Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis

  • Comment
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Methotrexate (MTX) is a disease modifying antirheumatic drug (DMARD) used as a first line agent for treating rheumatoid arthritis (RA). Pharmacologically, it is classified as an antimetabolite due to its antagonistic effect on folic acid metabolism. Many patients treated with MTX experience mucosal, gastrointestinal, hepatic or haematologic side effects. Supplementation with folic or folinic acid during treatment with MTX may ameliorate these side effects.

Objectives

To identify trials of supplementation with folic acid or folinic acid during MTX therapy for rheumatoid arthritis and to assess the benefits and harms of folic acid and folinic acid (a) in reducing the mucosal, gastrointestinal (GI), hepatic and haematologic side effects of MTX, and (b) whether or not folic or folinic acid supplementation has any effect on MTX benefit.

Search methods

We originally performed MEDLINE searches, from January 1966 to June 1999. During the update of this review, we searched additional databases and used a sensitive search strategy designed to retrieve all trials on folic acid or folinic acid for rheumatoid arthritis from 1999 up to 2 March 2012.

Selection criteria

We selected all double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trials (RCTs) in which adult patients with rheumatoid arthritis were treated with MTX (at a dose equal to or less than 25 mg/week) concurrently with folate supplementation. In this update of the review we only included trials using 'low dose' folic or folinic acid (a starting dose of ≤ 7 mg weekly).

Data collection and analysis

Data were extracted from the trials, and the trials were independently assessed for risk of bias using a predetermined set of criteria.

Main results

Six trials with 624 patients were eligible for inclusion. Most studies had low or unclear risk of bias for key domains. The quality of the evidence was rated as 'moderate' for each outcome as assessed by GRADE, with the exception of haematologic side effects which were rated as 'low'. There was no significant heterogeneity between trials, including where folic acid and folinic acid studies were pooled.

For patients supplemented with any form of exogenous folate (either folic or folinic acid) whilst on MTX therapy for rheumatoid arthritis, a 26% relative (9% absolute) risk reduction was seen for the incidence of GI side effects such as nausea, vomiting or abdominal pain (RR 0.74, 95% CI 0.59 to 0.92; P = 0.008). Folic and folinic acid also appear to be protective against abnormal serum transaminase elevation caused by MTX, with a 76.9% relative (16% absolute) risk reduction (RR 0.23, 95% CI 0.15 to 0.34; P < 0.00001), as well as reducing patient withdrawal from MTX for any reason (60.8% relative (15.2% absolute) risk reduction, RR 0.39, 95% CI 0.28 to 0.53; P < 0.00001).

We analysed the effect of folic or folinic acid on the incidence of stomatitis / mouth sores, and whilst showing a trend towards reduction in risk, the results were not statistically significant (RR 0.72, 95% CI 0.49 to 1.06)

It was not possible to draw meaningful conclusions on the effect of folic or folinic acid on haematologic side effects of methotrexate due to small numbers of events and poor reporting of this outcome in included trials.

It does not appear that supplementation with either folic or folinic acid has a statistically significant effect on the efficacy of MTX in treating RA (as measured by RA disease activity parameters such as tender and swollen joint counts, or physician's global assessment scores).

Authors' conclusions

The results support a protective effect of supplementation with either folic or folinic acid for patients with rheumatoid arthritis during treatment with MTX.

There was a clincally important significant reduction shown in the incidence of GI side effects, hepatic dysfunction (asmeasured by elevated serum transaminase levels) as well as a clincally important significant reduction in discontinuation of MTX treatment for any reason. A trend towards a reduction in stomatitis was demonstrated however this did not reach statistical significance.

This updated review with its focus on lower doses of folic acid and folinic acid and updated assessment of risk of bias aimed to give a more precise and more clinically relevant estimate of the benefit of folate supplementation for patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate.

Résumé scientifique

Acide folique et acide folinique pour réduire les effets secondaires chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par méthotrexate

Contexte

Le méthotrexate (MTX) est un antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) utilisé en agent de première ligne dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Il est classé pharmacologiquement en tant qu’antimétabolite en raison de son effet antagoniste du métabolisme de l’acide folique. Beaucoup de patients traités par MTX présentent des effets secondaires muqueux, gastro-intestinaux, hépatiques ou hématologiques. La supplémentation en acide folique ou folinique pendant le traitement avec le MTX peut améliorer ces effets secondaires.

Objectifs

Identifier des essais sur la supplémentation en acide folique ou folinique pendant un traitement par MTX pour la polyarthrite rhumatoïde et évaluer les avantages et les inconvénients de l'acide folique et de l'acide folinique (a) dans la réduction des effets secondaires muqueux, gastro-intestinaux, hépatiques et hématologiques du MTX ainsi que (b) l'effet éventuel de la supplémentation en acide folique ou folinique sur le bénéfice du MTX.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons initialement effectué des recherches dans MEDLINE, de janvier 1966 à juin 1999. Au cours de la mise à jour de cette revue, nous avons effectué des recherches dans d'autres bases de données et utilisé une stratégie de recherche sensible conçue pour récupérer tous les essais sur l'acide folique ou folinique dans la polyarthrite rhumatoïde de 1999 jusqu'au 2 mars 2012.

Critères de sélection

Nous avons sélectionné tous les essais cliniques contrôlés par placebo et randomisés (ECR) en double aveugle dans lesquels des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par le MTX (à une dose égale ou inférieure à 25 mg/semaine) tout en prenant une supplémentation en folates. Dans cette mise à jour de la revue, nous avons inclus uniquement les essais utilisant une « faible dose » d'acide folique ou folinique (dose de départ ≤ 7 mg par semaine).

