Drugs for treating Schistosoma mansoni infection

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Schistosoma mansoni is a parasitic infection common in the tropics and sub-tropics. Chronic and advanced disease includes abdominal pain, diarrhoea, blood in the stool, liver cirrhosis, portal hypertension, and premature death.

Objectives

To evaluate the effects of antischistosomal drugs, used alone or in combination, for treating S. mansoni infection.

Search methods

We searched MEDLINE, EMBASE and LILACS from inception to October 2012, with no language restrictions. We also searched the Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register, CENTRAL (The Cochrane Library 2012) and mRCT. The reference lists of articles were reviewed and experts were contacted for unpublished studies.

Selection criteria

Randomized controlled trials of antischistosomal drugs, used alone or in combination, versus placebo, different antischistosomal drugs, or different doses of the same antischistosomal drug for treating S. mansoni infection.

Data collection and analysis

One author extracted data and assessed eligibility and risk of bias in the included studies, which were independently checked by a second author. We combined dichotomous outcomes using risk ratio (RR) and continuous data weighted mean difference (WMD); we presented both with 95% confidence intervals (CI). We assessed the quality of evidence using the GRADE approach.

Main results

Fifty-two trials enrolling 10,269 participants were included. The evidence was of moderate or low quality due to the trial methods and small numbers of included participants.

Praziquantel

Compared to placebo, praziquantel 40 mg/kg probably reduces parasitological treatment failure at one month post-treatment (RR 3.13, 95% CI 1.03 to 9.53, two trials, 414 participants, moderate quality evidence). Compared to this standard dose, lower doses may be inferior (30 mg/kg: RR 1.52, 95% CI 1.15 to 2.01, three trials, 521 participants, low quality evidence; 20 mg/kg: RR 2.23, 95% CI 1.64 to 3.02, two trials, 341 participants, low quality evidence); and higher doses, up to 60 mg/kg, do not appear to show any advantage (four trials, 783 participants, moderate quality evidence).

The absolute parasitological cure rate at one month with praziquantel 40 mg/kg varied substantially across studies, ranging from 52% in Senegal in 1993 to 92% in Brazil in 2006/2007.

Oxamniquine

Compared to placebo, oxamniquine 40 mg/kg probably reduces parasitological treatment failure at three months (RR 8.74, 95% CI 3.74 to 20.43, two trials, 82 participants, moderate quality evidence). Lower doses than 40 mg/kg may be inferior at one month (30 mg/kg: RR 1.78, 95% CI 1.15 to 2.75, four trials, 268 participants, low quality evidence; 20 mg/kg: RR 3.78, 95% CI 2.05 to 6.99, two trials, 190 participants, low quality evidence), and higher doses, such as 60 mg/kg, do not show a consistent benefit (four trials, 317 participants, low quality evidence).

These trials are now over 20 years old and only limited information was provided on the study designs and methods.

Praziquantel versus oxamniquine

Only one small study directly compared praziquantel 40 mg/kg with oxamniquine 40 mg/kg and we are uncertain which treatment is more effective in reducing parasitological failure (one trial, 33 participants, very low quality evidence). A further 10 trials compared oxamniquine at 20, 30 and 60 mg/kg with praziquantel 40 mg/kg and did not show any marked differences in failure rate or percent egg reduction.

Combination treatments

We are uncertain whether combining praziquantel with artesunate reduces failures compared to praziquantel alone at one month (one trial, 75 participants, very low quality evidence).

Two trials also compared combinations of praziquantel and oxamniquine in different doses, but did not find statistically significant differences in failure (two trials, 87 participants).

Other outcomes and analyses

In trials reporting clinical improvement evaluating lower doses (20 mg/kg and 30 mg/kg) against the standard 40 mg/kg for both praziquantel or oxamniquine, no dose effect was demonstrable in resolving abdominal pain, diarrhoea, blood in stool, hepatomegaly, and splenomegaly (follow up at one, three, six, 12, and 24 months; three trials, 655 participants).

