Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Alzheimer's disease is the most common cause of dementia in older people. One of the aims of therapy is to inhibit the breakdown of a chemical neurotransmitter, acetylcholine, by blocking the relevant enzyme. This can be done by a group of chemicals known as cholinesterase inhibitors.

Objectives

The objective of this review is to assess whether donepezil improves the well-being of patients with dementia due to Alzheimer's disease.

Search methods

The Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Register was searched using the terms 'donepezil', 'E2020' and 'Aricept' on 5 April 2006. This Register contains up-to-date records of all major health care databases and many ongoing trial databases.

Members of the Donepezil Study Group and Eisai Inc were contacted.

Selection criteria

All unconfounded, double-blind, randomized controlled trials in which treatment with donepezil was compared with placebo for patients with mild, moderate or severe dementia due to Alzheimer's disease.

Data collection and analysis

Data were extracted by one reviewer (JSB), pooled where appropriate and possible, and the pooled treatment effects, or the risks and benefits of treatment estimated.

Main results

24 trials are included, involving 5796 participants, of which 15 reported results in sufficient detail for the meta-analyses. Most trials were of 6 months or less duration in selected patients. Patients in 20 trials had mild to moderate disease, in two trials moderate to severe, and in two severe disease. Available outcome data cover domains including cognitive function, activities of daily living, behaviour, global clinical state, adverse events and health care resource costs.

For cognition there is a statistically significant improvement for both 5 and 10 mg/day of donepezil at 24 weeks compared with placebo on the ADAS-Cog scale (-2.01 points MD, 95%CI -2.69 to -1.34, P < 0.00001); -2.80 points, MD 95% CI -3.74 to -2.10, P < 0.00001) and for 10 mg/day donepezil compared with placebo at 24 weeks (5.55 SIB points, 95% CI 3.60 to 7.49, p<0.00001) and 52 weeks (1.84 MMSE points, 95% CI, 0.53 to 3.15, P =0.006).

The results show some improvement in global clinical state (assessed by a clinician) in people treated with 5 and 10 mg/day of donepezil compared with placebo at 24 weeks for the number of patients showing improvement (OR 2.38, 95% CI 1.78 to 3.19, P = < 0.00001, OR 1.82, 95% CI 1.42 to 2.35, P < 0.00001). Benefits of treatment were also seen on measures of activities of daily living and behaviour, but not on the quality of life score. There were significantly more withdrawals before the end of treatment from the 10 mg/day (289/1125 24% 10 mg/day vs 219/1079 20% placebo, OR 1.35, 95% CI 1.11 to 1.65, P = 0.003) but not the 5 mg/day, (100/561 18% 5 mg/day vs 109/568 19% placebo, OR 0.91, 95% CI 0.68 to 1.24, P = 0.56) donepezil group compared with placebo which may have resulted in some overestimation of beneficial changes at 10 mg/day. Benefits on the 10 mg/day dose were marginally larger than on the 5 mg/day dose. The results were similar for all severities of disease.
Two studies presented results for health resource use, and the associated costs. There were no significant differences between treatment and placebo for any item, the cost of any item, and for the total costs, and total costs including the informal carer costs.

Many adverse events were recorded, with more incidents of nausea, vomiting, diarrhoea, muscle cramps, dizziness, fatigue and anorexia (significant risk associated with treatment) in the 10 mg/day group, compared with placebo. There were more incidents of anorexia, diarrhoea, and muscle cramps in the 5 mg/day group compared with placebo, but not of dizziness, fatigue, nausea or vomiting. Very few patients left a trial as a direct result of the intervention.

Authors' conclusions

People with mild, moderate or severe dementia due to Alzheimer's disease treated for periods of 12, 24 or 52 weeks with donepezil experienced benefits in cognitive function, activities of daily living and behaviour. Study clinicians rated global clinical state more positively in treated patients, and measured less decline in measures of global disease severity. There is some evidence that use of donepezil is neither more nor less expensive compared with placebo when assessing total health care resource costs. Benefits on the 10 mg/day dose were marginally larger than on the 5 mg/day dose. Taking into consideration the better tolerability of the 5 mg/day donepezil compared with the 10 mg/day dose, together with the lower cost, the lower dose may be the better option. The debate on whether donepezil is effective continues despite the evidence of efficacy from the clinical studies because the treatment effects are small and are not always apparent in practice.

