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Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients

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Authors


Abstract

Background

Aspirin is the most widely studied and prescribed antiplatelet agent for preventing serious vascular events, reducing the odds of such events among high vascular risk patients by about a quarter. Thienopyridine derivatives inhibit platelet activation by a different mechanism and so may be more effective.

Objectives

To determine the effectiveness and safety of thienopyridine derivatives (ticlopidine and clopidogrel) versus aspirin for preventing serious vascular events (stroke, myocardial infarction (MI) or vascular death) in patients at high risk, and specifically in patients with a previous TIA or ischaemic stroke.

Search methods

We searched the trials registers of the Stroke, Heart and Peripheral Vascular Diseases Cochrane Review Groups (last searched July 2008), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library Issue 3, 2008), MEDLINE (1966 to August 2008) and EMBASE (1980 to August 2008). We also searched reference lists of relevant papers, and contacted other researchers and the pharmaceutical company Sanofi-BMS (December 2008).

Selection criteria

All unconfounded, double blind, randomised trials directly comparing a thienopyridine derivative with aspirin in high vascular risk patients.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data and assessed trial quality. We sought additional data from the principal investigators of the largest trials.

Main results

We included 10 trials involving 26,865 high vascular risk patients. The trials were generally of high quality. Aspirin was compared with ticlopidine in nine trials (7633 patients) and with clopidogrel in one trial (19,185 patients). Compared with aspirin, allocation to a thienopyridine produced a modest, just statistically significant, reduction in the odds of a serious vascular event (11.6% versus 12.5%; odds ratio (OR) 0.92, 95% confidence interval (CI) 0.85 to 0.99), corresponding to the avoidance of 10 (95% CI 0 to 20) serious vascular events per 1000 patients treated for about two years. However, the wide confidence interval includes the possibility of negligible additional benefit. Compared with aspirin, thienopyridines significantly reduced gastrointestinal adverse effects. However, thienopyridines increased the odds of skin rash and diarrhoea, ticlopidine more than clopidogrel. Allocation to ticlopidine, but not clopidogrel, significantly increased the odds of neutropenia. In patients with TIA/ischaemic stroke, the results were similar to those for all patients combined.

Authors' conclusions

The thienopyridine derivatives are at least as effective as aspirin in preventing serious vascular events in patients at high risk, and possibly somewhat more so. However, the size of any additional benefit is uncertain and could be negligible. Clopidogrel has a more favourable adverse effects profile than ticlopidine and so is the thienopyridine of choice. It should be used as an alternative to aspirin in patients genuinely intolerant of or allergic to aspirin.

摘要

背景

Thienopyridine衍生物與Aspirin 對於高血管風險病人預防中風和其他嚴重血管事件之比較

為了預防嚴重血管事件,Aspirin是最廣泛被研究並開立處方的抗血小板藥物;對於高血管風險的患者,它減少了這類事件的機會約達4分之1。Thienopyridine衍生物藉由不同的機轉抑制血小板活化,因此可能更為有效。

目標

為了確定Thienopyridine衍生物(Ticlopidine及Clopidogrel)相較於Aspirin,對於高風險的病患,特別是曾罹患暫時性腦缺血或缺血性中風的病患,預防嚴重血管事件(中風、心肌梗塞或血管死亡)的效果和安全性。

搜尋策略

我們搜尋了Stroke, Heart and Peripheral Vascular Diseases Cochrane Review Groups (2008年7月最後一次搜尋)的試驗登錄、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library Issue 3, 2008) 、MEDLINE(1966年至2008年8月)和EMBASE(1980年至2008年8月)。我們也搜尋了相關論文的參考文獻,並與其他研究者及Sanofi �BMS製藥公司取得聯繫(2008年12月)。

