Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors

  • G Justus Hofmeyr,

    Corresponding author
    1. University of the Witwatersrand, University of Fort Hare, Eastern Cape Department of Health, Department of Obstetrics and Gynaecology, East London Hospital Complex, East London, Eastern Cape, South Africa
    • G Justus Hofmeyr, Department of Obstetrics and Gynaecology, East London Hospital Complex, University of the Witwatersrand, University of Fort Hare, Eastern Cape Department of Health, Frere and Cecilia Makiwane Hospitals, Private Bag X 9047, East London, Eastern Cape, 5200, South Africa. justhof@gmail.com.

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  • Theresa A Lawrie,

    1. Royal United Hospital, Cochrane Gynaecological Cancer Group, Bath, UK
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  • Álvaro N Atallah,

    1. Centro de Estudos de Medicina Baseada em Evidências e Avaliação Tecnológica em Saúde, Brazilian Cochrane Centre, São Paulo, São Paulo, Brazil
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  • Lelia Duley,

    1. Nottingham Health Science Partners, Nottingham Clinical Trials Unit, Nottingham, UK
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  • Maria R Torloni

    1. Centro de Estudos de Medicina Baseada em Evidências e Avaliação Tecnológica em Saúde, Brazilian Cochrane Centre, São Paulo, São Paulo, Brazil
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Abstract

Background

Pre-eclampsia and eclampsia are common causes of serious morbidity and death. Calcium supplementation may reduce the risk of pre-eclampsia, and may help to prevent preterm birth.

Objectives

To assess the effects of calcium supplementation during pregnancy on hypertensive disorders of pregnancy and related maternal and child outcomes.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (28 March 2013) and contacted study authors for more data where possible. We updated the search in May 2014 and added the results to the 'Awaiting Classification' section of the review.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) comparing high-dose (at least 1 g daily of calcium) or low-dose calcium supplementation during pregnancy with placebo or no calcium.

Data collection and analysis

We assessed eligibility and trial quality, extracted and double-entered data.

Main results

High-dose calcium supplementation (1 g/day)

We included 14 studies in the review, however one study contributed no data. We included 13 high-quality studies in our meta-analyses (15,730 women). The average risk of high blood pressure (BP) was reduced with calcium supplementation compared with placebo (12 trials, 15,470 women: risk ratio (RR) 0.65, 95% confidence interval (CI) 0.53 to 0.81; I² = 74%). There was also a significant reduction in the risk of pre-eclampsia associated with calcium supplementation (13 trials, 15,730 women: RR 0.45, 95% CI 0.31 to 0.65; I² = 70%). The effect was greatest for women with low calcium diets (eight trials, 10,678 women: average RR 0.36, 95% CI 0.20 to 0.65; I² = 76%) and women at high risk of pre-eclampsia (five trials, 587 women: average RR 0.22, 95% CI 0.12 to 0.42; I² = 0%). These data should be interpreted with caution because of the possibility of small-study effect or publication bias.

The composite outcome maternal death or serious morbidity was reduced (four trials, 9732 women; RR 0.80, 95% CI 0.65 to 0.97; I² = 0%). Maternal deaths were not significantly different (one trial of 8312 women: calcium group one death versus placebo group six deaths). There was an anomalous increase in the risk of HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) syndrome (two trials, 12,901 women: RR 2.67, 95% CI 1.05 to 6.82; I² = 0%) in the calcium group, however, the absolute number of events was low (16 versus six).

The average risk of preterm birth was reduced in the calcium group (11 trials, 15,275 women: RR 0.76, 95% CI 0.60 to 0.97; I² = 60%) and amongst women at high risk of developing pre-eclampsia (four trials, 568 women: average RR 0.45, 95% CI 0.24 to 0.83; I² = 60%), but no significant reduction in neonatal high care admission. There was no overall effect on the risk of stillbirth or infant death before discharge from hospital (11 trials 15,665 babies: RR 0.90, 95% CI 0.74 to 1.09; I² = 0%).

One study showed a reduction in childhood systolic BP greater than 95th percentile among children exposed to calcium supplementation in utero (514 children: RR 0.59, 95% CI 0.39 to 0.91). In a subset of these children, dental caries at 12 years old was also reduced (195 children, RR 0.73, 95% CI 0.62 to 0.87).

