Aminopyridines for symptomatic treatment in multiple sclerosis

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Authors


Abstract

Background

The potassium channel blockers 4-aminopyridine (AP) and 3,4-diaminopyridine (DAP) increase nerve conduction in demyelinated nerve fibers, and have been proposed as a symptomatic therapy for people with multiple sclerosis (MS).

Objectives

To determine the efficacy and safety of aminopyridines for neurological deficits in adults with MS.

Search methods

We searched the Cochrane MS Group trials register (December 2004), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library Issue 4, 2004), MEDLINE (January 1966 to December 2004) and EMBASE (1974 to December 2004). We hand searched bibliographic references from retrieved studies and recent MS symposia reports, and contacted known studies' investigators.

Selection criteria

We included trials fulfilling all following criteria: randomised controlled trials (RCTs); adults with MS, out of exacerbation; AP or DAP treatment versus placebo; clinical endpoints.

Data collection and analysis

Three reviewers independently extracted data and assessed trial quality from 17 full-paper studies.

Main results

Six studies (eight publications, 198 participants, all crossover trials) were considered. Five studies assessed the efficacy of AP versus placebo, one compared DAP with active placebo. Treatment duration ranged from hours to six months. Median quality score of the studies was three.

Of the 198 treated participants, there were six major side effects: one acute encephalopathy, three episodes of confusion, and two seizures.
Three studies (54 participants) assessed manual muscle testing, with 29 participants (54%) improving in at least one muscular district during study treatment versus four participants (7%) during placebo (odds ratio [OR] 14.5, 95% confidence interval [CI] 4.7 to 43.7). Nine out of 54 participants (17%) improved in ambulation during study treatment versus none during placebo (p < 0.001). A lower Expanded Disability Status Scale (EDSS) score was found in 13/198 participants during study treatment (7%) versus none during placebo (p < 0.001). No improvement in neuropsychological tests was found in three trials assessing cognitive function. Finally, 47/136 adults with MS (35%) felt better when receiving the study drug, against 7(5%) on placebo (OR 9.7, 95% CI 4.3 to 22.0).

Authors' conclusions

Currently available information allows no unbiased statement about safety or efficacy of aminopyridines for treating MS symptoms. Furthermore, we could not obtain any data on three unpublished RCTs (more than 300 participants). We conclude that publication bias remains a pervasive problem in this area, and that until the results of these unpublished studies are available to the scientific community, no confident estimate of effectiveness of aminopyridines in the management of MS symptoms is possible.

Resumen

Aminopiridinas para el tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple

Antecedentes

Los bloqueadores del canal de potasio 4-aminopiridina (AP) y 3,4-diaminopiridina (DAP) aumentan la conducción nerviosa en las fibras nerviosas desmielinizadas y se han propuesto como tratamiento sintomático para las personas con esclerosis múltiple (EM).

Objetivos

Determinar la eficacia y seguridad del uso de aminopiridinas para tratar los déficits neurológicos en las personas con EM.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en CENTRAL (Número 2, 2002), MEDLINE (enero 1966-julio 2002), EMBASE (1974-julio 2002), y el Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de EM (Cochrane MS Group's Specialised Register of Trials). Se realizaron búsquedas manuales de las referencias bibliográficas obtenidas de los estudios extraídos y de los informes de simposios recientes sobre EM y se estableció contacto con los investigadores de estudios conocidos.

Criterios de selección

Se incluyeron los ensayos que cumplían con todos los criterios siguientes: ensayos controlados aleatorios (ECA); adultos con EM, sin exacerbación; tratamiento con AP o DAP versus placebo; puntos finales clínicos.

Obtención y análisis de los datos

Se identificaron 26 estudios potencialmente pertinentes. Tres revisores obtuvieron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los ensayos a partir de 17 estudios completos.

Resultados principales

Se consideraron seis estudios (ocho publicaciones, 198 participantes, todos fueron ensayos cruzados (crossover)). Cinco estudios evaluaron la eficacia de AP versus placebo, uno comparó DAP con placebo activo. La duración del tratamiento varío desde horas hasta seis meses. La mediana de la puntuación de calidad de los estudios fue tres. La heterogeneidad de la evaluación de los resultados y la ausencia de información acerca de los períodos individuales de estudio permitió la combinación cuantitativa de los resultados para un escaso número de variables categóricas.
De los 198 pacientes tratados, había seis efectos secundarios importantes: una encefalopatía aguda, tres episodios de confusión y dos convulsiones.
Tres estudios (54 pacientes) evaluaron la prueba muscular manual, en la que 29 pacientes (54%) lograron mejoría en al menos una zona muscular durante el tratamiento de estudio versus cuatro pacientes (7%) durante el placebo (odds-ratio OR] 14,5; intervalo de confianza [IC] del 95%: 4,7; 43,7). Nueve de los 54 participantes (17%) mejoraron la deambulación durante el tratamiento en estudio versus ninguno durante el placebo (p<0,001). Se encontró una puntuación de la Escala Expandida de Nivel de Invalidez (Expanded Disability Status Score, EDSS) menor en 13 de 198 participantes durante el tratamiento de estudio (7%) versus ninguno durante el placebo (p<0,001). No se encontraron mejorías en las pruebas neuropsicológicas en tres ensayos que evaluaron la función cognitiva. Finalmente, 47 de 136 personas con EM (35%) refirieron sentirse mejor cuando recibieron el medicamento en estudio, contra siete (5%) que recibieron placebo (OR 9,7; IC del 95%: 4,3; 22,0).

Conclusiones de los autores

La información actualmente disponible no permite establecer, sin la posibilidad de que exista sesgo, la seguridad o eficacia de las aminopiridinas para el tratamiento de los síntomas de la EM. Además no se pudo obtener dato alguno a partir de tres ECA no publicados (más de 300 participantes). Se concluye que el sesgo de publicación sigue siendo un problema generalizado en esta área y hasta que los resultados de estos estudios no publicados estén disponibles para la comunidad científica, no es posible realizar estimaciones confiables acerca de la efectividad de las aminopiridinas en el tratamiento de los síntomas de la EM.

Plain language summary

The effect of aminopyridine for the treatment of several symptoms in people with multiple sclerosis

Multiple sclerosis (MS) is a disease that affects young and middle-aged adults, causing different symptoms in individuals. It is caused by damage to the myelin sheaths (fibres that wrap around and protect the nerves and spinal cord). Potassium (a mineral) is important for nerve function, but may become too active when there is not enough myelin. Potassium blocking drugs (4-aminopyridine AP, and 3,4-daminopyridine DAP) may be able to improve nerve function in nerves without enough myelin. However, the review of trials found there is not enough evidence about the safety of these drugs or whether benefits are certain.

Resumen en términos sencillos

La seguridad y utilidad de los medicamentos bloqueadores de potasio (AP y DAP) para varios de los síntomas de la esclerosis múltiple son inciertas

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad que afecta a los adultos jóvenes y de mediana edad, que provoca diferentes síntomas en los individuos. Está causada por el daño a las cubiertas de mielina (fibras que envuelven y protegen los nervios y la médula espinal). El potasio (un mineral) es importante para la función nerviosa, pero puede llegar a ser demasiado activo cuando no hay suficiente mielina. Los medicamentos bloqueadores de potasio (4-aminopiridina AP y 3,4-diaminopiridina DAP) pueden ser capaces de mejorar la función nerviosa en nervios sin suficiente mielina. Sin embargo, la revisión de los ensayos encontró que no existen pruebas suficientes acerca de la seguridad de estos medicamentos o si sus beneficios son ciertos.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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