour la thrombolyse. À ce jour, le rt-PA tel qu'actuellement homologué dans de nombreux pays, devrait être considéré comme étant la meilleure technique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 16th January, 2014
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français