Low-dose calcium supplementation (< 1 g/day)

We included 10 trials (2234 women) that evaluated low-dose supplementation with calcium alone (4) or in association with vitamin D (3), linoleic acid (2), or antioxidants (1). Most studies recruited women at high risk for pre-eclampsia, and were at high risk of bias, thus the results should be interpreted with caution. Supplementation with low doses of calcium significantly reduced the risk of pre-eclampsia (RR 0.38, 95% CI 0.28 to 0.52; I² = 0%). There was also a reduction in hypertension, low birthweight and neonatal intensive care unit admission.

Authors' conclusions

Calcium supplementation (≥ 1 g/day) is associated with a significant reduction in the risk of pre-eclampsia, particularly for women with low calcium diets. The treatment effect may be overestimated due to small-study effects or publication bias. It also reduces preterm birth and the occurrence of the composite outcome 'maternal death or serious morbidity'. We considered these benefits to outweigh the increased risk of HELLP syndrome, which was small in absolute numbers. The World Health Organization recommends calcium 1.5 g to 2 g daily for pregnant women with low dietary calcium intake.

The limited evidence on low-dose calcium supplementation suggests a reduction in pre-eclampsia, but needs to be confirmed by larger, high-quality trials. Pending such results, in settings of low dietary calcium where high-dose supplementation is not feasible, the option of lower-dose supplements (500 to 600 mg/day) might be considered in preference to no supplementation.

Résumé scientifique

La supplémentation en calcium durant la grossesse pour la prévention des troubles hypertensifs et des problèmes connexes

Contexte

La pré-éclampsie et l'éclampsie sont des causes courantes de décès et de morbidité grave. La supplémentation en calcium pourrait réduire le risque de pré-éclampsie, et aider à prévenir l'accouchement prématuré.

Objectifs

Évaluer les effets de la supplémentation en calcium durant la grossesse sur les troubles hypertensifs de la grossesse et leurs conséquences pour la santé de la mère et de l'enfant.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais du groupe Cochrane sur la grossesse et l'accouchement (28 mars 2013) et contacté les auteurs des études pour obtenir des données supplémentaires lorsque cela était possible. Nous avons mis à jour la recherche en mai 2014 et ajouté les résultats à la section « en attente de classification » de la revue.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés (ECR) comparant une supplémentation en calcium à dose élevée (au moins 1 g de calcium par jour) ou à faible dose, durant la grossesse à un placebo ou à l'absence de calcium.

Recueil et analyse des données

Nous avons évalué l'éligibilité et la qualité des essais, puis extrait et saisi les données en double.

Résultats principaux

Supplémentation en calcium à dose élevée ( 1 g / jour)

Nous avons inclus 14 études dans la revue, mais une des études n’a produit aucune donnée. Nous avons inclus 13 études de haute qualité dans nos méta-analyses (15 730 femmes). Le risque moyen d'hypertension artérielle (HTA) était réduit grâce à la supplémentation en calcium comparé au placebo (12 essais, 15 470 femmes : risque relatif (RR) 0,65 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,53 à 0,81 ; I² = 74 %). Nous avons aussi observé, associée à la supplémentation en calcium, une réduction significative du risque de pré-éclampsie (13 essais, 15 730 femmes : RR 0,45 ; IC à 95 % 0,31 à 0,65 ; I² = 70 %). L'effet était le plus marqué pour les femmes ayant un régime dont l’apport en calcium est faible (huit essais, 10 678 femmes : RR moyen 0,36, IC à 95 % 0,20 à 0,65 ; I² = 76 %) et les femmes à haut risque de pré-éclampsie (cinq essais, 587 femmes : RR moyen 0,22 ; IC à 95 % 0,12 à 0,42 ; I² = 0 %). Ces données doivent être interprétées avec prudence en raison du possible effet de la petite taille de l’étude ou d’un « biais de publication ».

Le critère composite « décès de la mère ou morbidité grave » était réduit (quatre essais, 9 732 femmes : RR 0,80 ; IC à 95 % 0,65 à 0,97 ; I² = 0 %). Les décès maternels n'étaient pas significativement différents (un essai sur 8 312 femmes : groupe à calcium un décès par rapport au groupe placebo six décès). Il y avait une augmentation anormale du risque de syndrome HELLP (hémolyse, élévation des enzymes hépatiques et faiblesse des plaquettes) (deux essais, 12 901 femmes : RR 2,67, IC à 95 % 1,05 à 6,82 ; I² = 0 %) dans le groupe à calcium, cependant, en chiffres absolus, le nombre d’événements était faible (16 par rapport à six).

