Early (< 8 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants

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Authors


Abstract

Background

Chronic lung disease remains a major problem in neonatal intensive care units. Persistent inflammation in the lungs is the most likely underlying pathogenesis. Corticosteroids have been used to either prevent or treat chronic lung disease because of their potent anti-inflammatory effects.

Objectives

To examine the relative benefits and adverse effects of postnatal corticosteroids commenced within the first seven days of life to preterm infants at risk of developing chronic lung disease.

Search methods

We sought randomised controlled trials (RCTs) of postnatal corticosteroid therapy from the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, 2013, Issue 8), MEDLINE (1966 to August 2013), handsearching paediatric and perinatal journals, and by examining previous review articles and information received from practising neonatologists. We contacted authors of all studies, where possible, to confirm details of reported follow-up studies, or to obtain any information about long-term follow-up where none had been reported.

Selection criteria

We selected RCTs of postnatal corticosteroid treatment within the first seven days of life (early) in high-risk preterm infants for this review. Most studies evaluated the use of dexamethasone but we also included studies that assessed hydrocortisone, even if it was used primarily to manage hypotension.

Data collection and analysis

We extracted and analysed data regarding clinical outcomes that included mortality, chronic lung disease, death or chronic lung disease, failure to extubate, complications during the primary hospitalisation, and long-term health outcomes.

Main results

Twenty-nine RCTs enrolling a total of 3750 participants were eligible for inclusion in this review. The overall risk for bias was probably low as all were randomised controlled trials, and most trials have used rigorous methods. There were significant benefits for the following outcomes: lower rates of failure to extubate and decreased risks of chronic lung disease at both 28 days and 36 weeks' postmenstrual age, death or chronic lung disease at 28 days and 36 weeks' postmenstrual age, patent ductus arteriosus and ROP, including severe ROP. There were no significant differences in the rates of neonatal or subsequent mortality, infection, severe intraventricular haemorrhage, periventricular leukomalacia, necrotising enterocolitis or pulmonary haemorrhage. Gastrointestinal bleeding and intestinal perforation were important adverse effects. The risks of hyperglycaemia, hypertension, hypertrophic cardiomyopathy and growth failure were also increased. In the 12 trials that reported late outcomes, several adverse neurological effects were found at follow-up examinations, including developmental delay (not defined), cerebral palsy and abnormal neurological examination. However, major neurosensory disability was not significantly increased, either overall in the seven studies where this outcome could be determined, or in the two individual studies where the rates of cerebral palsy or abnormal neurological examination were significantly increased. Moreover, the rates of the combined outcomes of death or cerebral palsy, or of death or major neurosensory disability, were not significantly increased. Dexamethasone was used in most studies (n = 20); only nine studies used hydrocortisone. In subgroup analyses by type of corticosteroid, most of the beneficial and harmful effects were attributable to dexamethasone; hydrocortisone had little effect on any outcomes except for an increase in intestinal perforation and a borderline reduction in patent ductus arteriosus.

Authors' conclusions

The benefits of early postnatal corticosteroid treatment (≤ 7 days), particularly dexamethasone, may not outweigh the adverse effects of this treatment. Although early corticosteroid treatment facilitates extubation and reduces the risk of chronic lung disease and patent ductus arteriosus, it causes short-term adverse effects including gastrointestinal bleeding, intestinal perforation, hyperglycaemia, hypertension, hypertrophic cardiomyopathy and growth failure. Long-term follow-up studies report an increased risk of abnormal neurological examination and cerebral palsy. However, the methodological quality of the studies determining long-term outcomes is limited in some cases; the surviving children have been assessed predominantly before school age, and no study has been sufficiently powered to detect important adverse long-term neurosensory outcomes. There is a compelling need for the long-term follow-up and reporting of late outcomes, especially neurological and developmental outcomes, among surviving infants who participated in all randomised trials of early postnatal corticosteroid treatment. Hydrocortisone in the doses and regimens used in the reported RCTs has few beneficial or harmful effects and cannot be recommended for the prevention of chronic lung disease.