選擇標準

所有直接比較Thienopyridine衍生物與Aspirin使用於高血管風險病患的無混雜因素之雙盲隨機試驗。

資料收集與分析

兩位回顧作者獨立地擷取數據並評估試驗品質。我們試圖從最大試驗的主要研究者取得更多的數據。

主要結論

我們納入了包含26865位高血管風險患者的10個試驗。這些試驗普遍是高品質的。其中9個試驗(7633位病患)比較Aspirin與Ticlopidine;其中1個試驗(19185位病患)比較Aspirin與Clopidogrel。與Aspirin組相比,Thienopyridine組出現了些許的,只是統計學上有意義的,嚴重血管事件可能性的降低(11.6%比12.5%;odds ratio (OR) 0.92,95% confidence interval (CI) 0.85 to 0.99),相當於每治療1000位病人2年的期間,能避免10件嚴重血管事件(95% CI 0 to 20)。然而,廣大的信賴區間包含了可忽略之額外好處的可能性。與Aspirin相比,Thienopyridine顯著地減少胃腸道副作用。然而,Thienopyridine增加了皮疹和腹瀉的可能性,Ticlopidine比Clopidogrel更多。Ticlopidine組,而非Clopidogrel組,顯著地增加了嗜中性白血球減少症的可能性。對暫時性腦缺血/缺血性中風的病患,結果與將所有病患加總後的結果是類似的。

作者結論

對於高風險患者要預防嚴重血管事件,Thienopyridine衍生物比起Aspirin至少同樣有效,而且可能稍稍更為有效。但是,任何額外好處的大小程度是不確定而且可以被忽略的。Clopidogrel比Ticlopidine有更少的副作用,因此是Thienopyridine的首選藥物。它應該被用為確實對Aspirin無法耐受或對之過敏的病人的替代藥物。

翻譯人

本摘要由奇美醫院張偉倫翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

Thienopyridine衍生物與Aspirin 對於高血管風險病人預防中風和其他嚴重血管事件之比較。 大多數中風和心臟病發作是由於血栓阻塞了部分大腦(導致中風)或心臟(導致心臟病發作)的血液供應。Aspirin防止血栓的形成,而且它可以降低曾經發生中風、心臟病發作或其他血管疾病症狀的病人再次發生心臟病發作或中風的風險。Clopidogrel和Ticlopidine是兩個類似的藥物,他們被稱為Thienopyridines;Thienopyridines以不同於Aspirin的方式來防止血栓。這篇回顧論文包含10個比較Clopidogrel或Ticlopidine與Aspirin的試驗,人數共約27000人;回顧論文發現Clopidogrel和Ticlopidine在預防中風和心臟病發作上至少與Aspirin同樣有效,而且可能稍微更加有效。在副作用方面,相較於Aspirin,Clopidogrel和Ticlopidine造成較少胃部不適、腸道出血,但更多的腹瀉和皮疹。相較於Aspirin,Ticlopidine比Clopidogrel造成了更多的最後兩個副作用。Ticlopidine也可能會抑制骨髓血球的生產,它可以是一個嚴重的併發症。因此Clopidogrel是Thienopyridine的首選藥物,因為它更安全、耐受性更好。然而,因為它比Aspirin昂貴許多,且並非明確地更為有效,所以它通常只在病患無法服用Aspirin時被用來取代Aspirin。

Résumé scientifique

Dérivés de la thiénopyridine versus aspirine pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et d'autres événements vasculaires graves chez des patients à haut risque vasculaire

Contexte

L'aspirine est l'agent antiagrégant plaquettaire le plus largement étudié pour la prévention des événements vasculaires graves. Il réduit les risques de ces événements chez les patients à haut risque vasculaire d'environ un quart. Les dérivés de la thiénopyridine inhibent l'activation des plaquettes par un mécanisme différent et pourraient donc être plus efficaces.

Objectifs

Déterminer l'efficacité et l'innocuité des dérivés de la thiénopyridine (clopidogrel et ticlopidine) versus l'aspirine pour prévenir des événements vasculaires graves (AVC, infarctus du myocarde (IM) ou décès d'origine vasculaire), chez des patients à haut risque et en particulier chez des patients ayant fait un AIT ou un AVC ischémique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté les registres d'essais des groupes thématiques de revue Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux, la cardiologie et les maladies vasculaires périphériques (dernière recherche, juillet 2008), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library numéro 3, 2008), MEDLINE (de 1966 à août 2008) et EMBASE (de 1980 à août 2008). Nous avons également examiné les références bibliographiques d'articles pertinents et contacté d'autres investigateurs ainsi que l'entreprise pharmaceutique Sanofi-BMS (décembre 2008).

Critères de sélection

Tous les essais randomisés, en double aveugle et non biaisés comparant directement un dérivé de la thiénopyridine avec l'aspirine,chez des patients à haut risque vasculaire.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait les données indépendamment et évalué la qualité des essais. Nous avons recherché des données supplémentaires auprès des investigateurs principaux des plus grands essais.