Le risque moyen d’accouchement prématuré était réduit dans le groupe à calcium (11 essais, 15 275 femmes : RR 0,76, IC à 95 % 0,60 à 0,97 ; I² = 60 %) et parmi les femmes à haut risque de développer une pré-éclampsie (quatre essais, 568 femmes : RR moyen 0,45, IC à 95 % 0,24 à 0,83 ; I² = 60 %), mais aucune réduction significative de l'admission en unité néonatale de soins intensifs n'a été constatée. Il n'y avait pas d'effet global sur le risque de mortinatalité ou de décès du nourrisson avant la sortie de l'hôpital (11 essais, 15 665 bébés : RR 0,90 ; IC à 95 % 0,74 à 1,09 ; I² = 0 %).

Une étude a montré une réduction de l’HTA systolique dans l'enfance supérieure au 95ème percentile chez les enfants exposés à une supplémentation en calcium in utero (514 enfants : RR 0,59, IC à 95 % 0,39 à 0,91). Dans un sous-ensemble de ces enfants, les caries dentaires à 12 ans ont également diminué (195 enfants : RR 0,73 ; IC à 95 % 0,62 à 0,87).

Supplémentation en calcium à faible dose (< 1 g / jour)

Nous avons inclus 10 essais ( 2234 femmes) qui ont évalué une faible dose de supplémentation en calcium seule (4) ou en association avec de la vitamine D (3), de l'acide linoléique (2), ou des antioxydants (1). La plupart des études ont recruté des femmes à haut risque de pré-éclampsie, d’où un risque de biais élevé, par conséquent, les résultats doivent être interprétés avec prudence. La supplémentation à faibles doses de calcium réduisait significativement le risque de pré-éclampsie (RR 0,38, IC à 95 % 0,28 à 0,52 ; I² = 0 %). Nous avons également observé une réduction de l'hypertension, du faible poids de naissance et de l'admission en unité néonatale de soins intensifs.

Conclusions des auteurs

La supplémentation en calcium (≥ 1 g / jour) est associée à une réduction significative du risque de pré-éclampsie, en particulier chez les femmes dont le régime alimentaire est faible en calcium. L'effet du traitement pourrait être surestimé en raison de l’effet de la petite taille de l’échantillon ou du « biais de publication ». Il réduit également le nombre d'accouchements prématurés et la survenue du résultat composite de « décès maternel ou morbidité grave ». Selon nous, ces avantages l’emportent sur l'augmentation du risque de syndrome HELLP, qui était faible en chiffres absolus. L'Organisation mondiale de la Santé recommande 1,5 g à 2 g de par jour pour les femmes enceintes présentant un faible apport en calcium alimentaire.

Les preuves limitées d’une supplémentation en calcium à faible dose indiquent une diminution de la pré-éclampsie, mais doivent être confirmées par des essais à plus grande échelle et de haute qualité. Dans l’attente de tels résultats, dans des contextes de faible calcium alimentaire où la supplémentation à dose élevée n'est pas possible, l'option d'une dose plus faible en suppléments (500 à 600 mg / jour) pourrait être prise en compte de préférence à l'absence de toute supplémentation.

アブストラクト

高血圧性疾患および関連問題を予防するための妊娠中カルシウム補充

背景

子癇前症および子癇は、重篤な罹病および死亡の原因として高い頻度で認められる。カルシウム補充が、子癇前症のリスクを減少させ、早産の予防につながる可能性が示唆されている。

目的

妊娠中のカルシウム補充が、妊娠高血圧およびこれに起因する母子のアウトカムにもたらす効果を評価すること。

検索戦略

Cochrane Pregnancy and Childbirth Group’s Trials Register(2013年3月28日)を検索し、可能な場合は、研究著者らにデータの追加を求めた。2014年5月に検索を更新し、レビューの「分類待ち」セクションにその結果を追加した。

選択基準

妊娠中の高用量(カルシウム1 g/日以上)または低用量のカルシウム補充と、プラセボまたはカルシウム非補充とを比較したランダム化比較試験(RCT)とした。

データ収集と分析

適格性と試験の質を評価し、データを抽出し、ダブル入力した。

主な結果

高用量のカルシウム補充(≥1 g/日)