Résumé scientifique

Corticothérapie postnatale précoce (< 8 jours) pour prévenir la maladie pulmonaire chronique chez les nouveau-nés prématurés

Contexte

La maladie pulmonaire chronique demeure un problème majeur dans les unités néonatales de soins intensifs. Une inflammation persistante des poumons constitue la pathogénie sous-jacente la plus probable. Les corticostéroïdes sont utilisés dans la prévention ou le traitement de la maladie pulmonaire chronique en raison de leurs puissants effets anti-inflammatoires.

Objectifs

Examiner les bénéfices et les effets indésirables relatifs d'une corticothérapie postnatale commencée dans les sept premiers jours de vie chez les nouveau-nés prématurés à risque de maladie pulmonaire chronique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons recherché des essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur une corticothérapie postnatale dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, 2013, numéro 8) et MEDLINE (1966 - août 2013) ; une recherche manuelle a été effectuée dans des revues pédiatriques et périnatales et les articles des précédentes revues ainsi que les informations transmises par des néonatologistes en exercice ont été examinés. Nous avons contacté les auteurs de toutes les études, dans la mesure du possible, afin de confirmer les détails des études de suivi rapportées ou d'obtenir des informations concernant le suivi à long terme lorsque celui-ci n'était pas documenté.

Critères de sélection

Nous avons sélectionné pour cette revue des essais contrôlés randomisés portant sur l'administration d'une corticothérapie postnatale au cours des sept premiers jours de vie (précoce) chez des nouveau-nés prématurés à haut risque. La plupart des études évaluaient l'administration de dexaméthasone, mais nous avons également inclus des études qui évaluaient de l'hydrocortisone, même si celle-ci était utilisée à l'origine dans la prise en charge de l'hypotension.

Recueil et analyse des données

Nous avons extrait et analysé les données relatives aux résultats cliniques, y compris la mortalité, la maladie pulmonaire chronique, le décès ou la maladie pulmonaire chronique, l'échec de l'extubation, les complications au cours de l'hospitalisation primaire et les résultats de santé à long terme.

Résultats principaux

Vingt-neuf ECR recrutant un total de 3 750 participants étaient éligibles dans cette revue. Le risque de biais global était probablement faible, car tous étaient des essais contrôlés randomisés et la plupart avaient utilisé des méthodes rigoureuses. Des bénéfices significatifs ont été observés pour les résultats suivants : taux plus faibles d'échec de l'extubation et réduction des risques de maladie pulmonaire chronique à 28 jours et 36 semaines d'âge post-menstruel, de décès ou de maladie pulmonaire chronique à 28 jours et 36 semaines d'âge post-menstruel, de persistance du canal artériel et de rétinopathie du prématuré (RDP), y compris la RDP sévère. Aucune différence significative n'était observée en termes de taux de mortalité néonatale ou subséquente, d'infection, d'hémorragie intraventriculaire sévère, de leucomalacie périventriculaire, d'entérocolite nécrosante ou d'hémorragie pulmonaire. Le saignement gastro-intestinal et la perforation intestinale étaient des effets indésirables importants. Les risques d'hyperglycémie, d'hypertension, de myocardiopathie hypertrophique et de retard de croissance augmentaient également. Dans les 12 essais rapportant des résultats différés, plusieurs effets neurologiques indésirables étaient observés lors des examens de contrôle, notamment un retard de développement (non défini), une paralysie cérébrale et un examen neurologique anormal. Néanmoins, les troubles neurosensoriels majeurs ne présentaient pas d'augmentation significative, tant pour l'ensemble des sept études dans lesquelles ce critère de jugement pouvait être examiné que pour les deux études individuelles dans lesquelles les taux de paralysie cérébrale ou d'examen neurologique anormal présentaient une augmentation significative. Qui plus est, les taux des critères de jugement combinés de la mortalité et de la paralysie cérébrale, ou de la mortalité et des troubles neurosensoriels majeurs, ne présentaient pas d'augmentation significative. Le médicament utilisé dans la plupart des études (n = 20) était la dexaméthasone ; neuf études seulement utilisaient de l'hydrocortisone. Dans les analyses en sous-groupe par type de corticostéroïde, la plupart des effets bénéfiques et délétères étaient attribuables à la dexaméthasone ; l'hydrocortisone avait peu d'effet sur les différents critères de jugement, à l'exception d'une augmentation de la perforation intestinale et d'une réduction limite de la persistance du canal artériel.