Résultats principaux

Nous avons inclus 10 essais portant sur 26 865 patients à haut risque vasculaire. Les essais étaient en général de bonne qualité. L'aspirine était comparée à la ticlopidine dans neuf essais (7 633 patients) et au clopidogrel dans un essai (19 185 patients). Par rapport à l'aspirine, l'assignation à un thiénopyridine entraînait une réduction modeste, à peine statistiquement significative, des risque d'événement vasculaire grave (11,6 % versus 12,5 % ; rapport des cotes (RC) 0,92, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,85 à 0,99), ce qui correspondait à 10 (IC à 95 % de 0 à 20) événements vasculaires graves en moins pour 1 000 patients traités pendant environ deux ans. Cependant, l'intervalle de confiance large inclut la possibilité d'un bénéfice supplémentaire négligeable. Par rapport à l'aspirine, les thiénopyridines ont entraîné un nombre significativement inférieur d'effets indésirables gastro-intestinaux. Les thiénopyridines augmentaient en revanche les risques d'éruption cutanée et de diarrhée (la ticlopidine plus que le clopidogrel). L'assignation à la ticlopidine, mais pas au clopidogrel, augmentait significativement les risques de neutropénie. Chez les patients ayant fait un AIT/AVC ischémique, les résultats étaient similaires à ceux de tous les patients combinés.

Conclusions des auteurs

Les dérivés de la thiénopyridine sont au moins aussi efficaces que l'aspirine pour prévenir les événements vasculaires graves chez des patients à haut risque, et pourraient même être plus efficaces. Cependant, l'ampleur du bénéfice supplémentaire est incertaine et pourrait être négligeable. Le clopidogrel présente un profil d'effets indésirables plus favorable que la ticlopidine ; c'est donc le thiénopyridine à employer de préférence. Il devrait être utilisé en tant qu'alternative à l'aspirine chez les patients qui ne tolèrent pas ou sont allergiques à l'aspirine.

アブストラクト

血管系の高リスク患者を対象とした脳卒中およびその他の重篤な血管イベントを予防するためのチエノピリジン誘導体とアスピリンとの比較

背景

アスピリンは最も広く検討されている、重篤な血管イベントの予防に処方される抗血小板薬であり、血管系の高リスク患者で生じる血管イベントのオッズを約4分の1に低下させる。チエノピリジン誘導体は異なる機序で血小板の活性化を阻害することから、その有効性はより高いと思われる。

目的

高リスク患者、特にTIAまたは虚血性脳卒中の既往歴のある患者における、重篤な血管イベント(脳卒中、心筋梗塞(MI)または血管死)を予防するためのチエノピリジン誘導体(チクロピジンンおよびクロピドグレル)の有効性および安全性をアスピリンと比較し、明らかにする。

検索戦略

Stroke, Heart and Peripheral Vascular Diseases Cochrane Review Groups(最終検索2008年7月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(コクラン・ライブラリ2008年第3号)、MEDLINE(1966年~2008年8月)およびEMBASE(1980年~2008年8月)の試験登録を検索した。関連性のある論文の参考文献リストも検索し、その他の研究者および製薬企業Sanofi-BMSに問い合わせた(2008年12月)。

選択基準

血管系の高リスク患者を対象にチエノピリジン誘導体をアスピリンと直接比較した交絡のないすべての二重盲検ランダム化試験。

データ収集と分析

2名のレビューアが独立にデータを抽出し、試験の質を評価した。最も大規模な試験の第1著者から追加データを求めた。

主な結果

26,865例の血管系の高リスク患者を対象とした10件の試験を含めた。試験は全般的に質が高かった。9件の試験(患者7,633例)ではアスピリンがチクロピジンと比較されており、1件の試験(患者19,185例)ではアスピリンとクロピドグレルを比較していた。アスピリンと比較して、チエノピリジン系への割付けは重篤な血管イベントのオッズに統計学的に有意な中等度の低下がみられ(11.6%対12.5%、オッズ比(OR)0.92、95%信頼区間(CI)0.85~0.99)、これは約2年間治療した患者1,000例あたり10件(95%CI 0~20)で重篤な血管イベントが回避されることに相当した。しかし、このような広い信頼区間は、極わずかな追加利益の可能性を含んでいるにすぎない。アスピリンと比較し、チエノピリジン系は胃腸の有害作用を有意に減少させた。しかし、チエノピリジン系は皮疹および下痢のオッズを上昇させ、チクロピジンはクロピドグレルを上回った。チクロピジンへの割付けは好中球減少のオッズを有意に上昇させたが、クロピドグレルではみられなかった。TIA/虚血性脳卒中の患者の結果は、すべての患者を統合した結果と同様であった。