Adverse events were not well-reported but were mostly described as minor and transient.

In an additional analysis of treatment failure in the treatment arm of individual studies stratified by age, failure rates with 40 mg/kg of both praziquantel and oxamniquine were higher in children.

Authors' conclusions

Praziquantel 40 mg/kg as the standard treatment for S. mansoni infection is consistent with the evidence. Oxamniquine, a largely discarded alternative, also appears effective.

Further research will help find the optimal dosing regimen of both these drugs in children.

Combination therapy, ideally with drugs with unrelated mechanisms of action and targeting the different developmental stages of the schistosomes in the human host should be pursued as an area for future research.

Résumé scientifique

Médicaments pour traiter l'infection à Schistosoma mansoni

Contexte

Schistosoma mansoni est une infection parasitaire commune dans les régions tropicales et subtropicales. La maladie chronique à un stade avancé se caractérise par des douleurs abdominales, des diarrhées, la présence de sang dans les selles, une cirrhose du foie, une hypertension portale et un décès prématuré.

Objectifs

Evaluer les effets des médicaments antibilharziens, utilisés seuls ou en association, pour traiter l'infection à S. mansoni .

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans MEDLINE, EMBASE et LILACS de leur origine jusqu'à octobre 2012, sans aucune restriction de langue. Nous avons également effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses, CENTRAL (The Cochrane Library 2012) et mREC. Les bibliographies des articles ont été examinées et des experts ont été contactés afin d'obtenir des études non publiées.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés portant sur des médicaments antibilharziens, utilisés seuls ou en association, versus placebo, différents médicaments antibilharziens ou différentes doses du même médicament antibilharzien pour traiter l'infection à S. mansoni.

Recueil et analyse des données

Un auteur a extrait des données et évalué l'éligibilité et le risque de biais des études incluses, ce qui a fait l'objet d'une vérification indépendante par un second auteur. Nous avons combiné les résultats dichotomiques au moyen du risque relatif (RR) et les données continues sous la forme d'une différence moyenne pondérée (DMP) ; nous avons présenté ces deux résultats avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nous avons évalué la qualité des preuves en utilisant l'approche GRADE.

Résultats principaux

Cinquante-deux essais totalisant 10 269 participants ont été inclus. Les preuves étaient de qualité modérée ou médiocre en raison des méthodes utilisées dans les essais et du faible nombre de participants inclus.

Praziquantel

Comparé à un placebo, le praziquantel à 40 mg/kg réduit probablement l'échec du traitement antiparasitaire à un mois après le traitement (RR 3,13, IC à 95 % 1,03 à 9,53, deux essais, 414 participants, preuves de qualité modérée). Comparé à cette dose standard, des doses plus faibles pourraient être moins efficaces (30 mg/kg : RR 1,52, IC à 95 % 1,15 à 2,01, trois essais, 521 participants, preuves de qualité médiocre ; 20 mg/kg : RR 2,23, IC à 95 % 1,64 à 3,02, deux essais, 341 participants, preuves de qualité médiocre) ; et des doses plus élevées, jusqu'à 60 mg/kg, ne semblent pas présenter d'avantage (quatre essais, 783 participants, preuves de qualité modérée).

Le taux de guérison parasitologique absolu à un mois avec le praziquantel à 40 mg/kg variait sensiblement entre les études, de 52 % au Sénégal en 1993 à 92 % au Brésil en 2006/2007.

Oxamniquine

Comparé à un placebo, l'oxamniquine à 40 mg/kg réduit probablement l'échec du traitement antiparasitaire à trois mois (RR 8,74, IC à 95 % 3,74 à 20,43, deux essais, 82 participants, preuves de qualité modérée). Des doses inférieures à 40 mg/kg pourraient être moins efficaces à un mois (30 mg/kg : RR 1,78, IC à 95 % 1,15 à 2,75, quatre essais, 268 participants, preuves de qualité médiocre ; 20 mg/kg : RR 3,78, IC à 95 % 2,05 à 6,99, deux essais, 190 participants, preuves de qualité médiocre), et des doses plus élevées, telles que 60 mg/kg, ne montrent pas un bénéfice constant (quatre essais, 317 participants, preuves de qualité médiocre).

