Intervention Review

Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density

  1. Jessica E Farmer2,
  2. Andrew Prentice1,*,
  3. Andrew Breeze3,
  4. Gaity Ahmad4,
  5. James MN Duffy5,
  6. Andrew Watson6,
  7. Andy Pick7

Editorial Group: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

Published Online: 20 OCT 2003

Assessed as up-to-date: 26 AUG 2003

DOI: 10.1002/14651858.CD001297


How to Cite

Farmer JE, Prentice A, Breeze A, Ahmad G, Duffy JMN, Watson A, Pick A. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD001297. DOI: 10.1002/14651858.CD001297.

Author Information

  1. 1

    Rosie Maternity Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Cambridge, UK

  2. 2

    Cambridge CB2 1RL, UK

  3. 3

    Cambridge, Cambridgeshire, UK

  4. 4

    Pennine Acute NHS Trust, Obstetrics & Gynaecology, Manchester, UK

  5. 5

    Guy's and St Thomas' Hospital, London, UK

  6. 6

    Tameside General Hospital, Tameside & Glossop Acute Services NHS Trust, Ashton-Under-Lyme, Lancashire, UK

  7. 7

    Manchester, UK

*Andrew Prentice, Department of Obstetrics and Gynaecology, Rosie Maternity Hospital, Robinson Way, Cambridge, CB2 2SW, UK. ap128@cam.ac.uk. ap128@mole.bio.cam.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 20 OCT 2003

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Abstract

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Background

Gonadotrophin-releasing hormone analogues (GnRHas) are generally well tolerated, and are effective in relieving the symptoms of endometriosis (Prentice 2003). Unfortunately the low oestrogen state that they induce is associated with adverse effects including an acceleration in bone mineral density (BMD) loss.

Objectives

To determine the effect of treatment with gonadotrophin-releasing hormone analogues (GnRHas) on the bone mineral density of women with endometriosis, compared to placebo, no treatment, or other treatments for endometriosis, including GnRHas with add-back therapy.

Search methods

We searched the Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group's specialised register of controlled trials (23rd October 2002) and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane Library, issue 4, 2002). We also carried out electronic searches of MEDLINE (1966 - March Week 2 2003) and EMBASE (1980 - March Week 2 2003). We also searched the reference lists of articles and contacted researchers in the field.

Selection criteria

Prospective, randomised controlled studies of the use of GnRHas for the treatment of women with endometriosis were considered, where bone density measurements were an end point. The control arm of the studies was either placebo, no treatment, another medical therapy for endometriosis, or GnRHas with add-back therapy.

Data collection and analysis

Two reviewers (JF and MS) independently assessed trial quality and extracted data. Study authors were contacted for additional information.

Main results

Thirty studies involving 2,391 women were included, however only 15, involving 910 women, could be included in the meta-analysis. The meta-analysis showed that danazol and progesterone + oestrogen add-back are protective of BMD at the lumbar spine both during treatment and for up to six and twelve months after treatment, respectively. Between the groups receiving GnRHa and the groups receiving danazol/gestrinone, there was a significant difference in percentage change of BMD after six months of treatment, the GnRH analogue producing a reduction in BMD from baseline and danazol producing an increase in BMD (SMD -3.43, 95 % CI -3.91 to -2.95). Progesterone only add-back is not protective; after six months of treatment absolute value BMD measurements of the lumbar spine did not differ significantly from the group receiving GnRH analogues (SMD 0.15, 95 % CI -0.21 to 0.52). In the comparison of GnRHa versus GnRHa + HRT add-back, that is oestrogen + progesterone or oestrogen only, there was a significantly bigger BMD loss in the GnRHa only group (SMD -0.49, 95 % CI -0.77 to -0.21). These numbers reflect the absolute value measurements at the lumbar spine after six months of treatment. Due to the small number of studies in the comparison we are unable to conclude whether calcium-regulating agents are protective. No difference was found between low and high dose add-back regimes but again only one study was identified for this comparison. Only one study comparing GnRH analogues with placebo was identified, but the study gave no data. No studies comparing GnRH with the oral contraceptive pill (OCP) or progestagens were identified.