著者の結論

チエノピリジン誘導体は、高リスク患者において重篤な血管イベントを予防する上でアスピリンと少なくとも同程度、おそらくより有効であるかもしれない。しかし、追加利益の大きさは不確かであり、極わずかである可能性もある。クロピドグレルの有害作用プロファイルはチクロピジンよりも望ましいことから、選択すべきチエノピリジン系はクロピドグレルである。純粋にアスピリンに忍容性のない患者またはアスピリンにアレルギーのある患者にはアスピリンの代替として使用すべきである。

訳注

監  訳: 江川 賢一,2010.2.10

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients

Most strokes and heart attacks are caused by a blood clot blocking the blood supply to part of the brain (to cause stroke) or to the heart (to cause a heart attack). Aspirin prevents blood clots forming, and it can reduce the risk of a further heart attack or stroke in people who have had a stroke or heart attack or other symptoms of vascular disease. Clopidogrel and ticlopidine are two similar drugs called thienopyridines which prevent clots in a different way to aspirin. This review of 10 trials comparing either clopidogrel or ticlopidine with aspirin in about 27,000 people found that clopidogrel and ticlopidine were at least as effective as aspirin for the prevention of stroke and heart attacks, and might be slightly more effective. In terms of adverse effects, compared with aspirin, clopidogrel and ticlopidine caused less stomach upset and less bleeding from the gut, but more diarrhoea and skin rash. Ticlopidine produced more of these last two adverse effects than clopidogrel when compared with aspirin. Ticlopidine can also cause suppression of the bone marrow production of blood cells, which can be a serious complication. Clopidogrel is therefore the thienopyridine of choice since it is safer and better tolerated. However, since it is substantially more expensive than aspirin and not clearly more effective, it should generally only be used instead of aspirin in patients who are unable to take aspirin.

Résumé simplifié

Dérivés de la thiénopyridine versus aspirine pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et d'autres événements vasculaires graves chez des patients à haut risque vasculaire

La plupart des AVC et des crises cardiaques sont dus à un caillot sanguin qui bloque l'arrivée du sang vers une région du cerveau (pour l'AVC) ou vers le cœur (pour la crise cardiaque). L'aspirine prévient la formation de caillots sanguins et peut réduire le risque de nouvelle crise cardiaque ou d'AVC chez des personnes qui ont déjà fait un AVC ou une crise cardiaque ou présentent d'autres symptômes de maladie vasculaire. Le clopidogrel et la ticlopidine sont deux médicaments similaires appartenant à la famille des thiénopyridines qui préviennent les caillots différemment de l'aspirine. Cette revue de 10 essais comparant soit le clopidogrel, soit la ticlopidine avec l'aspirine, chez environ 27 000 personnes, a mis en évidence que ces deux médicaments étaient au moins aussi efficaces que l'aspirine pour la prévention des AVC et des crises cardiaques et qu'ils pourraient être légèrement plus efficaces. En termes d'effets indésirables, par rapport à l'aspirine, le clopidogrel et la ticlopidine ont entraîné moins de troubles gastriques et moins de saignements du tube digestif, mais davantage de diarrhées et d'éruptions cutanées. La ticlopidine a produit plus de ces deux derniers événements indésirables que le clopidogrel, par rapport à l'aspirine. La ticlopidine peut également entraîner un arrêt de la production par la moelle osseuse de cellules sanguines, ce qui peut être une complication grave. Le clopidogrel est donc le thiénopyridine le plus adapté puisqu'il est plus sûr et mieux toléré. Cependant, attendu qu'il est substantiellement plus onéreux que l'aspirine et qu'il n'est pas clairement plus efficace, il ne devrait être en général utilisé au lieu de l'aspirine que chez les patients qui ne peuvent pas prendre d'aspirine.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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