Conclusions des auteurs

Les effets bénéfiques de la corticothérapie postnatale précoce (≤ 7 jours), en particulier de la dexaméthasone, pourraient ne pas compenser les effets indésirables du traitement. Bien que la corticothérapie précoce facilite l'extubation et réduise le risque de maladie pulmonaire chronique et de persistance du canal artériel, elle entraîne des effets indésirables à court terme, y compris un saignement gastro-intestinal, une perforation intestinale, une hyperglycémie, une hypertension, une myocardiopathie hypertrophique et un retard de croissance. Les études de suivi à long terme rapportent un risque accru d'examen neurologique anormal et de paralysie cérébrale. Néanmoins, la qualité méthodologique des études examinant les critères de jugement à long terme est limitée dans certains cas ; les enfants survivants avaient été principalement évalués avant l'âge scolaire, et aucune étude ne présentait de puissance statistique suffisante pour détecter des effets neurosensoriels indésirables importants à long terme. Il est absolument nécessaire de réaliser un suivi à long terme et de documenter les résultats différés, en particulier les résultats neurologiques et liés au développement des nourrissons survivants recrutés dans tous les essais randomisés portant sur une corticothérapie postnatale précoce. L'hydrocortisone, aux doses et schémas thérapeutiques utilisés dans les ECR identifiés, présente peu d'effets bénéfiques ou délétères et ne peut pas être recommandée pour la prévention de la maladie pulmonaire chronique.

Plain language summary

Early (up to seven days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants

Corticosteroids can reduce lung inflammation in newborns with chronic lung disease, but there are major adverse effects of the drugs. Chronic lung disease is a major problem for newborn babies in neonatal intensive care units. Persistent inflammation of the lungs is the most likely cause. Corticosteroid drugs have been used to either prevent or treat chronic lung disease because of their strong anti-inflammatory effects. This review of trials found that the benefits of giving corticosteroids to infants up to seven days of age may not outweigh the known adverse effects. The beneficial effects were a shorter time on the ventilator and less chronic lung disease, but the adverse effects included high blood pressure, bleeding from the stomach or bowel, perforation of the bowel, an excess of glucose in the bloodstream and an increased risk of cerebral palsy at follow-up. Use of early corticosteroids, especially dexamethasone, to treat or prevent chronic lung disease should be curtailed until more research has been performed.

Résumé simplifié

Corticothérapie postnatale précoce (jusqu'à 7 jours) pour prévenir la maladie pulmonaire chronique chez les nouveau-nés prématurés

Les corticostéroïdes peuvent réduire l'inflammation pulmonaire chez les nouveau-nés atteints de maladie pulmonaire chronique, mais ces médicaments présentent d'importants effets indésirables. La maladie pulmonaire chronique constitue un problème majeur chez les nouveau-nés placés en unités néonatales de soins intensifs. Une inflammation persistante des poumons en est probablement la cause. Les corticostéroïdes sont utilisés dans la prévention ou le traitement de la maladie pulmonaire chronique en raison de leurs puissants effets anti-inflammatoires. Cette revue des essais a observé que les effets bénéfiques de l'administration de corticostéroïdes chez les nourrissons âgés de jusqu'à 7 jours pourraient ne pas compenser les effets indésirables connus. Ces effets bénéfiques étaient une période de ventilation plus courte et une réduction de l'incidence de la maladie pulmonaire chronique, mais les effets indésirables incluaient une hypertension artérielle, un saignement de l'estomac ou de l'intestin, une perforation de l'intestin, un excès de glucose dans le courant sanguin et un risque accru de paralysie cérébrale lors du suivi. L'administration précoce de corticostéroïdes, en particulier de dexaméthasone, dans le traitement ou la prévention de la maladie pulmonaire chronique devrait être limitée tant que de nouvelles recherches n'auront pas été effectuées.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux