Excitatory amino acid antagonists for acute stroke

  • Review
  • Intervention


  • Keith W Muir,

    Corresponding author
    1. Southern General Hospital, University Department of Neurology, Institute of Neurological Sciences, Glasgow, UK
    • Keith W Muir, University Department of Neurology, Institute of Neurological Sciences, Southern General Hospital, 1345 Govan Road, Glasgow, G51 4TF, UK. k.muir@clinmed.gla.ac.uk.

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  • Kennedy R Lees

    1. Western Infirmary, Glasgow, University Department of Medicine and Therapeutics, Glasgow, UK
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Focal cerebral ischaemia causes release of excitatory amino acid (EAA) neurotransmitters, principally glutamate, with resultant over-stimulation of EAA receptors and downstream pathways. Excess glutamate release is a pivotal event in the evolution of irreversible ischaemic damage in animal models of ischaemia, and drugs that modulate glutamate action either by inhibiting its release, or blocking post-synaptic receptors, are potent neuroprotective agents. Many clinical trials with EAA modulating drugs have been conducted, none individually demonstrating efficacy.


To synthesise all the available data on all different classes of EAA modulators and to evaluate evidence of effects on outcome systematically.

Search methods

We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (last searched May 2001). In addition, we searched MEDLINE and EMBASE, handsearched conference proceedings from European, International, American Heart Association and Princeton conferences on Stroke; American Neurological Association and American Academy of Neurology meetings from 1992 to 2001; and had direct contact with individual investigators and pharmaceutical companies.

Selection criteria

Randomised, controlled studies giving agents with pharmacological properties that included modification of release of EAAs, or blockade of EAA receptors, in stroke within 24 hours of onset. Efficacy analysis was restricted to trials with a parallel group design: dose escalation studies were excluded. Intention-to-treat analyses were performed on all data. Outcome had to be reported in terms of death or dependence one to 12 months after the acute event.

Data collection and analysis

Data were available for 36 of 41 relevant trials identified, involving 11,209 participants. Data were unavailable for 632 participants (517 in trials fulfilling criteria for efficacy analysis). Seven trials did not report disability data, which were available for 29 trials involving 10,802 participants. Twenty-one of these trials, involving 10,342 participants, were parallel group studies included in the primary efficacy analysis. Efficacy analysis included data derived from nine trials not primarily designed to assess efficacy (1022 participants). The primary (efficacy) end-point was the proportion of patients dead or disabled at final follow up (defined by Barthel Index < 60 at three months by preference). Mortality was a secondary end-point. Drugs were considered as individual agents, and also grouped principally into categories of ion channel modulators (glutamate release inhibition) and NMDA antagonists.

Main results

There was no significant heterogeneity of outcome amongst individual drugs, or of drug classes either for the primary efficacy analysis (death or dependence) or for mortality at final follow up. For the primary efficacy analysis, odds of death or dependence were 1.03 (95% confidence interval (CI) 0.96 to 1.12), and for mortality 1.02 (0.92 to 1.12). Neither ion channel modulators (death or dependence 1.02 (0.90 to 1.16)) nor NMDA antagonists (death or dependence 1.05 (0.95 to 1.16)) differed from the principal analysis including all compounds. Trends for increased mortality with three NMDA antagonists were seen - selfotel (OR 1.19 (0.81 to 1.74)), aptiganel (OR 1.32 (0.91 to 1.93)) and gavestinel (OR 1.12 (0.95 to 1.32)) - but this did not achieve significance for the NMDA antagonists considered as a class (1.09 (0.96 to 1.23)). Aptiganel was also associated with a trend towards worse functional outcome (OR 1.20 (0.88 to 1.65)) although this was not the case for either of the other two compounds. No statistically significant detriment of psychotomimetic NMDA antagonists was found, although a trend towards higher mortality in this sub-group was seen (OR 1.25 (0.96 to 1.64)).

