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Buflomedil for intermittent claudication

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Authors


Abstract

Background

Intermittent claudication (IC) is pain caused by chronic occlusive arterial disease, that develops in a limb during exercise and is relieved with rest. Buflomedil is a vasoactive agent used to treat peripheral vascular disease. However, its clinical efficacy for IC has not yet been critically examined. This is an update of a Cochrane review first published in 2000, and previously updated in 2007.

Objectives

To evaluate the available evidence on the efficacy of buflomedil for IC.

Search methods

The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Review Group searched their specialized register (last searched April 2009) and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library (Issue 2, 2009). We searched MEDLINE (1966 to November 2007), International Pharmaceutical Abstracts (IPA) (from inception to November 2007) and Science Citation Index (from inception to November 2007). We contacted Abbott Laboratories (buflomedil distributor) for controlled clinical trial data and approached authors for additional trial information.

Selection criteria

Double-blinded, randomized controlled trials (RCTs) in patients with IC (Fontaine stage II) receiving oral buflomedil compared with placebo. Pain-free walking distance (PFWD) and maximum walking distance (MWD) were analysed by standardized exercise test.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed trial quality and extracted data. We contacted study authors for additional information.

Main results

We included two RCTs with 127 participants. Both RCTs showed moderate improvements in PFWD for patients on buflomedil. This improvement was statistically significant for both trials (WMD 75.1 m, 95% confidence interval (CI) 20.6 to 129.6; WMD 80.6 m, 95% CI 3.0 to 158.2), the latter being a wholly diabetic population. For both RCTs, MWD gains were statistically significant with wide confidence intervals (WMD 80.7 m, 95% CI 9.4 to 152; WMD 171.4 m, 95% CI 51.3 to 291.5), respectively.

Authors' conclusions

There is little evidence available to evaluate the efficacy of buflomedil for IC. Most trials were excluded due to poor quality. The two included trials showed moderately positive results; these are undermined by publication bias since we know of at least another four unpublished, irretrievable, and inconclusive studies.

Buflomedil's benefit is small in relation to safety issues and its narrow therapeutic range.

Résumé

Buflomédil pour le traitement de la claudication intermittente

Contexte

La claudication intermittente (CI) est une douleur provoquée par la maladie occlusive artérielle chronique, qui se développe dans un membre pendant l'exercice et est soulagée par le repos. Le buflomédil est un agent vasoactif utilisé pour traiter la maladie vasculaire périphérique. Cependant, son efficacité clinique pour la CI n'a pas encore été examinée de façon critique. Cette revue est une mise à jour d’une revue Cochrane publiée pour la première fois en 2000 et précédemment mise à jour en 2007.

Objectifs

Évaluer les preuves disponibles concernant l'efficacité du buflomédil pour la CI.

Stratégie de recherche documentaire

Le groupe thématique Cochrane sur les maladies vasculaires périphériques a effectué une recherche dans son propre registre spécialisé (dernière recherche en avril 2009) et dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) dans The Cochrane Library (numéro 2, 2009). Nous avons effectué une recherche dans MEDLINE (de 1966 à novembre 2007), International Pharmaceutical Abstracts (IPA) (de l'origine à novembre 2007) et Science Citation Index (de l'origine à novembre 2007). Nous avons contacté Abbott Laboratories (distributeur du buflomédil) pour obtenir des données d'essais cliniques contrôlés et nous nous sommes rapprochés des auteurs pour obtenir des informations complémentaires concernant les essais.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) en double aveugle portant sur des patients souffrant de CI (Fontaine stade II) et recevant du buflomédil oral comparé à un placebo. La distance de marche sans douleur (DMSD) et la distance de marche maximale (DMM) ont été analysées par un test d'effort standardisé.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment évalué la qualité méthodologique des essais et extrait des données. Nous avons contacté les auteurs des études afin d'obtenir des informations complémentaires.

Résultats Principaux

Nous avons inclus deux ECR soit 127 participants. Les deux ECR ont montré des améliorations modérées de la DMSD pour les patients sous buflomédil. Cette amélioration a été statistiquement significative pour les deux essais (DMP 75,1 m, intervalle de confiance (IC) à 95 % 20,6 à 129,6 ; DMP 80,6 m, IC à 95 % 3,0 à 158,2), le dernier portant sur une population entièrement diabétique. Pour les deux ECR, les augmentations de DMP ont été statistiquement significatives avec de larges intervalles de confiance (DMP 80,7 m, IC à 95 % 9,4 à 152 ; DMP 171,4 m, IC à 95 % 51,3 à 291,5), respectivement.