Recueil et analyse des données

Les données ont été extraites, et les essais ont été évalués indépendamment pour le risque de biais en utilisant un ensemble de critères préétablis.

Résultats principaux

Six essais avec 624 patients étaient éligibles pour l'inclusion. La plupart des études étaient à risque de biais faible ou imprécis dans des domaines clés. D'après l'analyse GRADE, la qualité des preuves était « modérée » pour tous les critères de jugement à l'exception des effets secondaires hématologiques, dont la qualité était évaluée comme étant « faible ». Il n'y avait aucune hétérogénéité significative entre les essais, y compris lorsque les études sur l'acide folique et sur l'acide folinique ont été regroupées.

Pour les patients prenant toute supplémentation exogène en folates (acide folique ou folinique) conjointement au traitement par MTX pour la polyarthrite rhumatoïde, une réduction relative de risque de 26 % (réduction absolue de 9 %) a été observée pour l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements ou douleurs abdominales (RR 0,74, IC à 95 % de 0,59 à 0,92 ; P = 0,008). L'acide folique et l'acide folinique semblent également avoir un effet protecteur contre l'élévation anormale des transaminases sériques causée par le MTX, avec une réduction relative de risque de 76,9 % (réduction absolue de 16 %) (RR 0,23, IC à 95 % de 0,15 à 0,34 ; P < 0,00001), et de réduire l'abandon du MTX par le patient pour toute raison (réduction relative de risque de 60,8 % (réduction absolue de 15,2 %), RR 0.39, IC à 95 % de 0,28 à 0,53 ; P < 0,00001).

Nous avons analysé l'effet de l'acide folique ou folinique sur l'incidence de stomatite/ulcères buccaux, et tout en montrant une tendance à la réduction des risques, les résultats ne sont pas statistiquement significatifs (RR 0,72, IC à 95 % de 0,49 à 1,06)

Il ne nous a pas été possible de tirer des conclusions significatives concernant l'effet de l'acide folique ou folinique sur les effets secondaires hématologiques du méthotrexate en raison du faible nombre d'événements et de la mauvaise documentation de ce critère de jugement dans les essais inclus.

Il ne semble pas que la supplémentation en acide folique ou folinique ait un effet statistiquement significatif sur l'efficacité du MTX dans le traitement de la PR (telle que mesurée par les paramètres d'activité de la maladie PR comme le nombre d'articulations douloureuses et gonflées, ou les scores d'évaluation globale du médecin).

Conclusions des auteurs

Les résultats corroborent l'effet protecteur d'une supplémentation en acide folique ou folinique chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde au cours du traitement avec le MTX.

Une réduction significative cliniquement importante était observée dans l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux et de dysfonctionnement hépatique (tel que mesuré par des taux élevés de transaminases sériques), ainsi qu'une réduction significative cliniquement importante des abandons du traitement par MTX pour toute raison. Une tendance vers une réduction de la stomatite a été mise en évidence mais n'a pas atteint la signification statistique.

Cette revue mise à jour, qui met l'accent sur de plus faibles doses d'acide folique et folinique et actualise l'évaluation des risques de biais, avait pour objectif de fournir une estimation plus précise et plus pertinente sur le plan clinique du bénéfice de la supplémentation en folates pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant du méthotrexate.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

アブストラクト

関節リウマチに対するメトトレキサート投与中の患者における副作用軽減のための葉酸とフォリン酸

背景

メトトレキサート(MTX)は関節リウマチ(RA)の治療の際、第一選択薬として用いられる疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である。薬理学的には、葉酸代謝に拮抗作用を及ぼすことから代謝拮抗薬に分類される。MTXによる治療を受けた患者の多くに、粘膜、胃腸、肝または血液系の副作用が発現する。 MTXによる治療中に葉酸またはフォリン酸を補充することで、これらの副作用を改善できる可能性がある。

目的

関節リウマチに対するMTX療法中に葉酸またはフォリン酸の補充を実施した試験を同定する。また、(a)MTXによる粘膜、胃腸(GI)、肝および血液系の副作用を軽減する場合の葉酸およびフォリン酸の有益性および有害性と、(b)葉酸またはフォリン酸の補充がMTXの効果に何らかの影響を及ぼすか否かを評価すること。

検索戦略

最初に、1966年1月から1999年6月までMEDLINE検索を実施した。本レビューの更新中、追加されたデータベースを検索した。1999年から2012年3月2日までの、関節リウマチに対する葉酸またはフォリン酸に関する試験をすべて検索するよう設計した高精度検索戦略を用いた。

選択基準

関節リウマチ成人患者に対し葉酸補充と併用してMTX(投与量25 mg/週以下)による治療を行った、ランダム化二重盲検プラセボ比較対照試験(RCT)をすべて選択した。本更新レビューでは、「低用量」の葉酸またはフォリン酸(投与量は7 mg/週以下から開始)を用いた試験のみを選択した。

データ収集と分析

データは試験から抽出し、対象とした試験についてはそれぞれ、予め設定した基準を用いてバイアスのリスクを評価した。

主な結果

患者624例を対象とした6件の試験が選択基準に合致した。ほとんどの試験は、主要な領域でバイアスのリスクが「低い」、もしくは「不明」であった。各アウトカムに関するエビデンスの質はGRADEシステムを用いて評価し、「低」に格付けした血液学的副作用を除き、「中」と格付けした。葉酸とフォリン酸の研究を統合した場合も含め、試験間に有意な異質性は認められなかった。