摘要

因阿茲海默症造成失智適用的Donepezil

背景

阿茲海默症是老年人常見的失智成因。治療的目標之一為藉由阻斷相關酵素,抑制化學神經傳導物質、乙醯膽鹼的分解,此可由一組被稱為膽鹼脂酶抑制劑的化學物質完成。

目的

本文獻回顧目標是評估donepezil是否改善阿茲海默症所造成失智的病患健康。

搜尋策略

利用” donepezil”、” E2020”與” Aricept”等字彙,於2006年4月5日搜尋考科藍失智與認知改善群組的專業註冊(The Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Register)。此註冊包含所有重要醫療照護資料庫與許多進行中試驗資料庫的最新記錄。

也聯絡Donepezil研究小組(Donepezil Study Group)與Eisai Inc的成員。

選擇標準

所有無干擾、雙盲、隨機對照試驗;研究對象為因阿茲海默症而導致輕微、中度或嚴重失智病人;採用的治療為donepezil與安慰劑組比較。

資料收集與分析

由一位文獻回顧者(JSB)進行資料擷取、於適當及可能時,進行治療效果或治療風險與益處的資料統合。

主要結果

包含24個試驗,涵蓋5,796名研究參與者,其中15個研究因有足夠詳細的結果資料而可進行統合分析。大多數試驗在受選病患進行6個月或更短的介入期間。20個試驗中的病患有輕到中度的疾病,2個試驗是中度到嚴重,另兩個中是嚴重疾病。可取得的結果資料涵蓋領域包含認知功能、每日生活活動、行為、全球臨床狀態、不良事件與醫療照護資源成本。

在認知狀態上,於24週時,在5與10 mg/天的donepezil 與安慰劑相比,ADAS-Cog量表之結果顯示具有統計上顯著提昇: 平均差 -2.01 分, 95%CI -2.69到-1.34, P < 0.00001; 平均差 -2.80 分, 95% CI -3.74 to -2.10, P < 0.00001),以及在24週時,10 mg/天的donepezil 與安慰劑相比 (5.55 SIB分, 95% CI 3.60 to 7.49, p<0.00001) 與52周時(1.84 MMSE分, 95% CI, 0.53 to 3.15, P =0.006)。

結果顯示,於24週時,使用5與10 mg/天的donepezil病患與安慰劑相比,在全球臨床狀態中有所改善(由臨床專業人員評估): OR 2.38, 95% CI 1.78 to 3.19, P = < 0.00001;OR 1.82, 95% CI 1.42 to 2.35, P < 0.00001)。治療的益處也可於每日生活活動與行為測量中觀察到,但沒有出現在生活品質分數上。在10 mg/天的治療結束前有顯著較多的退出研究的情形(289/1125 24% 10 mg/天 vs 219/1079 20%安慰劑,OR 1.35, 95% CI 1.11 to 1.65, P = 0.003),但此情形沒有出現在5 mg/天的組別(100/561 18% 5 mg/天 vs 109/568 19%安慰劑,OR 0.91, 95% CI 0.68 to 1.24, P = 0.56)。此情形可能造成10 mg/天的donepezil組可能被高估治療益處。10 mg/天的益處較5mg/天稍微大一些。於不同疾病嚴重性的病人均呈現類似結果。
兩個研究提出醫療資源使用與相關成本的結果。治療與安慰劑組之間,在任何項目、任何項目的成本、總成本與包含非正式照護成本的總成本上均無顯著的差異。

研究中有許多不良事件的記錄,與安慰劑組比較之下,有更多的噁心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、頭暈、疲勞和食慾不振的發生率(與治療相關的顯著風險)出現在10 mg/天的組別中。與安慰劑組比較之下,有較多的5 mg/天的組別中有較多的食慾不振、腹瀉與肌肉痙攣情形,但沒有暈眩、疲勞、噁心或嘔吐。相當少的病患因為直接的治療結果而離開試驗。