このレビューでは14件の試験を採用したが、1件の試験でデータが提示されていなかった。メタアナリシスには、質の高い試験13件を採用した(女性15,730例)。高血圧症の平均リスクがカルシウム補充によって、プラセボに比べて低下した(12件の試験、女性15,470例:リスク比(RR)0.65、95%信頼区間(CI)0.53~0.81;I²=74%)。このほか、カルシウム補充に関連して、子癇前症リスクの有意な低下が認められた(試験13件、女性15,730例:RR 0.45、95%CI 0.31~0.65;I²=70%)。この効果は、食事によるカルシウム摂取が少ない女性(試験8件、女性10,678例:平均RR 0.36、95%CI 0.20~0.65;I²=76%)および子癇前症のリスクが高い女性(試験5件、女性587例:平均RR 0.22、95%CI 0.12~0.42;I²=0%)で最も大きかった。この試験成績は、小規模な試験の効果または出版バイアスの可能性があるため、慎重に解釈する必要がある。

母体の死亡または重篤な罹病の複合アウトカムは低下した(試験4件、女性9732例;RR 0.80、95%CI 0.65~0.97;I²=0%)。母体死亡率に有意差は認められなかった(女性8312例を対象とした試験1件;死亡は、カルシウム補充群の1例に対してプラセボ群は6例)。カルシウム補充群では、HELLP(溶血、肝酵素上昇、血小板減少)症候群の発症リスクが異常に上昇したが(試験2件、女性12,901例;RR 2.67、95%CI 1.05~6.82;I²=0%)、イベントの絶対数はわずかであった(16例に対して6例)。

早産の平均リスクは、カルシウム補充群(試験11件、女性15,275例:RR 0.76、95%CI 0.60~0.97;I²=60%)および子癇前症の発症リスクが高い女性(試験4件、女性568例:平均RR 0.45、95%CI 0.24~0.83;I²=60%)で低下したが、新生児高度治療室の入院数に有意な減少は認められなかった。死産または退院前の乳児死亡のリスクに対する総合的な有効性は示されなかった(試験11件、乳児15,665例:RR 0.90、95%CI 0.74~1.09;I²=0%)。

1件の試験において、子宮内でカルシウム補充による曝露を受けた小児では、小児期の収縮期血圧が95パーセンタイル以上を来たす症例が減少することが示された(小児514例:RR 0.59、95%CI 0.39~0.91)。このカルシウム曝露を受けた小児のサブセットでは、12歳の時点における齲歯の減少が認められた(小児195例、RR 0.73、95%CI 0.62~0.87)。

低用量のカルシウム補充(<1 g/日)

低用量のカルシウム単独補充(4件)、あるいはビタミンD(3件)、リノール酸(2件)または抗酸化剤(1件)と併用した低用量のカルシウム補充を評価した試験10件(女性2234例)を採用した。ほとんどの試験が子癇前症のリスクが高い女性を登録し、バイアスのリスクが高いため、結果は慎重に解釈する必要がある。低用量のカルシウム補充により、子癇前症のリスクが有意に低下した(RR 0.38、95%CI 0.28~0.52;I²=0%)。さらに、高血圧症、出生時低体重および新生児集中治療室への入院が減少した。

著者の結論

カルシウム補充(≥1 g/日)は、特に食事によるカルシウムの摂取量が少ない女性の子癇前症リスクの有意な低下につながる。この治療効果は、小規模試験の効果や出版バイアスのために過大評価されている可能性がある。このほか、カルシウム補充によって、早産が減り、「母体の死亡または重篤な罹病」の複合アウトカムの発生頻度が低下する。この有益性は、イベント発生の絶対数が少ないHELLP症候群のリスク上昇を上回ると考える。世界保健機関は、食事からのカルシウムの摂取量が少ない妊婦には1.5~2 g/日のカルシウム補充を推奨している。

低用量のカルシウム補充によって子癇前症が減少する可能性を示唆する証拠は限られたものであり、質の高い大規模試験によって確認する必要がある。その結果が出るまでは、食事によるカルシウム摂取量が少なく高用量の補充も困難である妊婦には、補充しないよりは、低用量のサプリメント(500~600 mg/日)を検討する方がよいと思われる。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2015.12.25] 《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems

Evidence from randomised controlled trials shows that calcium supplements help prevent pre-eclampsia and preterm birth and lower the risk of a woman dying or having serious problems related to high blood pressure in pregnancy. This is particularly for women on low calcium diets.

Pre-eclampsia is evident as high blood pressure and protein in the urine. It is a major cause of death in pregnant women and newborn babies worldwide. Preterm birth (birth before 37 weeks) is often caused by high blood pressure and is the leading cause of newborn deaths, particularly in low-income countries. The review of 24 trials found good quality evidence that calcium supplementation with high doses (at least 1 g daily) during pregnancy (13 studies involving 15,730 women) is a safe and relatively cheap way of reducing the risk of pre-eclampsia, especially in women from communities with low dietary calcium and those at increased risk of pre-eclampsia. Women receiving calcium supplements were also less likely to die or have serious problems related to pre-eclampsia. Babies were less likely to be born preterm. No adverse effects have been found but further research is needed into the ideal dosage of supplementation. Limited evidence from 10 trials (2234 women) suggested that a relatively low dose may be effective although co-interventions such as vitamin D, linoleic acid or antioxidants were given in six of the included trials.