Authors' conclusions

Both danazol and progesterone + oestrogen add-back have been shown to be protective of BMD, while on treatment and up to six and 12 months later, respectively. However, by 24 months of follow-up there was no difference in BMD in those women who had HRT add-back. Studies of danazol versus GnRHa did not report long-term follow-up. The significant side effects associated with danazol limit its use.

 

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Both hormone replacement therapy and danazol stop the loss of bone density that occurs when women take gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis

Endometriosis is a painful condition caused where tissue from the lining of the uterus (womb) is outside the uterus as well. It can be treated with gonadotrophin-releasing hormone analogues (GnRHas). Possible adverse effects of GnRHas include loss of bone density, loss of sex-drive and hot flushes. The decrease in bone density is particularly important because it increases the risk of osteoporosis. The review found that taking hormone replacement therapy with GnRHas can prevent this adverse effect. Danazol can also prevent loss of bone density, but adverse effects of danazol can include acne, weight gain and headaches.

 

Résumé scientifique

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Analogues de la gonadolibérine pour l'endométriose : densité minérale osseuse

Contexte

Les analogues de la gonadolibérine (GnRHa) sont généralement bien tolérés et sont efficaces pour soulager les symptômes de l'endométriose (Prentice 2003). Malheureusement, le bas niveau d'œstrogènes qu'ils induisent est associé à des effets indésirables, notamment à une accélération de la perte de densité minérale osseuse (DMO).

Objectifs

Déterminer l'effet du traitement par analogues de la gonadolibérine (GnRHa) sur la densité minérale osseuse des femmes atteintes d'endométriose, comparativement à un placebo, à l'absence de traitement ou à d'autres traitements de l'endométriose, notamment les GnRHa avec traitement substitutif.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé d'essais contrôlés du groupe Cochrane sur les troubles menstruels et l'hypofertilité (le 23 octobre 2002) et le registre central Cochrane des essais contrôlés (Cochrane Library, numéro 4, 2002). Nous avons également mené des recherches électroniques dans MEDLINE (de ​​1966 à la 2ème semaine de mars 2003) et EMBASE (de 1980 à la 2ème semaine de mars 2003). Nous avons également passé au crible les références bibliographiques d'articles et contacté des chercheurs dans le domaine.

Critères de sélection

Nous avons pris en considération les études contrôlées randomisées prospectives portant sur l'utilisation de GnRHa pour le traitement des femmes atteintes d'endométriose, dans lesquelles les mesures de densité osseuse constituaient un critère de résultat. Le groupe de contrôle des études pouvait être un placebo, l'absence de traitement, un autre traitement médical de l'endométriose, ou des GnRHa avec traitement substitutif.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue (JF and MS) ont, de manière indépendante, évalué la qualité méthodologique des essais et extrait les données. Des auteurs d'études ont été contactés pour obtenir des informations supplémentaires.