作者結論

因為阿滋海默症而有輕微、中度或嚴重失智的民眾,在治療12、24或52週的期間,使用donepezil者經歷到認知功能、每日生活活動與行為上的益處。參與研究的臨床專業人員所評估的全球臨床狀態在受治療病患中較為正面,並測量到全球疾病嚴重性措施中較少的下降。有某些證據顯示: 當評估總醫療照護資源成本時,donepezil的使用與安慰劑相比沒有比較貴,也沒有比較便宜。10 mg/天劑量上的益處較5 mg/天劑量上有微幅的較大。將5 mg/天donepezil與10 mg/天劑量相比有較佳耐受性納入考量,較低的劑量或許可能是較好的選擇。因為治療效果小,而且在臨床實務上不是一直都很明顯,donepezil是否有效的爭論持續的在臨床研究所產生的效用證據上有所爭執。

アブストラクト

アルツハイマー病による認知症に対するドネペジル

背景

高齢者の認知症の原因として最も多いのが、アルツハイマー病である。アルツハイマー病の治療目的のひとつは、関連酵素を阻害することにより神経化学伝達物質であるアセチルコリンの分解を抑制することにある。アセチルコリンの分解は、コリンエステラーゼ阻害薬とよばれる薬剤群によって抑制できる。

目的

このレビューの目的は、アルツハイマー病による認知症の患者の健康状態をドネペジルが改善するかどうかの評価である。

検索戦略

「ドネペジル」、「E2020」および「アリセプト」を検索用語に用いて、2005年6月12日にCochrane Dementia and Cognitive Improvement Groupの Specialized Registerを検索した。このRegisterには、あらゆる主要医療データベースおよび多数の進行中臨床試験のデータベースからの最新の記録が掲載されている。Donepezil Study Groupのメンバーおよびエーザイ社に問い合わせた。

選択基準

アルツハイマー病による軽度、中等度または重度の認知症患者を対象にドネペジルによる治療とプラセボを比較したあらゆる非交絡化(unconfounded)二重盲検ランダム化比較試験。

データ収集と分析

1名のレビューア(JSB)がデータを抽出し、適切かつ可能な場合にデータを統合し、統合した治療効果、または治療のリスクおよび利益を推定した。

主な結果

5272名の参加者を対象とした23件の試験を組み入れた。大半の試験が、参加した患者を対象に6カ月以下の試験期間で行われていた。利用可能なアウトカムデータは、認知機能、日常生活活動、行動、全般的臨床状態および医療資源コストの分野に及んでいる。認知機能については、ADAS-Cog尺度でプラセボと比較して、24週時にドネペジル5mg/日および10mg/日のいずれでも統計的に有意な改善がみられ(-2.01ポイントMD、95%CI-2.69~-1.34、p<0.00001;-2.80ポイントMD、95%CI-3.74~-2.10、p<0.00001)、52週時にはドネペジル10mg/日でプラセボに比べ有意な改善がみられた(1.84 MMSEポイント、95%CI 0.53~3.15、p=0.006)。ドネペジル5mg/日および10mg/日で治療した場合に、全般的臨床状態(臨床家により評価された)については、改善を示したまたは変化がなかった患者の数で24週時にプラセボと比較して、若干の改善がみられた(OR 2.18、95%CI 1.53~3.11、p≦0.0001;OR 2.38、95%CI 1.78~3.19、p<0.00001)。日常生活活動および行動の指標にも治療の利益がみられたが、QOLスコアには利益が認められなかった。ドネペジル10mg/日群ではプラセボ群に比べ、治療終了前に試験を中止した患者が有意に多く(5mg/日群では見られなかった)、このために10mg/日で観察された有益な変化は若干過大評価されている可能性がある。用量10mg/日による利益は5mg/日による利益をわずかに上回っていた。2件の研究は、医療資源の使用とこれに伴うコストについて結果を提示していた。各項目、各項目のコスト、総コスト、および非公式の介護人コストを含めた総コストのいずれについても、治療とプラセボとの間に有意差はなかった。さまざまな有害作用が記録されており、10mg/日群ではプラセボ群に比べ、吐き気、嘔吐、下痢、筋けいれん、めまい、疲労および食欲不振(治療に関連する有意なリスク)の発現率が高かったが、介入の直接的な結果として試験を中止した患者は非常に少なかった。

