Intervention Review

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Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn's disease

  1. Nilesh Chande1,*,
  2. David J Tsoulis2,
  3. John K MacDonald2

Editorial Group: Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group

Published Online: 30 APR 2013

Assessed as up-to-date: 13 JUN 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD000545.pub4


How to Cite

Chande N, Tsoulis DJ, MacDonald JK. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD000545. DOI: 10.1002/14651858.CD000545.pub4.

Author Information

  1. 1

    London Health Sciences Centre - Victoria Hospital, London, Ontario, Canada

  2. 2

    Robarts Research Institute, Robarts Clinical Trials, London, Ontario, Canada

*Nilesh Chande, London Health Sciences Centre - Victoria Hospital, Room E1-423A, 800 Commissioners Road East, London, Ontario, N6A 5W9, Canada. nchande2@uwo.ca.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 30 APR 2013

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Abstract

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Background

The results from controlled clinical trials investigating the efficacy of azathioprine and 6-mercaptopurine for the treatment of active Crohn's disease have been conflicting and controversial. An updated meta-analysis was performed to assess the effectiveness of these drugs for the induction of remission in active Crohn's disease.

Objectives

The primary objective was to determine the efficacy and safety of azathioprine and 6-mercaptopurine for induction of remission in active Crohn's disease.

Search methods

A literature search for relevant studies (inception to June 13, 2012) was performed using MEDLINE, EMBASE and the Cochrane Library. Review articles and conference proceedings were also searched to identify additional studies.

Selection criteria

Randomized controlled trials (RCTs) of oral azathioprine or 6-mercaptopurine compared to placebo or active therapy involving adult patients with active Crohn's disease were selected for inclusion.

Data collection and analysis

Data were extracted by two independent observers based on the intention-to-treat principle. Outcomes of interest included: clinical remission, clinical improvement, fistula improvement or healing, steroid sparing, adverse events, withdrawals due to adverse events and serious adverse events. We calculated the pooled relative risk (RR) and 95% confidence intervals (95% CI) for each outcome. The methodological quality of included studies was evaluated using the Cochrane risk of bias tool. The overall quality of the evidence supporting each outcome was assessed using the GRADE criteria.

Main results

Thirteen RCTs (n = 1211 patients) of azathioprine and 6-mercaptopurine therapy in adult patients were identified: nine included placebo comparators and six included active comparators. The majority of included studies were rated as low risk of bias. There was no statistically significant difference in clinical remission rates between azathioprine or 6-mercaptopurine and placebo. Forty-eight per cent (95/197) of patients receiving antimetabolites achieved remission compared to 37% (68/183) of placebo patients (5 studies, 380 patients; RR 1.23, 95% CI 0.97 to 1.55). There was no statistically significant difference in clinical improvement rates between azathioprine or 6-mercaptopurine and placebo. Forty-eight per cent (107/225) of patients receiving antimetabolites achieved clinical improvement or remission compared to 36% (75/209) of placebo patients (8 studies, 434 patients; RR 1.26, 95% CI 0.98 to 1.62). There was a statistically significant difference in steroid sparing (defined as prednisone dose < 10 mg/day while maintaining remission) between azathioprine and placebo. Sixty-four per cent (47/163) of azathioprine patients were able to reduce their prednisone dose to < 10 mg/day compared to 46% (32/70) of placebo patients (RR 1.34, 95% CI 1.02 to 1.77). GRADE analyses rated the overall quality of the evidence for the outcomes clinical remission, clinical improvement and steroid sparing as moderate due to sparse data. There was no statistically significant difference in withdrawals due to adverse events or serious adverse events between antimetabolites and placebo. Ten percent of patients in the antimetabolite group withdrew due to adverse events compared to 5% of placebo patients (8 studies, 510 patients; RR 1.70, 95% CI 0.94 to 3.08). Serious adverse events were reported in 14% of patients receiving azathioprine compared to 4% of placebo patients (2 studies, 216 patients; RR 2.57, 95% CI 0.92 to 7.13). Common adverse events reported in the placebo controlled studies included: allergic reactions. leukopenia, pancreatitis and nausea. Azathioprine was significantly inferior to infliximab for induction of steroid-free clinical remission. Thirty per cent (51/170) of azathioprine patients achieved steroid-free remission compared to 44% (75/169) of infliximab patients (1 study, 339 patients; RR 0.68, 95% CI 0.51 to 0.90). The combination of azathioprine and infliximab was significantly superior to infliximab alone for induction of steroid-free clinical remission. Sixty per cent (116/194) of patients in the combined azathioprine and infliximab group achieved steroid-free remission compared to 48% (91/189) of infliximab patients (2 studies, 383 patients; RR 1.23, 95% CI 1.02 to 1.47). Azathioprine or 6-mercaptopurine therapy was found to be no better at inducing steroid free clinical remission compared to methotrexate (RR 1.13, 95% CI 0.85 to 1.49) and 5-aminosalicylate or sulfasalazine (RR 1.24, 95% CI 0.80 to 1.91). There were no statistically significant differences in withdrawals due to adverse events between azathioprine or 6-mercaptopurine and methotrexate (RR 0.78, 95% CI 0.23 to 2.71); between azathioprine or 6-mercaptopurine and 5-aminosalicylate or sulfasalazine (RR 0.98, 95% CI 0.38 to 2.54); between azathioprine and infliximab (RR 1.47, 95% CI 0.96 to 2.23); or between the combination of azathioprine and infliximab and infliximab (RR 1.16, 95% CI 0.75 to 1.80). Common adverse events in the active comparator trials included nausea, abdominal pain, pyrexia and headache.

Authors' conclusions

Azathioprine and 6-mercaptopurine offer no advantage over placebo for induction of remission or clinical improvement in active Crohn's disease. Antimetaboilte therapy may allow patients to reduce steroid consumption. Adverse events were more common in patients receiving antimetabolites although differences with placebo were not statistically significant. Azathioprine therapy is inferior to infliximab for induction of steroid-free remission. However, the combination of azathioprine and infliximab was superior to infliximab alone for induction of steroid-free remission.

 

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Azathioprine or 6-mercaptopurine for the treatment of active Crohn's disease

Azathioprine and 6-mercaptopurine are immunosuppressive drugs that are thought to reduce inflammation by blocking the immune system. This review includes 13 randomized trials with a total of 1211 participants. Azathioprine and 6-mercaptopurine were found to be no more effective than placebo (fake medicine) for inducing remission in Crohn's disease. There is evidence to suggest that the combination of azathioprine and infliximab is superior to infliximab used as a single drug for induction of steroid-free remission in active Crohn's disease. Tumor necrosis factor (TNF) alpha blocking drugs like infliximab may provide an alternative treatment for patients who do not respond to corticosteroid or immunosuppressive drug treatment. Azathioprine and 6-mercaptopurine may reduce the need for steroid treatment and their use may therefore lead to a lower incidence of steroid related side effects. However, these drugs are slow acting and are associated with some rare, but serious side effects. In some patients they suppress formation of blood cells that fight off infection and allow blood to clot and they occasionally cause inflammation of the pancreas. These drugs have also been associated with an increased risk of lymphoma. For these reasons careful consideration needs to be given to the use of these drugs in patients with active Crohn's disease.

 

Résumé

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L'azathioprine ou 6-mercaptopurine pour le déclenchement de la rémission dans la maladie de Crohn

Contexte

Les résultats d'essais cliniques contrôlés examinant l'efficacité de l'azathioprine et la 6-mercaptopurine pour le traitement de la maladie de Crohn active sont contradictoires et controversés. Une méta-analyse mise à jour a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité de ces médicaments pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn active.

Objectifs

L'objectif principal était de déterminer l'efficacité et l'innocuité de l'azathioprine et la 6-mercaptopurine pour linduction de la rémission dans la maladie de Crohn active.