Authors' conclusions

There was no evidence of significant benefit or harm from drugs modulating excitatory amino acid action. Reduction of death or dependence by 8% or more has been excluded for gavestinel and lubeluzole, which contribute most of the data for this review. However, mechanistic understanding of neuroprotection is too poor to extrapolate from these two failed development plans to all glutamate modulators. Further clinical trials of neuroprotective agents remain justified, since confidence limits around estimates of effect remain wide for most agents, and cannot reliably exclude benefit. Although numbers of patients are too small to confirm or refute a trend towards increased mortality with some NMDA antagonists, further commercial development of these agents is exceedingly unlikely.




局部腦缺血會釋放出興奮性氨基酸,主要是麩胺酸(Glutamate)會進一步造成興奮性胺基酸受體及其下游的路徑的過度活化. 過多的麩胺酸釋放是造成在實驗動物產生不可逆的腦缺血的一個重要的事件而能調節麩胺酸的藥物,不管是抑制其釋放或阻檔突觸後受體的結合,都是有效的神經保護物質. 很多關於興奮性胺基酸調節的藥物都正在進行試驗中,但目前沒有一種被證實有功效.




我們在Specialised Register of Controlled Trials(搜尋至2001年5月)搜尋相關的試驗. 除此之外,也在MEDLINE and EMBASE的線上資料庫以關鍵字“神經保護”和“神經保護物質”來搜尋. 在搜尋到的回顧性文章中的個別藥物或某類藥物,我們查閱了在歐洲或國際或美國心臟協會的會議內容, Princeton中風會議, 美國神經協會及美國神經醫學會在1992 – 2001年的會議,也直接聯絡了個別的研究者和藥廠


被收錄的試驗都是隨機分配試驗且藥物的性質是能調節興奮性胺基酸抑制其釋放或阻檔突觸後受體的結合,研究的對象則是發生中風內24小時者. 效用分析的評估僅限於有設置對照組的試驗而有增加藥物劑量的試驗則被排除. 所有的數據分析都採Intentiontotreat analyses.病人死亡或急性中風後1 – 12個月的殘障都要報告.


41個相關試驗被找到,而其中的36個試驗數據是可用的,共包含11209人. 有632人的數據無法使用,而其中含517人的試驗是符合結果分析的標準. 有7個試驗沒有報告失能的數據而有29個試驗共10802個人有失能的數據. 其中的21個試驗共10342人在主要結果分析時有相對應的對照組. 效果分析的數據出自9個非針對效用設計的試驗共1022人. 主要試驗終點是有部分病人死亡或失能(定義是3個月後的Barthel Index < 60).死亡是次要的試驗終點. 藥物以個別的藥物作為評估標準. 並被歸類為離子孔道調節劑(麩胺酸釋出抑制)和NMDA(N甲基D天門冬酸鹽)拮抗劑.


在個別的藥物或某一類藥物在主要結果分析(死亡或失能)或是對最後追蹤時的死亡率上都無有意義的差異. 對於主要效用分析,死亡或失能比為1.03[95% onfidence interval 0.96 – 1.12],而死亡比為1.02[0.92 – 1.12].不管是離子孔道調節劑(死亡或失能比1.02 [0.90 – 1.16])或是NMDA(N甲基D天門冬酸鹽)拮抗劑(死亡或失能比1.05 [0.95 – 1.16])都和主要分析沒有差異. 而有3種NMDA(N甲基D天門冬酸鹽)拮抗劑都有增加死亡率的趨勢selfotel (OR 1.19 [0.81 – 1.74]), aptiganel (OR 1.32 [0.91 – 1.93]) and gavestinel (OR 1.1 0.95 – 1.32])但並未達到說NMDA(N甲基D天門冬酸鹽)拮抗劑是一種有害的藥物(危險比1.0 0.96 – 1.23]). Aptiganel也有造成更差的預後的趨勢(OR 1.20 [0.88 – 1.65])而另兩種NMDA(N甲基D天門冬酸鹽)拮抗劑並無此發現. 並沒有發現NMDA(N甲基D天門冬酸鹽)拮抗劑有引起精神異常的副作用,然而,有這種情形的病人有較高死亡率的趨勢OR 1.25 [0.96 – 1.64]).


並沒有證據得知興奮性胺基酸拮抗劑的功效或副作用為何.gavestinel and lubeluzoleg是這篇研究中對於結果貢獻最多的兩個藥物,但是下降死亡或失能也不超過8%然而,對於神經保護的作用機轉了解太少,以致於無法從這兩個研發失敗的藥物計畫去推廣到所有的麩胺酸調節劑. 雖然如此,未來的神經保護劑的臨床試驗仍然是需要,因為confidence limits around estimates of effect仍是寬的,且無證據證明無效. 雖然因為病人數太少無法肯定或推翻某些NMDA(N甲基D天門冬酸鹽)拮抗劑有造成死亡率上升的趨勢,但對於以後商業上要生產這些藥物的機會卻已是微乎其微了.



此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。


沒有證據顯示治療急性中風會受益於興奮性氨基酸拮抗劑. 大部分的中風是由於堵塞動脈,進而失去血流供應。有些供應腦組織動脈的血流嚴重減低,造成腦細胞迅速死亡,但一些組織保持足夠的血流量所以保持存活一段時間  大多數的人可能是數小時。但是,該損失血流會引發一連串事件,最終造成細胞死亡。該過程造成的損害涉及化學變化,其中之一是大量釋放的谷氨酸(一種“興奮性氨基酸”),該物質通常用於腦細胞之間傳遞的信號。在大量的,谷氨酸是有毒的。有不少藥物已被發展到阻止谷氨酸的釋放,或阻斷他與腦細胞的結合。這些藥物在動物研究十分地有效。但是,個別臨床試驗對於腦中風患者沒有證實得利於任何藥物。這篇回顧證實,這些藥物用在中風並沒有整體的利益,,雖然只有兩個試驗能被用來測試且有足夠大的族群能夠被採信,而沒有任何主要的效果。有些藥物可能是有害的。超過 11,000 個病人參與13種抑制谷氨酸釋放或結合的藥物試驗,,但三分之二的數據是來自試驗中的兩個藥物。對於大多數這一類的藥物,試驗太小以致於無法提供確鑿證據關於會造成利益或是損害。個別藥物之間的重大差異意味著無法作所有以此模式作用的藥品是無效的結論。需要進一步的測試來釐清,而有一些已正在進行中。

Résumé scientifique

Antagonistes des acides aminés excitateurs dans l'accident vasculaire cérébral (AVC) aigu


L'ischémie cérébrale focale entraîne la libération de neurotransmetteurs d'acides aminés excitateurs (AAE), principalement du glutamate, et par conséquent la sur-stimulation des récepteurs des AAE et des voies en aval. Une libération excessive de glutamate est un événement pivot dans l'évolution des lésions ischémiques irréversibles dans les modèles animaux de l'ischémie. Les médicaments qui modulent l'action du glutamate en inhibant sa libération ou en bloquant les récepteurs post-synaptiques, sont de puissants agents neuroprotecteurs. De nombreux essais cliniques ont été réalisés sur des médicaments modulateurs des AAE, aucun d'entre eux n'ayant démontré son efficacité.


Synthétiser toutes les données disponibles sur toutes les différentes classes de modulateurs des AAE et évaluer les preuves des effets sur le résultat de manière systématique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre d'essais du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (dernière recherche mai 2001). Nous avons également consulté MEDLINE et EMBASE. Nous avons mené une recherche manuelle dans les rapports de conférences de l'European, International, American Heart Association et les conférences de Princeton sur les accidents vasculaires cérébraux ; les réunions de l'American Neurological Association et de l'American Academy of Neurology de 1992 à 2001 ; enfin, nous avons contacté directement des investigateurs individuels et des entreprises pharmaceutiques.

Critères de sélection

Études randomisées contrôlées administrant des agents aux propriétés pharmaceutiques incluant la modification de la libération des AAE ou le blocage des récepteurs des AAE, en AVC dans les 24 heures suivant le déclenchement. L'analyse de l'efficacité était restreinte aux essais ayant un plan d'étude avec des groupes parallèles : les études de titration étaient exclues. Des analyses de l'intention de traiter ont été réalisées sur toutes les données. Les résultats devaient être rapportés en termes de décès ou dépendance un à 12 mois après l'événement aigu.

Recueil et analyse des données

Les données étaient disponibles pour 36 des 41 essais pertinents identifiés, impliquant 11 209 participants. Les données n'étaient pas disponibles pour 632 participants (517 dans des essais respectant les critères pour l'analyse de l'efficacité). Sept essais ne rapportaient pas les données d'incapacité, lesquelles étaient disponibles dans 29 essais impliquant 10 802 participants. Vingt-et-un de ces essais, impliquant 10 342 participants, étaient les études de groupes parallèles incluses dans l'analyse de l'efficacité primaire. L'analyse de l'efficacité incluait des données dérivées de neuf essais qui n'avaient pas été planifiés initialement pour évaluer l'efficacité (1 022 participants). Le critère de jugement principal (efficacité) était la proportion de patients décédés ou handicapés à la fin du suivi (selon l'index de Barthel < 60 à trois mois de préférence). La mortalité était un critère de jugement secondaire. Les médicaments étaient considérés comme des agents individuels et regroupés en grandes catégories de modulateurs de chaîne ion (inhibition du relâchement du glutamate) et antagonistes de la NMDA.

Résultats principaux

Aucune hétérogénéité significative des résultats n'a été observée parmi les médicaments individuels ou les classes de médicaments pour l'analyse de l'efficacité primaire (mortalité ou dépendance) ou pour la mortalité lors du suivi final. Pour l'analyse de l'efficacité primaire, les risques de mortalité ou dépendance étaient de 1,03 (intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,96 à 1,12) et pour la mortalité, de 1,02 (de 0,92 à 1,12). Ni les modulateurs des canaux ioniques (mortalité ou dépendance 1,02 (de 0,90 à 1,16)), ni les antagonistes de la NMDA (mortalité ou dépendance 1,05 (de 0,95 à 1,16)) n'ont été différents de l'analyse principale incluant tous les composés. Une tendance à l'augmentation de la mortalité a été observée avec trois antagonistes de la NMDA : selfotel (RC 1,19 (de 0,81 à 1,74)), aptiganel (RC 1,32 (de 0,91 à 1,93)) et gavestinel (RC 1,12 (de 0,95 à 1,32)) ; cependant ce résultat n'était pas significatif pour les antagonistes de la NMDA considérés en tant que classe (1,09 (de 0,96 à 1,23)). L'aptiganel a également été associé à une tendance à une dégradation du résultat fonctionnel (RC 1,20 (de 0,88 à 1,65)), mais cela n'a été le cas pour aucun des deux autres composés. Aucun détriment statistiquement significatif des antagonistes de la NMDA psychotomimétiques n'a été observé, bien qu'une tendance à l'augmentation de la mortalité dans ce sous-groupe ait été rapportée (RC 1,25 (de 0,96 à 1,64)).

Conclusions des auteurs

Aucune preuve n'a été obtenue d'un bénéfice ou d'un effet délétère significatifs pour les médicaments modulant l'action des acides aminés excitateurs. Une réduction de la mortalité ou de la dépendance de 8 % ou plus a été exclue pour le gavestinel et le lubeluzole, lesquels fournissent la plus grande partie des données de cette revue. Cependant, la compréhension du mécanisme de neuroprotection est trop faible pour extrapoler l'échec de ces deux plans de développement à tous les modulateurs du glutamate. D'autres essais cliniques sur des agents neuroprotecteurs restent nécessaires puisque les limites de confiance autour des estimations de l'effet restent larges pour la majorité des agents et qu'un bénéfice ne peut être exclu définitivement. Bien que le nombre de patient soit trop réduit pour confirmer ou réfuter la tendance à l'augmentation de la mortalité avec certains antagonistes de la NMDA, un développement commercial plus poussé de ces agents est très peu probable.