Ces essais ont aujourd'hui plus de 20 ans et ne fournissaient que des informations limitées concernant les plans d'étude et les méthodes.

Praziquantel versus oxamniquine

Une seule étude, de petite taille, a comparé directement le praziquantel à 40 mg/kg à l'oxamniquine à 40 mg/kg et nous n'avons aucune certitude quant au traitement le plus efficace pour réduire l'échec du traitement antiparasitaire (un essai, 33 participants, preuves de très médiocre qualité). 10 essais supplémentaires ont comparé l'oxamniquine à 20, 30 et 60 mg/kg au praziquantel à 40 mg/kg et n'ont montré aucune différence significative en termes de taux d'échec ou de pourcentage de réduction du nombre d'œufs.

Traitements combinés

Nous ignorons si l'association du praziquantel à l'artésunate réduit les échecs comparé au praziquantel seul à un mois (un essai, 75 participants, preuves de très médiocre qualité).

Deux essais ont également comparé des associations de praziquantel et d'oxamniquine dans différentes doses, mais n'ont pas découvert de différences statistiquement significatives en termes d'échec (deux essais, 87 participants).

Autres résultats et analyses

Dans les essais rapportant une amélioration clinique évaluant des doses plus faibles (20 mg/kg et 30 mg/kg) par rapport à la dose standard de 40 mg/kg pour le praziquantel et l'oxamniquine, aucun effet de dose n'a pu être démontré concernant la disparition des douleurs abdominales, des diarrhées, du sang dans les selles, de l'hépatomégalie et de la splénomégalie (suivi à un, trois, six, 12 et 24 mois ; trois essais, 655 participants).

Les événements indésirables n'ont pas été bien rapportés, mais ont été essentiellement décrits comme mineurs et transitoires.

Dans une analyse supplémentaire de l'échec du traitement dans le bras de traitement d'études particulières stratifiées par âge, les taux d'échec avec 40 mg/kg de praziquantel et d'oxamniquine ont été supérieurs chez les enfants.

Conclusions des auteurs

Le praziquantel à 40 mg/kg comme traitement standard de l'infection à S. mansoni est cohérent avec les preuves. L'oxamniquine, une alternative globalement abandonnée, semble également efficace.

Des recherches supplémentaires permettront de trouver la posologie optimale pour ces deux médicaments chez l'enfant.

La thérapie combinée, idéalement avec des médicaments ayant des mécanismes d'action sans lien entre eux et ciblant les différents stades de développement des schistosomes chez l'hôte humain, doit être considérée comme un domaine d'intérêt pour les recherches futures.

Resumo

Medicamentos para tratamento da infecção por Schistosoma mansoni

Introdução

Schistosoma mansoni é o causador de uma infecção parasitária comum em áreas tropicais e subtropicais. A doença crônica e avançada inclui dor abdominal, diarreia, sangue nas fezes, cirrose hepática, hipertensão portal e morte prematura.

Objetivos

Avaliar os efeitos dos medicamentos antiesquistossomose, utilizados em monoterapia ou em combinação, para o tratamento da infecção por S. mansoni.

Métodos de busca

Realizamos buscas nas bases de dados MEDLINE, EMBASE e LILACS desde o início até outubro de 2012, sem restrições de idiomas. Também realizamos buscas no Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register, CENTRAL (The Cochrane Library 2012) e no mRCT. As listas de referências dos artigos foram revisadas e experts foram contatados para fornecer informações sobre possíveis estudos não publicados.