関節リウマチに対するMTX療法中に外因性葉酸(葉酸またはフォリン酸のいずれか)の形状を問わず補充した患者では、悪心や嘔吐、腹痛など消化管(胃腸)の副作用発現率に、26%の相対リスクの低下(絶対リスクでは9%の低下)が認められた(RR:0.74、95%信頼区間[CI]:0.59~0.92、p=0.008)。葉酸およびフォリン酸は、MTXに起因する血清トランスアミナーゼ値の異常上昇に対しても予防効果があると考えられ、76.9%の相対リスクの低下(絶対リスクでは16%の低下)が認められた(RR:0.23、95%CI:0.15~0.34、p<0.00001)。また、理由の如何を問わずMTX投与を中止する患者数も減少した(相対リスクが60.8%低下[絶対リスクは15.2%低下]、RR:0.39、95%CI:0.28~0.53、p<0.00001)。

口内炎あるいは口腔内のびらんの発現に対する葉酸またはフォリン酸の効果を分析したところ、リスク低下傾向を示すものの、その結果は統計学的に有意ではなかった(RR:0.72、95%CI:0.49~1.06)。

選択した試験における症例数が少なかったこと、また本アウトカムの報告が不十分であったことから、MTXによる血液学的副作用に対する葉酸またはフォリン酸の効果に関し、意義のある結論は出せなかった。

RA(圧痛や腫脹のある関節の数といったRA疾患活動性のパラメーターまたは医師による総合評価スコアから判断)の治療におけるMTXの有効性に対し、葉酸あるいはフォリン酸のいずれかを補充することによって、統計学的に有意な効果がもたらされるとは考えられない。

著者の結論

結果は、MTXによる治療中、関節リウマチ患者に対する葉酸あるいはフォリン酸のいずれかの補充による予防効果を支持している。

消化管の副作用や肝機能障害(血清トランスアミナーゼ値の上昇)の発現率の有意な減少、ならびに理由の如何を問わずMTXによる治療の中止件数が有意に減少し、臨床的に意義があると考えられた。口内炎の軽減傾向が認められたものの、統計学的有意性には達しなかった。

低用量葉酸またはフォリン酸とバイアスのリスク評価の更新とに焦点を当てた本更新レビューの目的は、メトトレキサート投与中の関節リウマチ患者に対する葉酸補充の有益性に関し、より正確で臨床的関連性のある評価を行うことであった。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2015.12.22] 《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Resumo

Ácido fólico ou ácido folínico para redução dos efeitos colaterais em pacientes recebendo metotrexato para artrite reumatoide

Introdução

Metotrexato (MTX) é um medicamento modificador do curso da doença (DMARD) usado como primeira linha de tratamento para artrite reumatoide (AR). Farmacologicamente, é classificado como um antimetabólito devido seu efeito antagonista no metabolismo do ácido fólico. Muitos pacientes tratados com MTX experienciam efeitos adversos na mucosa, gastrointestinais, hepáticos ou hematológicos. Suplementação com ácido fólico ou folínico durante o tratamento com MTX pode melhorar esses efeitos adversos.

Objetivos

Identificar ensaios clínicos de suplementação com ácido fólico ou folínico durante terapia com MTX para artrite reumatoide e avaliar os benefícios e malefícios do ácido fólico ou folínico na redução de efeitos adversos na (a) mucosa, gastrointestinais (GI), hepáticos e hematológicos do MTX, e (b) se a suplementação com ácido fólico ou folínico exerce algum efeito na eficácia do MTX.

Métodos de busca

Originalmente, buscamos no MEDLINE, de Janeiro de 1966 a Junho de 1999. Durante a atualização desta revisão, foi feito uma busca adicional nos bancos de dados e usado uma estratégia de busca sensível projetadas para recuperar todos os ensaios clínicos de ácido fólico ou folínico para artrite reumatoide de 1999 até 2 de Março de 2012.

Critério de seleção

Foi selecionado todos os ensaios clínicos controlados por placebo, randomizados, duplo-cegos, no qual pacientes adultos com artrite reumatoide foram tratados com MTX (dose igual ou inferior a 25mg/semana) concomitante com suplementação de folato. Nesta atualização da revisão apenas incluímos ensaios usando baixas doses de ácido fólico ou folínico (dose inicial de ≤ 7mg semanalmente).

Coleta dos dados e análises

Dados foram extraídos dos ensaios clínicos, e os ensaios clínicos foram independentemente avaliados para o risco de viés usando um conjunto pré-determinado de critérios.

Principais resultados

Seis ensaios com 624 pacientes foram elegíveis para inclusão. A maioria dos estudos tem risco baixo ou incerto de viés para domínios-chaves. A qualidade das evidências foi classificada como “moderada” para cada desfecho avaliado pelo GRADE, com exceção de efeitos adversos hematológicos no qual foram classificadas como “baixa”. Não houve heterogeneidade significante entre ensaios clínicos, incluindo estudos onde o ácido fólico e ácido folínico foram agrupados.

Para pacientes suplementados com qualquer forma de folato exógeno (ácido fólico ou folínico) concomitante com terapia de MTX para artrite reumatoide, uma redução do risco relativo de 26% (absoluto de 9%) foi observado na incidência de efeitos adversos GI, tais como náuseas, vômitos ou dores abdominais (RR 0,74; IC 95%: 0,59 a 0,92; P=0,008). Ácido fólico ou folínico também parece ser protetor contra elevação anormal de transaminases séricas causada pelo MTX, com redução do risco relativo de 76,9% (absoluto de 16%) (RR 0,23; IC 95%: 0,15 a 0,34; P<0,00001), bem como na redução de interrupção no tratamento de MTX por qualquer razão (redução do risco relativo de 60,8% (absoluto de 15,2%), RR 0,39; IC 95%: 0,28 a 0,53; P<0,00001).

Foi analisado os efeitos do ácido fólico ou folínico na incidência de estomatite, feridas na boca, e ao mesmo tempo mostrando uma tendência na redução do risco, os resultados não foram estatisticamente significantes (RR 0,72; IC 95%: 0,49 a 1,06).

Não foi possível obter conclusões significativas do efeito do ácido fólico ou folínico nos efeitos adversos hematológicos do metotrexato devido ao pequeno número de eventos e relatos precários dos desfechos nos ensaios incluídos.

Não parece que a suplementação com ácido fólico ou folínico tem um efeito estatisticamente significante na eficácia do MTX no tratamento de AR (mensurado por parâmetros de atividade da doença AR, tais como número de articulações sensíveis ao toque ou inchadas, ou escores de avaliação global do médico).

Conclusão dos autores

Os resultados corroboram o efeito protetor da suplementação com ácido fólico ou folínico em pacientes com artrite reumatoide durante o tratamento com MTX.

Houve uma redução importante clinicamente significativa mostrada na incidência de efeitos colaterais GI, disfunção hepática (medidas pelos níveis de transaminases séricas elevadas), bem como uma redução importante clinicamente significativa em relação à interrupção no tratamento com MTX por qualquer motivo. A tendência de redução de estomatite foi demonstrada, no entanto, este não alcançou significância estatística.

Esta revisão atualizada com seu foco em doses mais baixas de ácido fólico e ácido folínico e avaliação atualizada do risco de viés visa dar uma estimativa mais precisa e mais relevante clinicamente do benefício da suplementação de folato para pacientes com artrite reumatoide recebendo metotrexato.

Notas de tradução

Notas de tradução CD000951.pub2

摘要

叶酸和亚叶酸可减少甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎产生的副作用

研究背景

甲氨蝶呤是一种改善病情抗风湿药物(DMARD),也是治疗类风湿性关节炎的一线药物。从药理学角度来看,由于其抑制叶酸代谢,因此属于抗代谢类药。许多使用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的患者都出现过粘膜、胃肠道、肝脏、血液方面的副作用。叶酸或亚叶酸与甲氨蝶呤的联合使用可能会减少副作用。

研究目的

研究甲氨蝶呤与叶酸或亚叶酸联合使用治疗类风湿性关节炎的临床试验,评估叶酸和亚叶酸在减轻粘膜、胃肠道、肝脏、血液副作用方面的利弊以及是否会对甲氨蝶呤治疗风湿性关节炎产生影响。

检索策略

在首次系统检索时,我们检索了MEDLINE数据库(1966年1月至1999年6月)。在本篇综述的更新期间,我们采用了更灵敏的检索策略,并增加了检索的数据库(1999年至2012年3月2日)对关于叶酸或亚叶酸治疗类风湿性关节炎的临床试验进行了检索。

标准/纳入排除标准

我们纳入了所有关于类风湿性关节炎患者服用甲氨蝶呤(平均每周用量小于或等于25毫克)同时补充叶酸的双盲随机安慰剂临床对照试验。综述更新时,仅纳入补充“低剂量”叶酸(每周用量小于或等于7毫克)的临床试验。

数据收集与分析

进行原始研究的资料提取并根据预定标准独立评估纳入试验的偏倚风险。

主要结果

纳入6项临床试验,涉及624名患者。大多数研究在主要评估指标方面存在较低或不明确的风险。。根据GRADE质量评估标准,与血液相关的副作用结局指标质量评估为“低”,其它结局指标的质量为“中”。包括叶酸和亚叶酸临床试验的合并,研究间未发现显著异质性。

在使用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎期间补充任何外源性叶酸(叶酸或亚叶酸),胃肠道副作用(如恶心、呕吐、腹痛)的相对危险度降低率为26%(绝对危险度降低率为9%, RR=0.74, 95% CI=0.59-0.92; P=0.008).叶酸和亚叶酸也有助于改善由甲氨蝶呤引起的血清转氨酶的升高,其相对危险度降低率为76.9%(绝对危险度降低率为16%,RR=0.23, 95% CI=0.15-0.34; P < 0.00001),也可减少因故中断甲氨蝶呤治疗的患者数量(相对危险度降低率为60.8%,绝对危险度降低率为15.2%, RR=0.39, 95% CI=0.28-0.53; P < 0.00001)。

我们分析了叶酸或亚叶酸对口腔炎口腔溃疡发病率的影响,发现其风险呈下降趋势,但结果无统计学意义(RR=0.72, 95% CI=0.49-1.06)。

由于所纳入临床试验中,仅发生小数量的血液方面副作用且报道不足,因此对于叶酸或亚叶酸降低甲氨蝶呤引起的血液方面的副作用尚不能得出有意义的结论。没有发现对用甲氨蝶呤治疗风湿性关节炎的患者补充叶酸或亚叶酸有显著疗效(评估风湿性关节炎的活动性如,压痛数和肿胀的关节数或医生总体评价)。