Plain language summary

Excitatory amino acid antagonists for acute stroke

There is no evidence of benefit from excitatory amino acid antagonists for acute stroke. Most strokes are caused by blockage of an artery with consequent loss of blood supply. Some brain tissue supplied by the artery suffers severe reduction in blood flow, and brain cells quickly die, but some tissue maintains enough blood flow to keep it alive for a period of time - probably hours in most individuals. However, the loss of blood flow sets in motion a series of events that will eventually kill the tissue. The processes that cause damage to progress involve chemical changes, one of which is the release of large amounts of glutamate (an excitatory amino acid), a substance normally used for signalling between brain cells. In large amounts, glutamate is toxic. A number of drugs have been developed to block either the release of glutamate, or the sites to which it binds on brain cells. These drugs were highly effective in animal studies. Individual clinical trials in stroke patients did not confirm benefit for any of the drugs, however. This review confirms that there are no overall benefits for these drugs in stroke, although only two of them have been tested in a large enough population to be reasonably confident that they have no major effects. Some drugs may be harmful. Over 11,000 patients have participated in trials of 13 different drugs that inhibit glutamate release or binding, but two-thirds of all data are from trials of just two drugs. For most drugs in this class, trials have been too small to provide conclusive evidence of harm or benefit. Major differences among individual drugs mean that it is impossible to conclude that all drugs with this mode of action are ineffective. Further trials remain justified, and several are ongoing.

Résumé simplifié

Antagonistes des acides aminés excitateurs dans l'accident vasculaire cérébral (AVC) aigu

Le bénéfice des antagonistes des acides aminés excitateurs n'a pas été démontré pour l'AVC aigu. La plupart des AVC sont dus au blocage d'une artère et à l'interruption de l'apport sanguin conséquent. Certains tissus cérébraux alimentés par l'artère connaissent une grave réduction du débit sanguin et les cellules cérébrales meurent rapidement ; certains tissus en revanche maintiennent un débit sanguin suffisant pour rester en vie pendant un certain temps (probablement quelques heures chez la plupart des individus). Cependant, l'interruption du débit sanguin met en marche une série d'événements qui finiront par tuer le tissu. Les processus qui entraînent l'étendue des lésions sont dus à des modifications chimiques. L'une d'entre elles est la libération de grandes quantités de glutamate (un acide aminé excitateur), une substance qui est normalement utilisée pour la signalisation entre les cellules cérébrales. À hautes doses, le glutamate est toxique. Plusieurs médicaments ont été créés pour bloquer la libération du glutamate ou les sites sur lesquels il se fixe sur les cellules cérébrales. Ces médicaments se sont avérés très efficaces dans des études sur les animaux. Toutefois, des essais cliniques individuels réalisés auprès de patients victimes d'AVC n'ont pas permis de confirmer le bénéfice de ces médicaments. Cette revue confirme que ces médicaments ne présentent pas de bénéfice général en AVC, bien que seuls deux d'entre eux aient été testés auprès d'une population suffisamment vaste pour confirmer raisonnablement qu'ils n'ont pas d'effet majeur. Certains médicaments pourraient être nocifs. Plus de 11 000 patients ont participé à des essais sur 13 médicaments différents qui inhibent la libération ou la fixation du glutamate, mais deux tiers des données sont issues d'essais sur deux médicaments seulement. Pour la plupart des médicaments de cette classe, les essais étaient trop petits pour fournir des preuves concluantes de nocivité ou de bénéfice. En raison de différences majeures entre les médicaments individuel, il est impossible de conclure que tous les médicaments ayant ce mode d'action sont inefficaces. D'autres essais restent nécessaires et plusieurs d'entre eux sont en cours de réalisation.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français