著者の結論

ドネペジルで12、24または52週間にわたって治療したアルツハイマー病による軽度、中等度または重度の認知症の人は、認知機能、日常生活活動および行動に対して有益性を経験していた。試験担当臨床家は、治療した患者の全般的臨床状態をより肯定的に評定しており、全般的疾患重症度の指標には悪化が少ないと評価していた。医療資源の総コストを評価するとき、ドネペジルの使用はプラセボに比べ高くも安くもないことを示すエビデンスが幾ばくか存在する。用量10mg/日による利益は、用量5mg/日による利益をわずかに上回っていた。ドネペジル5mg/日は10mg/日に比べ忍容性が良好であることと、コストが低いことを考慮に入れると、5mg/日がより良い選択肢であるかもしれないと考えらた。臨床研究から有効性のエビデンスが示されているにもかかわらず、ドネペジルが有効であるかどうかについての議論が続けられているが、これは、治療効果が小さく、診療では必ずしも明瞭な治療効果が現れないためである。

訳注

監  訳: 2006.6.23

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Donepezil is beneficial for people with mild, moderate and severe dementia due to Alzheimer's disease

Alzheimer's disease is the most common cause of dementia affecting older people, and is associated with loss of cholinergic neurons in parts of the brain. Acetylcholinesterase inhibitors, such as donepezil, delay the breakdown of acetylcholine released into synaptic clefts and so enhance cholinergic neurotransmission.
Donepezil is beneficial for people with mild, moderate and severe dementia due to Alzheimer's disease, in being associated with improvements in cognitive function and activities of daily living. Adverse effects were consistent with the cholinergic actions of the drug and were the most likely cause of withdrawal from treatment in the first 12 weeks. Effects on cognition remained measurable and statistically significant at 52 weeks of treatment in one study.

There is some evidence that use of donepezil is neither more nor less expensive compared with placebo when assessing total health care resource costs. Benefits on the 10 mg/day dose were marginally larger than on the 5 mg/day dose. Taking into consideration the better tolerability of the 5 mg/day donepezil compared with the 10 mg/day dose, together with the lower cost, the lower dose may be the better option. The debate on whether donepezil is effective continues despite the evidence of efficacy from the clinical studies because the treatment effects are small and are not always apparent in practice, and because of the cost of the drug.

淺顯易懂的口語結論

donepezil對因阿滋海默症而有輕微、中度與嚴重失智的民眾有益

阿滋海默症是影響老年人最普遍的失智成因,並與腦的部分中膽鹼神經元的喪失有關。乙醯膽鹼脂酶抑制劑,像是donepezil,延遲了乙醯膽鹼的分解釋放進入突觸間隙,並因此提升膽鹼神經傳遞。
donepezil對因阿滋海默症而有輕微、中度到嚴重失智的民眾有益,並與認知功能及每日生活活動改善有關。不良效果與葯物中的膽鹼作用一致,並且是最有可能在前12週由治療中退出的原因。認知上的效果仍舊可測量、且在一個研究中於治療52週時有統計上的顯著性。

於評估總醫療照護資源成本時發現: 有某些證據支持donepezil的使用與安慰劑相比,在價格上沒有差異。10 mg/天劑量上的益處較5 mg/天劑量上有些微較大的好處。將5 mg/天donepezil較佳的耐受性納入考量而與10 mg/天劑量相比,連同較低的成本,因此較低的劑量或許可能是較佳的選擇。在donepezil是否有效的爭論中,儘管有來自臨床研究的效果證據,但因為治療效果小,且在臨床實務中不是一直都很明顯,以及葯物的成本,而讓爭論持續著。

譯註

翻譯: East Asian Cochrane Alliance
翻譯補助: 此翻譯計畫由臺灣行政院衛生福利部經費補助,臺北醫學大學實證醫學研究中心統籌。

Ancillary