叶酸或亚叶酸补充对甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的效率未发现有统计学意义(评估类风湿性关节炎的活动参数,如关节柔软度,肿胀关节数量及医生的总体评价)。

作者结论

使用甲氨蝶呤治疗风湿性关节炎期间补充叶酸或亚叶酸对患者有积极的作用。

补充叶酸或亚叶酸在减少胃肠道副作用、肝功能障碍(血清转氨酶异常为评估指标)以及减少因故中断甲氨蝶呤治疗的患者数量方面有显著的临床疗效。,但是在减少口腔炎副作用方面无统计学意义。

本次更新的系统综述收集和评价了较低剂量叶酸或亚叶酸的相关临床研究,偏倚风险评估的更新旨在为联合使用甲氨蝶呤和叶酸的类风湿性关节炎患者提供更准确的临床评估。

翻译注解

译者:白倩、李宛燃(北京中医药大学中医英语专业本科生)审校:白倩、李宛燃、李迅(北京中医药大学循证医学中心)

Plain language summary

Folic acid or folinic acid for reducing side effects of methotrexate for people with rheumatoid arthritis

Researchers in The Cochrane Collaboration conducted a review of the effect of folic acid or folinic acid for people taking methotrexate for rheumatoid arthritis. After searching for all relevant studies, six studies with up to 624 people were included in the review. Their findings are summarized below.

In people with rheumatoid arthritis who take methotrexate (MTX):

- Taking either folic or folinic acid probably improves some side effects of MTX such as nausea and abdominal pain

- Taking either folic or folinic acid probably reduces the chance of developing abnormal liver blood tests

- Taking either folic or folinic acid probably helps people continue on their MTX treatment

- Taking either folic or folinic acid may improve some side effects of MTX such as mouth sores

- We are unable to ascertain whether or not taking folic or folinic acid with MTX prevents neutropenia (problems with producing white blood cells)

- Taking folic or folinic acid with MTX probably has no effect on how well MTX is able to treat rheumatoid arthritis.

What are folic acid and folinic acids and why do people take them with MTX?

Folic acid and folinic acid are forms of vitamin B9. The human body needs folate to perform many functions, including cell division, growth, and the production of new red blood cells. Folinic acid is chemically different to folic acid but both work in a similar way. If a person does not have enough folic acid or folinic acid, it is called a folate deficiency. MTX (a medication that is commonly prescribed to treat rheumatoid arthritis) works by blocking some of the effects of folic acid. A folate deficiency may cause side effects such as mouth sores, stomach problems such as nausea or abdominal pain, liver problems or problems with producing blood cells. These side effects are sometimes bad enough that they cause people to stop taking MTX (discontinue treatment).

Best estimate of what happens to people who take folic acid or folinic acid while on MTX

Stomach problems such as nausea, vomiting or abdominal pain:

- 9 fewer people out of 100 experienced stomach problems such as nausea up to 6 to 12 months after starting folic acid or folinic acid with their MTX (9.0% absolute improvement);

- 35 people out of 100 experienced stomach problems such as nausea when they took MTX alone for their rheumatoid arthritis;

- 26 people out of 100 experienced stomach problems such as nausea when they took folic acid or folinic acid with their MTX.

Liver problems (as measured by abnormal liver blood tests):

- 16 fewer people out of 100 had liver problems up to 6 to 12 months after they starting folic acid or folinic acid with their MTX (16.0% absolute improvement);

- 21 people out of 100 experienced abnormal liver blood tests when they took MTX alone for their rheumatoid arthritis;

- 5 people out of 100 experienced abnormal liver blood tests when they took folic acid or folinic acid with their MTX.

Ability to continue on MTX treatment:

- 15 fewer people out of 100 who took folic acid or folinic acid dropped out of the studies for any reason (15.2% absolute improvement);

- 25 people out of 100 who took a placebo (fake folic acid or folinic acid) with their MTX dropped out of the studies for any reason;

- 10 people out of 100 who took folic acid or folinic acid with their MTX dropped out of the studies for any reason.

Mouth sores or ulcers:

- 6 fewer people out of 100 who took folic acid or folinic acid with their MTX developed mouth sores (6.2% absolute improvement);

- 22 people out of 100 who took a placebo (fake folic acid) with their MTX developed mouth sores or ulcers;

- 16 people out of 100 who took folic acid or folinic acid with their MTX developed mouth sores or ulcers.

Résumé simplifié

Acide folique ou acide folinique pour réduire les effets secondaires du méthotrexate chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde

Les chercheurs de la Collaboration Cochrane ont effectué une revue de l'effet de l'acide folique ou de l'acide folinique pour les personnes prenant du méthotrexate pour l'arthrite rhumatoïde. Après avoir recherché toutes études pertinentes, six études avec un total de 624 personnes ont été incluses dans la revue. Leurs résultats sont résumés ci-dessous.

Chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde qui prennent du méthotrexate (MTX) :

- La prise d'acide folique ou d'acide folinique améliore probablement certains effets secondaires du MTX tels que les nausées et les douleurs abdominales.

- La prise d'acide folique ou d'acide folinique réduit probablement le risque de présenter des tests sanguins hépatiques anormaux.

- La prise d'acide folique ou d'acide folinique aide probablement les patients à poursuivre leur traitement par MTX.

- La prise d'acide folique ou d'acide folinique peut améliorer certains effets secondaires du MTX tels que les ulcères buccaux.