Résultats principaux

Trente études totalisant 2 391 femmes ont été incluses, mais seulement 15, impliquant 910 femmes, ont pu prendre part à la méta-analyse. La méta-analyse a montré que le danazol et le traitement substitutif de progestérone + œstrogène ont un rôle protecteur de la DMO au niveau de la colonne lombaire, tant pendant le traitement que jusqu'à six et douze mois après le traitement, respectivement. Il y avait une différence significative dans le pourcentage de variation de la DMO après six mois de traitement entre les groupes recevant des GnRHa et les groupes recevant du danazol/gestrinone, l'analogue de la GnRH réduisant la DMO de départ et le danazol produisant une augmentation de la DMO (DMS -3,43 ; IC à 95% -3,91 à -2,95). À lui tout seul, le traitement substitutif de progestérone n'est pas protecteur ; après six mois de traitement, les valeurs absolues de mesure de la DMO de la colonne lombaire ne différaient pas significativement de celles du groupe recevant des analogues de la GnRH (DMS 0,15 ; IC à 95% -0,21 à 0,52). Dans la comparaison GnRHa versus GnRHa + HTS, c.-à-d. œstrogènes + progestérone ou œstrogènes seulement, il y avait eu une perte de DMO significativement plus importante dans le groupe à seule GnRHa (DMS -0,49 ; IC à 95% -0,77 à -0,21). Ces chiffres reflètent les mesures en valeur absolue au niveau de la colonne lombaire après six mois de traitement. Vu le nombre restreint d'études dans la comparaison, nous ne sommes pas en mesure de conclure si les agents de régulation du calcium ont un effet protecteur. Aucune différence n'a été trouvée entre les schémas de traitement substitutif à faible et forte dose mais, encore une fois, une seule étude a été identifiée pour cette comparaison. Une seule étude comparant des analogues de la GnRH à un placebo a été identifiée, mais elle ne fournissait aucune donnée. Aucune étude comparant la GnRH à la pilule contraceptive ou à des progestatifs n'a été identifiée.

Conclusions des auteurs

Tant le danazol que le traitement substitutif par progestérone + œstrogènes se sont avérés avoir un effet protecteur de la DMO pendant le traitement et jusqu'à six et 12 mois plus tard, respectivement. Cependant, après 24 mois de suivi, on n'a noté aucune différence de DMO chez les femmes ayant bénéficié d'une HTS. Les études du danazol versus GnRHa n'avaient pas rendu compte d'un suivi à long terme. Les effets secondaires importants liés au danazol limitent son utilisation.

 

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Tant l'hormonothérapie substitutive que le danazol stoppent la perte de densité osseuse qui survient chez les femmes prenant des analogues de la gonadolibérine pour l'endométriose

L'endométriose est une affection douloureuse causée lorsque de la muqueuse utérine est également présente en dehors de l'utérus. Elle peut être traitée avec des analogues de la gonadolibérine (GnRHa). Les effets indésirables possibles des GnRHa comprennent la perte de densité osseuse, la perte de libido et les bouffées de chaleur. La diminution de la densité osseuse est particulièrement importante car elle accroit le risque d'ostéoporose. La revue a constaté que l'hormonothérapie substitutive avec des GnRHa peut prévenir cet effet indésirable. Le danazol également peut prévenir la perte de densité osseuse, mais les effets indésirables du danazol peuvent inclure l'acné, la prise de poids et les maux de tête.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 19th February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux;

 

摘要

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背景

針對子宮內膜異位症所用的釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物對骨骼礦物質密度之影響

人們對於釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物(GnRHas)的接受度都很高,而且在緩解子宮內膜異位症的症狀時,這類藥物通常是有效的(Prentice 2003)。可惜的是,這類藥物會造成雌性激素的濃度過低,因而帶來了許多的副作用,其中就包括了會讓骨骼礦物質密度(BMD)加速地流失。

目標

對於患有子宮內膜異位症的婦女們而言,使用釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物(GnRHas)來進行治療時,要確認這樣會對她們的骨骼礦物質密度造成什麼樣的影響,而比較的對象則包括了安慰劑、不採取治療,或是其他種類用於子宮內膜異位症的治療方法,包括了採取回加療法的釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物。

搜尋策略

我們搜尋Cochrane Menstrual Disorders以及Subfertility Group's 對照試驗登錄中心 (2002年10月23日) ,以及 Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane Library, issue 4, 2002) 。我們也用電腦搜尋MEDLINE (1966年2003年3月第2周) 以及 EMBASE (1980年2003年3月第2周) 。我們也搜尋文章的參考文獻清單,並與本領域研究人員聯繫。