Critério de seleção

Ensaios clínicos controlados de medicamentos antiesquistossomose utilizados em monoterapia ou em combinação (terapia combinada) versus placebo, diferentes medicamentos antiesquistossomose ou doses diferentes do mesmo medicamento antiesquistossomose para tratamento da infecção por S. mansoni.

Coleta dos dados e análises

Um dos autores extraiu os dados e avaliou a elegibilidade e o risco de viés dos estudos incluídos. Um segundo autor, de forma independente, verificou esse processo. Combinamos os desfechos dicotômicos utilizando o risco relativo (RR); para os dados contínuos, usamos a diferença de média ponderada (WMD). Apresentamos ambas estimativas de efeito junto com seus respectivos intervalos de confiança (CI) de 95%. Avaliamos a qualidade da evidência utilizando o método GRADE.

Principais resultados

Foram incluídos 52 estudos que recrutaram 10.269 participantes. A qualidade da evidência foi moderada ou baixa devido aos métodos dos estudos e ao pequeno número de participantes recrutados.

Praziquantel

Em comparação com o placebo, o praziquantel de 40 mg/kg provavelmente reduz a falha do tratamento parasitológico em um mês pós-tratamento (RR 3,13, 95% CI 1,03 a 9,53, dois estudos, 414 participantes, evidência de qualidade moderada).Em comparação com esta dose padrão, doses menores podem ter um efeito inferior (30 mg/kg: RR 1,52, 95% CI 1,15 a 2,01, três estudos, 521 participantes, evidência de qualidade baixa;20 mg/kg: RR 2,23, 95% CI 1,64 a 3,02, dois estudos, 341 participantes, evidência de qualidade baixa).O tratamento com doses maiores, até 60 mg/kg, não parece oferecer nenhuma vantagem (quatro estudos, 783 participantes, evidência de qualidade moderada).

A taxa absoluta de cura parasitológica em um mês de tratamento com praziquantel de 40 mg/kg variou substancialmente entre os estudos, indo de 52% no Senegal em 1993 até 92% no Brasil em 2006/2007.

Oxamniquina

Em comparação com o placebo, a oxamniquina de 40 mg/kg provavelmente reduz a falha do tratamento parasitológico aos três meses (RR 8,74, 95% CI 3,74 a 20,43, dois estudos, 82 participantes, evidência de qualidade moderada).Doses menores que 40 mg/kg podem ter um efeito inferior no primeiro mês (30 mg/kg: RR 1,78, 95% CI 1,15 a 2,75, quatro estudos, 268 participantes, evidência de qualidade baixa;20 mg/kg: RR 3,78, 95% CI 2,05 a 6,99, dois estudos, 190 participantes, evidência de qualidade baixa).Doses maiores,como a de 60 mg/kg, não apresentam benefícios consistentes (quatro estudos, 317 participantes, evidência de qualidade baixa).

Estes estudos foram realizados mais de 20 anos atrás e apresentam informações limitadas sobre o desenho do estudo e os métodos.

Praziquantel versus oxamniquina

Apenas um pequeno estudo comparou diretamente o praziquantel 40 mg/kg com a oxamniquina 40 mg/g. Existe incerteza sobre qual tratamento é mais efetivo na redução da falha parasitológica (um estudo, 33 participantes, evidência de qualidade muito baixa).Outros 10 estudos compararam a oxamniquina nas dosagens 20, 30 e 60 mg/kg com o praziquantel 40 mg/kg e não demonstraram nenhuma diferença marcante na taxa de falha ou percentual de redução de ovos.

Terapia combinada

Não temos certeza se a combinação do praziquantel com o artesunato reduz a falha quando comparado com o praziquantel sozinho em um mês de tratamento (um estudo, 75 participantes, evidência de qualidade muito baixa).

Dois estudos também compararam a combinação do praziquantel com a oxamniquina em diferentes doses, mas não encontraram diferenças estatisticamente significativas na taxa de falhas (dois estudos, 87 participantes).