- Nous ne pouvons pas établir avec certitude si la prise d'acide folique ou d'acide folinique avec le MTX prévient la neutropénie (problèmes avec la production de globules blancs).

- La prise d'acide folique ou d'acide folinique avec le MTX n'a probablement aucun effet sur l'efficacité du MTX dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Que sont l'acide folique et l'acide folinique, et pourquoi on en prend avec le MTX ?

L'acide folique et l'acide folinique sont des formes de la vitamine B9. Le corps humain a besoin de folates pour effectuer de nombreuses fonctions, y compris la division cellulaire, la croissance et la production de nouveaux globules rouges. L'acide folinique est chimiquement différent de l'acide folique, mais les deux fonctionnent de la même manière. Si une personne n'a pas assez d'acide folique ou d'acide folinique, nous appelons cela une carence en folates. Le MTX (un médicament couramment prescrit pour traiter l'arthrite rhumatoïde) agit en bloquant certains des effets de l'acide folique. Une carence en folates peut entraîner des effets secondaires tels que des ulcères dans la bouche, des problèmes d'estomac comme des nausées ou des douleurs abdominales, des problèmes de foie ou des problèmes avec la production de globules. Ces effets secondaires sont parfois tellement gênants qu'ils amènent les patients à arrêter la prise de MTX (abandon de traitement).

Meilleure estimation de ce qui arrive aux gens qui prennent de l'acide folique ou de l'acide folinique pendant qu'ils sont traités par MTX

Problèmes d'estomac tels que les nausées, les vomissements ou les douleurs abdominales :

- 9 personnes de moins sur 100 ont souffert de problèmes d'estomac tels que des nausées jusqu'à 6 à 12 mois après le début de la prise d'acide folique ou d'acide folinique avec le MTX (amélioration absolue de 9,0 %) ;

- 35 personnes sur 100 ont souffert de problèmes d'estomac tels que des nausées en prenant du MTX seul pour leur polyarthrite rhumatoïde ;

- 26 personnes sur 100 ont souffert de problèmes d'estomac tels que des nausées en prenant de l'acide folique ou de l'acide folinique avec le MTX.

Problèmes de foie (tels que mesurés par des tests sanguins hépatiques anormaux) :

- 16 personnes de moins sur 100 ont eu des problèmes de foie jusqu'à 6 à 12 mois après le début de la prise d'acide folique ou d'acide folinique avec le MTX (amélioration absolue de 16,0 %) ;

- 21 personnes sur 100 ont présenté des tests sanguins hépatiques anormaux en prenant du MTX seul pour la polyarthrite rhumatoïde ;

- 5 personnes sur 100 ont présenté des tests sanguins hépatiques anormaux en prenant de l'acide folique ou de l'acide folinique avec le MTX.

Capacité à poursuivre le traitement par MTX :

- 15 personnes de moins sur 100 ayant pris de l'acide folique ou de l'acide folinique ont abandonné l'étude pour une raison quelconque (amélioration absolue de 15,2 %) ;

- 25 personnes sur 100 ayant pris un placebo (acide folique ou folinique factice) avec le MTX ont abandonné l'étude pour une raison quelconque ;

- 10 personnes sur 100 ayant pris de l'acide folique ou de l'acide folinique avec le MTX ont abandonné l'étude pour une raison quelconque.

Plaies ou ulcères de la bouche :

- 6 personnes de moins sur 100 ayant pris de l'acide folique ou de l'acide folinique avec le MTX ont développé des ulcères buccaux (amélioration absolue de 6,2 %) ;

- 22 personnes sur 100 ayant pris un placebo (acide folique factice) avec le MTX ont développé des plaies ou ulcères de la bouche ;

- 16 personnes sur 100 ayant pris de l'acide folique ou de l'acide folinique avec le MTX ont développé des plaies ou ulcères de la bouche.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

平易な要約

関節リウマチ患者に対するメトトレキサートの副作用軽減のための葉酸とフォリン酸

コクラン共同計画の研究員が、関節リウマチのためメトトレキサートを服用中の患者に対する葉酸またはフォリン酸の効果についてレビューを実施した。本レビューには、関連性のある研究すべてを検索した結果、参加者計624例を対象とした6件の研究を選択した。それらの試験による知見を以下に要約する。

メトトレキサート(MTX)服用中の関節リウマチの患者は:

-葉酸またはフォリン酸のいずれかを摂取することで、MTXによる悪心や腹痛などの副作用が改善すると考えられる。

-葉酸またはフォリン酸のいずれかを摂取することで、肝機能検査や血液検査で異常値を呈する確率が低減すると考えられる。

-葉酸またはフォリン酸のいずれかの摂取は、MTXによる治療の継続に役立つと考えられる。

-葉酸またはフォリン酸のいずれかを摂取することで、口内炎などいくつかのMTXの副作用を改善することもある。

-MTXと併用して葉酸またはフォリン酸のいずれかを摂取することにより、好中球減少症(白血球産生障害)を予防できるか否かを確定することはできない。

-MTXと葉酸またはフォリン酸のいずれかの併用は、関節リウマチに対するMTXの治療効果に影響を及ぼさないと考えられる。

葉酸またはフォリン酸とは?なぜMTXと併用するのか?