選擇標準

對於治療患有子宮內膜異位症的婦女們而言,在使用釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物,我們收集了具有前瞻性的、隨機對照型的研究,其中我們將骨骼密度的測量方法當作終點。這些研究的控制組為安慰劑、不採取治療、其他種用於子宮內膜異位症的醫學療法,或是採取回加療法的釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物等項目的其中1項。

資料收集與分析

有2位審稿者(JF以及MS)獨立地評估了試驗的品質,並擷取出資料。為了更多的資訊,我們還跟研究的作者們進行過連繫。

主要結論

當中共收集了包含2,391名婦女們在內的30份研究,然而,其中只有包含910名婦女在內的15份研究能夠被收錄到統合分析之中。這份統合分析顯示,在治療期間以及經過治療之後分別長達6個月與12個月的時間內,就danazol與黃體內泌素+雌性激素的回加療法而言,都可以對於腰椎部位的骨骼礦物質密度產生保護作用。當治療進行了6個月之後,針對接受了釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物的組別,以及接受了danazol/gestrinone的組別,在這2組之間的骨骼礦物質密度變化百分比方面,存在著1種很大的差異,其中釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物會讓骨骼礦物質密度降得比基準線還要低,而danazol則是讓骨骼礦物質密度增加了(SMD −3.43,95% CI −3.91到 −2.95)。只有回加黃體內泌素是沒有保護性的,經過了6個月的治療之後,對於腰椎所進行的測量方法中所得到之骨骼礦物質密度的絕對值,並不會跟使用了釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物的那組(SMD 0.15,95% CI −0.21 到0.52)產生很大的差異。跟釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物 + 回加型的荷爾蒙補充療法(HRT)相較起來,其中回加型的荷爾蒙補充療法指的是雌性激素 + 黃體內泌素或是只用了雌性激素,只使用釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物的治療6個月比上述回加型治療腰錐,骨骼礦物質密度的流失量會很明顯地高出很多(SMD −0.49,95% CI −0.77到 −0.21)。因為在這項比較中的研究個案數目不夠多,所以關於調節鈣的藥物是否可以帶來保護作用,我們無法下結論。在回加療法中的高低劑量之間,並沒有發現到什麼差異,但是同樣的問題又出現了,那就是只有一份研究被認定為可適用於這項比較。在確認的項目之中,只有一份研究將釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物與安慰劑進行了比較,但是這份研究並沒有提供任何資訊。在已獲得確認的項目之中,並沒有任何研究將釋放促性腺激素荷爾蒙與口服的避孕藥(OCP)或黃體內泌素進行過比較。

作者結論

如果是在治療進行當中,以及分別長達6個月與12個月之後,danazol與回加型的黃體內泌素 + 雌性激素都會對於骨骼礦物質密度方面產生保護的作用。然而,治療長達24個月時,對於那些接受了回加型荷爾蒙補充療法的婦女們來說,在骨骼礦物質密度方面就不再有什麼差異。在這些研究當中,並沒有針對danazol跟釋放促性腺激素荷爾蒙相比較起來的長期作用報告。因為danazol而帶來的顯著副作用,將會限制它的使用。

翻譯人

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院 (National Health Research Institutes, Taiwan) 統籌。

總結

荷爾蒙補充療法與danazol都會中止骨骼密度的流失,而這樣的流失情形會發生在婦女們因為子宮內膜異位症而使用釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物的時候。子宮內膜異位症是一種很痛苦的狀況,當子宮內膜組織在子宮以外的地方生長,就有可能引致子宮內膜異位症。在治療方面,可以使用釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物(GnRHas)。釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物可能帶來的副作用包括了骨骼密度流失、對於性行為興致缺缺,以及熱朝紅的現象。骨骼密度方面的流失尤其顯得重要,因為它會提高骨質疏鬆症的風險。本篇回顧發現,採用釋放促性腺激素荷爾蒙之類似物時回加荷爾蒙替代療法,可以預防這樣的副作用。Danazol也可以預防骨骼密度的流失,但是 danazol卻會引起包括青春痘、體重增加,以及頭痛等問題在內的副作用。