Stratégie de recherche documentaire

Une recherche de la littérature pour les études pertinentes (du début jusqu'au 13 juin 2012) a été effectuée dans MEDLINE, EMBASE et The Cochrane Library. Des articles de revue et les actes de conférence ont également fait l'objet de recherches afin d'identifier des études supplémentaires.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine orale par rapport à un placebo ou à un traitement actif impliquant des patients adultes souffrant de la maladie de Crohn active ont été sélectionnés pour l'inclusion.

Recueil et analyse des données

DATA ont été extraites par deux observateurs indépendants en se basant sur le principe d'intention de traiter. Critères de jugement principaux incluaient : Une rémission clinique, une amélioration clinique, une amélioration de la fistule ou la guérison, l'épargne des corticostéroïdes, les événements indésirables, les arrêts prématurés en raison d'événements indésirables et les événements indésirables graves. Nous avons calculé le risque relatif (RR) combiné et des intervalles de confiance (IC) à 95 % pour chaque critère de jugement. La qualité méthodologique des études incluses a été évaluée en utilisant l'outil Cochrane de risque de biais. La qualité globale des preuves étayant chaque résultat a été évaluée selon les critères GRADE.

Résultats Principaux

Treize ECR (n =1 211 patients) de traitement chez des patients adultes par l'azathioprine et la 6-mercaptopurine ont été identifiés : neuf incluaient des comparateurs placebos et six incluaient des comparateurs actifs. La majorité des études incluses ont été considérées comme présentant un faible risque de biais. Il n'y a aucune différence statistiquement significative en termes de taux de rémission clinique entre l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine et un placebo. Quarante-huit pour cent (95/197) des patients prenant des antimétabolites ont atteint une rémission, contre 37 % (68/183) des patients sous placebo (5 études, 380 patients ; RR 1,23, IC à 95 % 0,97 à 1,55). Il n'y a aucune différence statistiquement significative en termes de taux d'amélioration clinique entre l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine et un placebo. Quarante-huit pour cent (107/225) des patients prenant des antimétabolites présentaient une amélioration clinique ou une rémission comparé à 36 % (75/209) des patients sous placebo (8 études, 434 patients ; RR 1,26, IC à 95 % 0,98 à 1,62). Il y avait une différence statistiquement significative au niveau de l'épargne de stéroïdes (défini comme dose de prednisone < 10 mg/jour pendant le maintien de la rémission) entre l'azathioprine et un placebo. Soixante-quatre pour cent (47/163) des patients sous azathioprine pouvaient réduire leur dose de prednisone à < 10 mg/jour contre 46 % (32/70) des patients sous placebo (RR 1,34, IC à 95 % 1,02 à 1,77). Les analyses GRADE évaluaient la qualité globale des preuves pour les critères de jugement de rémission clinique, d'amélioration clinique et d'épargne de stéroïdes comme étant modérée en raison de l'éparpillement des données. Il n'y a aucune différence statistiquement significative en termes d'arrêts prématurés en raison d'événements indésirables ou des événements indésirables graves entre des antimétabolites et un placebo. Dix pour cent des patients dans le groupe des antimétabolites ont arrêté prématurément en raison d'événements indésirables par rapport à 5 % des patients sous placebo (8 études, 510 patients ; RR 1,70, IC à 95 % 0,94 à 3,08). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 14 % des patients recevant de l'azathioprine par rapport à 4 % des patients sous placebo (2 études, 216 patients ; RR 2,57, IC à 95 % 0,92 à 7,13). Les événements indésirables les plus couramment rapportés dans les études contrôlées par placebo inclus : des réactions allergiques. la leucopénie, la pancréatite et des nausées. L'azathioprine était significativement moins efficace que l'infliximab pour induire une rémission clinique sans corticostéroïdes. Trente pour cent (51/170) des patients sous azathioprine ont obtenu une rémission sans stéroïdes contre 44 % (75/169) des patients sous infliximab (1 étude, 339 patients ; RR 0,68, IC à 95 % 0,51 à 0,90). La combinaison de l'azathioprine et de l'infliximab était significativement supérieure à l'infliximab seul pour induire une rémission clinique sans corticostéroïdes. Soixante pour cent (116/194) des patients dans le groupe de l'azathioprine et de l'infliximab combinés ont obtenu une rémission sans stéroïdes contre 48 % (91/189) des patients sous infliximab (2 études, 383 patients ; RR 1,23, IC à 95 % 1,02 à 1,47). Le traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine ne sest pas révélée plus efficace pour induire une rémission clinique sans corticostéroïdes par rapport au méthotrexate (RR 1,13, IC à 95 % 0,85 à 1,49) et au 5-aminosalicylate ou à la sulfasalazine (RR 1,24, IC à 95 % 0,80 à 1,91). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans les arrêts prématurés en raison d'événements indésirables entre l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine et le méthotrexate (RR 0,78, IC à 95 % 0,23 à 2,71) ; entre l'azathioprine ou 6-mercaptopurine et au 5-aminosalicylate ou à la sulfasalazine (RR 0,98, IC à 95 % 0,38 à 2,54) ; entre l'azathioprine et de l'infliximab (RR de 1,47, IC à 95 % 0,96 à 2,23) ; ou entre la combinaison de l'azathioprine et de l'infliximab et l'infliximab (RR 1,16, IC à 95 % 0,75 à 1,80). Les événements indésirables les plus fréquents dans les essais comparateurs actifs incluaient des nausées, des douleurs abdominales, une fièvre et des maux de tête.