Outros desfechos e análises

Os estudos que testaram doses mais baixas de praziquantel e oxamniquina (20 mg/kg e 30 mg/kg) em comparação com a dose padrão de 40 mg/kg para desfechos clínicos, não encontraram nenhuma associação dose-efeito para dor abdominal, diarreia, sangue nas fezes, hepatomegalia e esplenomegalia (nos seguimentos de 1, 3, 6, 12 e 24 meses; 3 estudos, 655 participantes).

Os relatos de eventos adversos foram pobres, mas na maioria dos casos foram descritos como sendo leves e transitórios.

Realizamos uma análise de falha terapêutica no grupo de tratamento dos estudos individuais estratificados por idade. Essa análise mostrou que as taxas de falha do praziquantel e da oxamniquina (40 mg/kg) foram mais altas nas crianças do que nos adultos.

Conclusão dos autores

O tratamento padrão da infecção por S. mansoni com o praziquantel, 40 mg/kg, é apoiado pelas evidências. O tratamento com a oxamniquina, uma alternativa pouco usada, também parece ser efetivo.

A dosagem ideal de ambos os medicamentos para o tratamento das crianças ainda precisa ser descoberta em novos estudos.

Outra área para futuros estudos é a investigação da terapia combinada, idealmente com medicamentos com mecanismos de ação diferentes e com ação em diferentes estágios do ciclo do parasita no hospedeiro humano.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Machline Paim Paganella)

Plain language summary

Drugs for treating Schistosoma mansoni infection

Schistosoma mansoni is a parasitic worm common in Africa, the Middle East and parts of South America. The worm larvae live in ponds and lakes contaminated by faeces, and can penetrate a persons’ skin when they swim or bathe. Inside the host, the larvae grow into adult worms; these produce eggs, which are excreted in the faeces. Eggs rather than worms cause disease. Long-term infection can cause bloody diarrhoea, abdominal pains, and enlargement of the liver and spleen.

In this review, researchers in the Cochrane Collaboration evaluated drug treatments for people infected with Schistosoma mansoni. After searching for all relevant studies, they found 52 trials, including 10,269 people, conducted in Africa, Brazil and the Middle East. Most trials report on whether or not the treatment stops eggs excretion; three reported the persons recovery from symptoms.

The results show that a single dose of praziquantel (40 mg/kg), as recommended by the World Health Organization, is an effective treatment for Schistosoma mansoni infection. Lower doses may be less effective, and higher doses probably have no additional benefit.

Oxamniquine (40 mg/kg), though now rarely used, is also effective. Again, lower doses may be less effective and no advantage has been demonstrated with higher doses.

Only one study directly compared praziquantel 40 mg/kg with oxamniquine 40 mg/kg, and based on this limited evidence, we are uncertain which intervention is more effective. Adverse events were not well reported for either drug, but were mostly described as minor and transient.

In children aged less than 5 years, there is limited evidence that these doses may be less effective, and further research will help optimise the dose for this age-group.

Résumé simplifié

Médicaments pour traiter l'infection à Schistosoma mansoni

Schistosoma mansoni est un vers parasite commun en Afrique, au Moyen-Orient et dans certaines régions d'Amérique du Sud. Les larves du vers vivent dans des étangs et des lacs contaminés par des fèces et peuvent pénétrer dans la peau d'une personne lorsqu'elle nage ou se baigne. A l'intérieur de l'hôte, les larves se transforment en vers adultes ; ceux-ci produisent des œufs qui sont excrétés dans les selles. Ce sont les œufs et non les vers qui provoquent la maladie. L'infection à long terme peut provoquer des diarrhées sanglantes, des douleurs abdominales et une hypertrophie du foie et de la rate.