葉酸およびフォリン酸は、ビタミンB9の一種である。ヒトの生体は、細胞分裂や増殖、新しい赤血球の産生をはじめとする多くの機能を実行するため葉酸を必要とする。フォリン酸は、葉酸とは化学的に異なるが、両者とも同じように作用する。葉酸またはフォリン酸が不足している状態を、葉酸欠乏症と呼ぶ。MTX(関節リウマチの治療に一般的に処方される薬剤)は、葉酸の一部の働きを阻害する作用がある。葉酸欠乏症は、口内炎や、悪心や腹痛をはじめとする胃の障害、肝臓障害、血球産生障害などの副作用を引き起こす。これらの副作用は、時としてMTX服用を中止する(治療の中止)程度まで悪化する。

MTX服用中に葉酸またはフォリン酸を摂取する患者において予測される最大の効果

悪心、嘔吐、または腹痛など胃の障害:

-MTXと葉酸またはフォリン酸の併用開始後6カ月から12カ月までに、悪心などの胃の障害が認められた患者はMTX単独と比較して100例中9例少なかった(絶対改善度9.0%)。

-関節リウマチのためMTXを単独服用した場合に、100名中35名に悪心など胃の障害が認められた。

-葉酸またはフォリン酸とMTXを併用した場合には、100名中26名に悪心など胃の障害が認められた。

肝臓障害(肝機能血液検査の異常値により判断):

-MTXと葉酸またはフォリン酸の併用開始後6カ月から12カ月までに、肝臓障害が認められた患者はMTX単独と比較して100例中16例少なかった(絶対改善度16.0%)。

-関節リウマチのためMTXを単独服用した場合に、100名中21名に肝機能血液検査値の異常が認められた。

-葉酸またはフォリン酸とMTXを併用した場合には、100名中5名に肝機能血液検査値の異常が認められた。

MTXによる治療を継続できる:

-葉酸またはフォリン酸を併用した場合、理由の如何を問わず試験から脱落した患者は100例中15例少なかった(絶対改善度15.2%)。

-プラセボ(葉酸またはフォリン酸の偽薬)とMTXを併用した100名中25名が、理由の如何を問わず試験から脱落した。

-葉酸またはフォリン酸とMTXを併用した100名中10名が、理由の如何を問わず試験から脱落した。

口内炎または口腔内潰瘍:

-MTXと葉酸またはフォリン酸を併用した場合、口内炎が発現したのはMTX単独と比較して100例中6例少なかった(絶対改善度6.2%)。

-プラセボ(葉酸の偽薬)とMTXを併用した100名中2名に、口内炎または口腔内潰瘍が発現した。

-葉酸またはフォリン酸とMTXを併用した100名中16名に、口内炎または口腔内潰瘍が発現した。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2015.12.22] 《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Resumo para leigos

Ácido fólico ou ácido folínico para redução dos efeitos colaterais do metotrexato em pessoas com artrite reumatoide

Pesquisadores da Cochrane Collaboration realizaram uma revisão sobre os efeitos do ácido fólico ou ácido folínico em pessoas que usam metotrexato para artrite reumatoide. Depois de pesquisar por todos os estudos relevantes, seis estudos com até 624 pessoas foram incluídos nesta revisão. Seus resultados estão resumidos abaixo.

Em pessoas com artrite reumatoide que utilizam metotrexato (MTX):

- Tomar ácido fólico ou folínico provavelmente melhora alguns efeitos colaterais do MTX, tais como náusea e dor abdominal.

- Tomar ácido fólico ou folínico provavelmente reduz a chance de desenvolver exames de sangue de fígado anormais.

- Tomar ácido fólico ou folínico provavelmente ajuda as pessoas a continuar seu tratamento com MTX.

- Tomar ácido fólico ou folínico pode melhorar alguns efeitos colaterais do MTX, tais como feridas na boca.

- Fomos incapazes determinar se tomar ou não ácido fólico ou folínico com MTX previne neutropenia (problemas com a produção de glóbulos brancos).

- Tomar ácido fólico ou folínico com MTX provavelmente não tem nenhum efeito sobre quão bem o MTX é capaz de tratar a artrite reumatóide.

O que são ácido fólico e ácido folínico e por que as pessoas tomam eles com MTX?

Ácido fólico e ácido folínico são uma forma da vitamina B9. O corpo humano precisa de folato para executar muitas funções, incluindo divisão celular, crescimento, e produção de novos glóbulos vermelhos. Ácido folínico é quimicamente diferente do ácido fólico mas ambos funcionam de maneira similar. Se uma pessoa não tem ácido fólico ou ácido folínico suficiente, isto é chamado de deficiência de folato. MTX (medicamento que é normalmente prescrito para tratamento de artrite reumatoide) atua através do bloqueio de alguns efeitos do ácido fólico. Uma deficiência de folatos pode causar efeitos adversos, tais como feridas na boca, problemas estomacais como náuseas e dor abdominal, problemas hepáticos ou problemas com produção de células sanguíneas. Estes efeitos adversos as vezes são ruins o suficiente para que as pessoas parem de tomar o MTX (interromper o tratamento).

Melhor estimativa do que acontece com as pessoas que tomam ácido fólico ou ácido folínico com MTX

Problemas estomacais, tais como náusea, vômitos ou dor abdominal:

- Menos de 9 em cada 100 pessoas apresentam problemas estomacais, tais como náusea de até 6 a 12 meses após o início do ácido fólico ou ácido folínico com MTX (9,0% de melhoria absoluta);

- 35 em cada 100 pessoas apresentam problemas estomacais, tais como náusea quando tomam MTX sozinho para artrite reumatoide;

- 26 em cada 100 pessoas apresentam problemas estomacais, tais como náusea, quando eles tomam ácido fólico ou ácido folínico com MTX.