Conclusions des auteurs

L'azathioprine et la 6-mercaptopurine ne présentent aucun avantage par rapport au placebo pour l'induction d'une rémission ou d'amélioration clinique dans la maladie de Crohn active. Un traitement par antimétabolites peut permettre aux patients de réduire leur consommation de corticostéroïdes. Les événements indésirables étaient plus fréquents chez les patients prenant des antimétabolites bien que les différences par rapport à un placebo n'étaient pas statistiquement significatives. L'azathioprine est moins efficace que l'infliximab pour induire une rémission sans corticostéroïdes. Cependant, la combinaison de l'azathioprine et de l'infliximab était supérieure à l'infliximab seul pour induire une rémission sans corticostéroïdes.

 

Résumé simplifié

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L'azathioprine ou 6-mercaptopurine pour le déclenchement de la rémission dans la maladie de Crohn

L'azathioprine ou 6-mercaptopurine pour le traitement de la maladie de Crohn active

L'azathioprine et la 6-mercaptopurine sont des médicaments immunosuppresseurs qui sont supposés réduire l'inflammation en bloquant le système immunitaire. Cette revue comprend 13 essais randomisés totalisant 1 211 participants. L'azathioprine et la 6-mercaptopurine n'ont pas été démontrés comme étant plus efficaces que le placebo (médicament inactif) pour induire une rémission dans la maladie de Crohn. Il existe des preuves suggérant que la combinaison de l'azathioprine et de l'infliximab est supérieure à l'infliximab administré seul pour induire une rémission sans corticostéroïdes dans la maladie de Crohn active. Les médicaments bloquant le facteur de nécrose tumorale (TNF pour « Tumor Necrosis Factor ») alpha, tels que l'infliximab, pourrait fournir un traitement alternatif pour les patients qui ne répondent pas aux corticostéroïdes ou à un traitement immunosuppresseur. L'azathioprine et la 6-mercaptopurine pourrait réduire le recours à des corticostéroïdes et leur utilisation pourrait donc conduire à une incidence plus faible d'effets secondaires liés aux corticostéroïdes. Cependant, ces médicaments agissent lentement et sont associés à certains effets secondaires graves, mais rares. Chez certains patients, ils suppriment la formation de cellules sanguines qui combattent l'infection et créent les caillots sanguins et peuvent parfois entraîner une inflammation du pancréas. Ces médicaments ont également été associés à un risque accru de lymphome. Pour ces raisons, une attention particulière doit être accordée à l'utilisation de ces médicaments chez les patients atteints de maladie de Crohn active.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 5th November, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.