Dans cette revue, les chercheurs de la Cochrane Collaboration ont évalué des traitements médicamenteux pour les personnes infectées par Schistosoma mansoni. Après avoir recherché toutes les études pertinentes, ils ont trouvé 52 essais, portant sur 10 269 personnes et réalisés en Afrique, au Brésil et au Moyen-Orient. La plupart des essais indiquent si le traitement stoppe l'excrétion d'œufs ; trois ont notifié la guérison des symptômes chez les individus.

Les résultats montrent qu'une dose unique de praziquantel (40 mg/kg), selon les recommandations de l'Organisation mondiale de la Santé, est un traitement efficace contre l'infection à Schistosoma mansoni. Des doses plus faibles pourraient être moins efficaces et des doses plus fortes n'ont probablement aucun effet bénéfique supplémentaire.

L'oxamniquine (40 mg/kg), bien qu'elle soit désormais rarement utilisée, est également efficace. De même, des doses plus faibles pourraient être moins efficaces et aucun avantage n'a été démontré avec des doses plus importantes.

Une seule étude a comparé directement le praziquantel à 40 mg/kg à l'oxamniquine à 40 mg/kg et ces preuves limitées ne nous permettent pas de déterminer avec certitude quelle intervention est plus efficace. Les événements indésirables n'ont été bien rapportés pour aucun des deux médicaments, mais ont été essentiellement décrits comme mineurs et transitoires.

Chez les enfants de moins de 5 ans, des preuves limitées indiquent que ces doses pourraient être moins efficaces et des recherches supplémentaires permettront d'optimiser la dose pour ce groupe d'âge.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Ministère de la Santé. Pour le Canada : Instituts de recherche en santé du Canada, ministère de la Santé du Québec, Fonds de recherche de Québec-Santé et Institut national d'excellence en santé et en services sociaux.

Resumo para leigos

Medicamentos para o tratamento da infecção por Schistosoma mansoni (esquistossomose)

Schistosoma mansoni é um parasita comum na África, no Oriente Médio e em partes da América do Sul. A larva do verme vive em lagoas e lagos contaminados por fezes humanas. Ela pode penetrar no corpo através da pele, quando uma pessoa estiver nadando ou se banhando nesses locais. Dentro do corpo, a larva cresce e transforma-se em um verme adulto. Esse verme produz ovos que são excretados nas fezes humanas. Os ovos, e não os vermes, causam a doença. Infecções crônicas (ou de longa duração) podem provocar diarreia com sangue, dores na barriga (abdominais) e aumento do fígado e do baço.

Nesta revisão, os autores da Cochrane Collaboration avaliaram os medicamentos para tratar pessoas infectadas pelo Schistosoma mansoni.Eles encontraram 52 estudos, incluindo 10.269 pessoas, que foram conduzidos na África, Brasil e Oriente Médio. A maioria dos estudos avaliou se os remédios diminuíam a eliminação de ovos pelas fezes. Três estudos avaliaram se os remédios melhoravam os sintomas dos doentes.

Os resultados mostram que uma dose única de praziquantel (40 mg/kg), como recomendado pela Organização Mundial da Saúde, é um tratamento eficaz para a infecção pelo Schistosoma mansoni.Doses mais baixas podem ser menos eficazes e doses mais altas provavelmente não trazem maiores benefícios.

A oxamniquina (40 mg/kg), embora não seja um remédio muito usado na atualidade, também é eficaz. Novamente, doses mais baixas podem ser menos eficazes e não foram encontrados benefícios com doses mais altas.

Apenas um estudo comparou o praziquantel 40 mg/kg com a oxamniquina 40 mg/kg. Devido à falta de mais estudos (evidência limitada) não temos certeza de qual intervenção é melhor. Os estudos não descreveram muita coisa sobre efeitos adversos desses remédios. Os poucos relatos existentes sugerem que esses efeitos foram leves e passageiros.

Um estudo mostrou que essas doses podem ser menos eficazes em crianças com menos de cinco anos, Estudos futuros podem ajudar a descobrir qual é a dose ideal para crianças nessa idade.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Machline Paim Paganella)

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