Problemas hepáticos (medidos por anormalidades hepáticas em exames sanguíneos):

- Menos de 16 em cada 100 pessoas tiveram problemas hepáticos em até 6 a 12 meses após o início do ácido fólico ou ácido folínico com o MTX (16,0% de melhora absoluta);

- 21 em cada 100 pessoas apresentam exames de sangue de fígado anormais quando tomaram MTX sozinho para a artrite reumatoide;

- 5 em cada 100 pessoas apresentam exames sanguíneos anormais do fígado quando tomaram ácido fólico ou ácido folínico com o MTX.

Capacidade de continuar o tratamento com MTX:

- Menos de 15 em cada 100 pessoas que tomaram ácido fólico ou ácido folínico desistiram de participar dos estudos, por qualquer motivo (15,2% de melhora absoluta);

- 25 em cada 100 pessoas que tomaram um placebo (ácido fólico ou ácido folínico falso) com o MTX desistiram de participar dos estudos por qualquer motivo;

- 10 em cada 100 pessoas que tomaram ácido fólico ou ácido folínico com MTX desistiram de participar dos estudos por qualquer motivo.

Feridas ou úlceras na boca:

- Menos de 6 em cada 100 pessoas que tomaram ácido fólico ou ácido folínico com MTX desenvolveram feridas na boca (6,2% de melhoria absoluta);

- 22 em cada 100 pessoas que tomaram um placebo (ácido fólico falso) com o MTX desenvolveram feridas ou úlceras na boca;

- 16 em cada 100 pessoas que tomaram ácido fólico ou ácido folínico com o MTX desenvolveram feridas ou úlceras na boca.

Notas de tradução

Notas de tradução CD000951.pub2

概要

叶酸和亚叶酸可减少甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎产生的副作用

Cochrane协作网(Cochrane Collaboration)的研究人员针对叶酸或亚叶酸对采用甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)治疗类风湿性关节炎患者的作用进行了系统综述。研究共纳入6篇,涉及624例患者,研究结果总结如下。

对于用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的患者:

补充叶酸或亚叶酸可能会减少一些因使用甲氨蝶呤而产生的副作用,如恶心、腹痛等;

补充叶酸或亚叶酸有可能会降低肝脏血液测试异常的几率;

补充叶酸或亚叶酸可能有助于患者继续接受甲氨蝶呤的治疗;

补充叶酸或亚叶酸可能会减少因使用甲氨蝶呤引起的一些副作用,如口腔溃疡;

目前尚不确定甲氨蝶呤与叶酸和亚叶酸的联合使用是否可以预防嗜中性白细胞减少症(由于白细胞产生减少而出现的一些症状);

补充叶酸或亚叶酸可能不会影响甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效。

叶酸和亚叶酸是什么?为什么与甲氨蝶呤联合使用?

叶酸和亚叶酸是维生素B9的两种形式。人体内的细胞分裂、细胞生长及新的红细胞的生成都离不开叶酸。亚叶酸的化学性质与叶酸不同,但它的作用机制却与叶酸相似。叶酸缺乏症是指体内没有足够的叶酸或亚叶酸。甲氨蝶呤(一种风湿性关节炎常用药)通过抑制叶酸的某些作用来达到治疗效果。叶酸缺乏可能会引起口腔溃疡、胃部不适(恶心、腹痛等)、肝脏问题或血细胞再生障碍等不良反应。当这些不良反应非常严重时,患者就得停止使用甲氨蝶呤(中断治疗)。

患者采用甲氨蝶呤治疗同时服用叶酸或亚叶酸的最佳疗效评估

胃部不适(恶心、呕吐、腹痛等):

同时服用叶酸(或亚叶酸)和甲氨蝶呤6至12个月,100名患者中胃部不适者减少了9例(9%的绝对改善率);

单独服用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎,100名患者中35名出现胃部不适(恶心等);

同时服用甲氨蝶呤和叶酸(或亚叶酸),100名患者中26名出现胃部不适(恶心等)。

肝脏问题(以肝脏血液测试异常为评估指标):

同时服用6至12个月的叶酸(或亚叶酸)和甲氨蝶呤,100名患者中出现肝脏问题的患者减少16例(16%的绝对改善率);

单独使用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎,100名患者中21名患者出现肝脏血液测试异常;

同时使用甲氨蝶呤和叶酸(或亚叶酸),100名患者中5名患者出现肝脏血液测试异常。

继续进行甲氨蝶呤治疗的可行性:

服用叶酸(或亚叶酸),100名患者中因故停止治疗的患者减少了15名(15.2%的绝对改善率);

服用叶酸或亚叶酸安慰剂(假叶酸或假亚叶酸),100名患者中有25名因故停止治疗;

同时服用甲氨蝶呤和叶酸(或亚叶酸),100名患者中有10名因故停止治疗。

口腔溃疡:

同时服用甲氨蝶呤和叶酸(或亚叶酸),100名患者中口腔溃疡减少了6例(6.2%的绝对改善率);

服用甲氨蝶呤和安慰剂(假亚叶酸),100名患者中22名出现口腔溃疡;

同时服用甲氨蝶呤和叶酸(或亚叶酸),100名患者中16名出现口腔溃疡。

翻译注解

译者:白倩、李宛燃(北京中医药大学中医英语专业本科生)审校:白倩、李宛燃、李迅(北京中医药大学循证医学中心)