Conclusions des auteurs

Il existe peu de preuves disponibles pour évaluer l'efficacité du buflomédil pour la CI. La plupart des essais ont été exclus en raison de leur qualité médiocre. Les deux essais inclus ont montré des résultats modérément positifs ; ces résultats sont compromis par des biais de publication, car nous connaissons au moins quatre autres études non publiées, introuvables et non concluantes.

Le bénéfice du buflomédil est faible par rapport aux questions de sécurité et à sa marge thérapeutique étroite.

Plain language summary

Buflomedil for intermittent claudication

Intermittent claudication (IC) is pain that develops in a limb (mostly calves and thighs) during exercise and is relieved with rest. It is caused by insufficient blood flow due to peripheral arterial occlusive disease.

Treatment should contain all measures of secondary prevention of cardiovascular diseases. Regular exercise and smoking cessation is the most effective therapy to improve the symptoms of claudication. Drug treatments include vasoactive agents to improve blood flow (such as vasodilators and other hemorheologic agents that reduce blood viscosity), anticoagulants, antiplatelet agents and lipid-lowering agents. Only a minority of patients undergo angioplasty or vascular surgery.

Buflomedil is a vasoactive agent widely used to treat intermittent claudication. The review authors identified eleven trials but could not use nine of them because of the methodologies used and high risk of bias. The two remaining controlled trials randomised a total of 127 participants to receive buflomedil or placebo for at least three months. One of these trials involved 40 participants with diabetes. Taken together, the trials showed moderately positive results for improvements in pain-free walking distance on a treadmill (76.9 m, 95% CI 32.3 to 121.5) and maximum walking distance (112.6 m, 95% 27.7 to 197.5) with buflomedil for 12 weeks, showing a wide variation in benefit between participants.

The excluded studies consisted of three small marginally positive studies and one larger negative study. At least another four unpublished studies could not be retrieved and were reported to have inconclusive results.

Recent safety concerns have been raised about buflomedil because of lethal and non-lethal neurologic and cardiovascular advents events in cases of accidental and voluntary overdoses.

The benefit of buflomedil is small in light of relatively little evidence on efficacy and narrow therapeutic range along with recent safety issues.

Résumé simplifié

Buflomédil pour le traitement de la claudication intermittente

Buflomédil pour le traitement de la claudication intermittente

La claudication intermittente (CI) est une douleur qui se développe dans un membre (principalement les mollets et les cuisses) pendant l'exercice et est soulagée par le repos. Elle est provoquée par une circulation sanguine insuffisante due à une maladie occlusive artérielle périphérique.

Le traitement doit comporter toutes les mesures de prévention secondaires des maladies cardiovasculaires. L'exercice régulier et l'arrêt du tabac représentent le traitement le plus efficace pour améliorer les symptômes de la claudication. Les traitements médicamenteux comprennent des agents vasoactifs pour améliorer le débit sanguin (tels que des vasodilatateurs et d'autres agents hémorhéologiques qui réduisent la viscosité du sang), des anticoagulants, des agents antiplaquettaires et des agents hypolipidémiants. Seule une minorité de patients subit une angioplastie ou une chirurgie vasculaire.

Le buflomédil est un agent vasoactif largement utilisé pour traiter la claudication intermittente. Les auteurs de la revue ont identifié onze essais, mais n'ont pas pu utiliser neuf d'entre eux en raison des méthodologies utilisées et du risque de biais élevé. Les deux essais contrôlés restants randomisaient un total de 127 participants recevant du buflomédil ou un placebo pendant au moins trois mois. L'un de ces essais portait sur 40 participants atteints de diabète. Considérés globalement, les essais ont montré des résultats modérément positifs concernant les améliorations de la distance de marche sans douleur sur un tapis roulant (76,9 m, IC à 95 % 32,3 à 121,5) et de la distance de marche maximale (112,6 m, IC à 95 % 27,7 à 197,5) avec le buflomédil pendant 12 semaines, montrant une grande variation en termes de bénéfice entre les participants.

Les études exclues étaient constituées de trois études légèrement positives à petite échelle et d'une étude négative à plus grande échelle. Au moins quatre autres études non publiées n'ont pas pu être obtenues et auraient eu des résultats non concluants.

De récentes inquiétudes en termes de sécurité ont été soulevées à propos du buflomédil en raison d'événements neurologiques et cardiovasculaires mortels et non mortels dans des cas de surdoses accidentelles et volontaires.

Le bénéfice du buflomédil est faible à la lumière des preuves relativement peu nombreuses de son efficacité et face à sa marge thérapeutique étroite et aux récentes questions de sécurité.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th December, 2012
Traduction financée par: Minist�re des Affaires sociales et de la Sant�

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