In settings of low dietary calcium where high-dose supplementation is not feasible, the option of lower dose supplements (500 to 600 mg/day) might be considered in preference to no supplementation.

Résumé simplifié

La supplémentation en calcium durant la grossesse pour la prévention des troubles hypertensifs et des problèmes connexes

Les preuves issues d'essais contrôlés randomisés montrent que les suppléments de calcium aident à prévenir la pré-éclampsie et l'accouchement prématuré et à réduire le risque de décès d'une femme ou celui d'avoir de graves problèmes liés à l'hypertension artérielle pendant la grossesse. Ceci s’adresse particulièrement aux femmes ayant des régimes alimentaires faibles en calcium.

La pré-éclampsie se manifeste par l'hypertension artérielle et la présence de protéines dans les urines. Elle est une cause majeure de mortalité chez les femmes enceintes et les nouveau-nés à travers le monde. La prématurité (naissance avant 37 semaines) est souvent causée par l'hypertension artérielle et est la principale cause de décès des nouveau-nés, en particulier dans les pays à faible revenu. La revue de 24 essais a fourni des preuves fiables que la supplémentation en calcium à des doses élevées (au moins 1 g par jour) pendant la grossesse (13 études portant sur 15 730 femmes) est une méthode sûre et relativement peu onéreuse de réduire le risque de pré-éclampsie, en particulier chez les femmes appartenant à des communautés où l'apport en calcium alimentaire est faible et chez celles présentant un risque accru de pré-éclampsie. Les femmes recevant des suppléments de calcium étaient également moins susceptibles de mourir ou d'avoir des problèmes graves liés à la pré-éclampsie. Les bébés étaient moins susceptibles de naître avant terme. Aucun effet indésirable n'a été décelé mais des recherches supplémentaires sur le dosage idéal de la supplémentation sont nécessaires. Des preuves limitées issues de 10 essais (2 234 femmes) ont indiqué qu'une dose relativement faible peut être efficace bien que les co-interventions, telles que la vitamine D, l'acide linoléique ou des antioxydants aient été administrés dans six des essais inclus.

Dans des contextes de faible calcium alimentaire où une dose élevée de supplémentation n'est pas possible, l'option d'une dose plus faible de suppléments (500 à 600 mg / jour) pourrait être prise en compte plutôt que l'absence de toute supplémentation.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th August, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

平易な要約

高血圧性疾患および関連する問題の予防を目的とした妊娠中のカルシウム補充

ランダム化比較試験のエビデンスから、カルシウムのサプリメントの摂取が子癇前症や早産の予防につながり、妊婦が死亡するリスクや、妊娠高血圧に由来する重篤な問題が起きるリスクが低下する可能性が示されている。これは、食事によるカルシウムの摂取量が少ない女性に特に重要である。

子癇前症の症状は、高血圧および蛋白尿である。子癇前症は、世界的に妊婦や新生児の主な死因となっている。早産(37週未満の分娩)は高血圧によってしばしば引き起こされ、特に低所得国では新生児の死因の第1位を占める。24件の試験のレビューから、妊娠中の高用量(1日1 g以上)のカルシウム補充が(13件の試験、15,730人の女性を登録)、特に食事によるカルシウム摂取量が少ない地域の女性や子癇前症のリスクが高い女性において子癇前症リスクを低下させる安全で比較的安価な方法であるという質の高いエビデンスが見出された。さらに、カルシウムを補充する女性の方が、子癇前症に関連する死亡や、重篤な問題が生じる可能性が低いことが明らかになった。早産の可能性も低かった。有害事象は認められなかったが、補充の至適用量についてさらに研究が必要である。10件の試験(女性2234人)からは、比較的低用量で効果があることを示唆する、十分とは言えないエビデンスが得られたが、このうち6件の試験では、ビタミンD、リノール酸、抗酸化剤などが併用されていた。

食事からカルシウムを摂ることや高用量による補充が難しい場合でも、補充しないよりは、低用量のサプリメント(1日に500~600 mg)を摂ることを検討する方がよいと思われる。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2015.12.25] 《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。