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Long-acting beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Asthma is a common respiratory disease among both adults and children and short acting inhaled beta-2 agonists are used widely for 'reliever' bronchodilator therapy. Long acting beta-2 agonists (LABA) were introduced as prospective 'symptom controllers' in addition to inhaled corticosteroid 'preventer' therapy (ICS).

We originally analysed studies comparing the use of LABA with placebo in mixed populations in which only some were taking ICS and in populations not using ICS therapy. However international guidelines no longer recommend the use of LABA in people who are not taking ICS for their asthma. We are therefore no longer updating this review.

Objectives

This review aimed to determine the benefit or detriment on the primary outcome of asthma control with the regular use of LABA compared with placebo, in mixed populations in which only some were taking ICS and in populations not using ICS therapy.

Search methods

We carried out searches using the Cochrane Airways Group trial register, most recently in October 2005. We searched bibliographies of identified RCTs for additional relevant RCTs and contacted authors of identified RCTs for other published and unpublished studies.

Selection criteria

All randomised studies of at least four weeks duration, comparing a LABA given twice daily with a placebo, in chronic asthma. Selection criteria to this updated review have been altered to accommodate recently published Cochrane reviews on combination and addition of LABA to ICS therapy. Studies in which all individuals were uniformly taking ICS were excluded from this review.

Data collection and analysis

Two review authors performed data extraction and study quality assessment independently. We contacted authors of studies for missing data.

Main results

Sixty-seven studies (representing 68 experimental comparisons) randomising 42,333 participants met the inclusion criteria. Salmeterol was used as long-acting agent in 50 studies and formoterol fumarate in 17. The treatment period was four to nine weeks in 29 studies, and 12 to 52 weeks in 38 studies. Twenty-four studies did not permit the use of ICS, and forty permitted either inhaled corticosteroid or cromones (in three studies this was unclear). In these studies between 22% and 92% were taking ICS, with a median of 62%. There were significant advantages to LABA treatment compared to placebo for a variety of measurements of airway calibre including morning peak expiratory flow (PEF), evening PEF and FEV1. They were associated with significantly fewer symptoms, less use of rescue medication and higher quality of life scores. This was true whether patients were taking LABA in combination with ICS or not. Findings from SMART (a recently published surveillance study) indicated significant increases in asthma related deaths, respiratory related deaths and combined asthma related deaths and life threatening experiences. The absolute increase in asthma-related mortality was consistent with an increase of around one per 1250 patients treated with LABA for six months, but the confidence intervals are wide (from 700 to 10,000). Post-hoc exploratory subgroups suggested that African-Americans and those not on inhaled corticosteroids were at particular risk for the primary end-point of death or life-threatening asthma event. There was also a suggestion of an increase in exacerbation rate in children. Pharmacologically predicted side effects such as headache, throat irritation, tremor and nervousness were more frequent with LABA treatment.

Authors' conclusions

LABA are effective in the control of chronic asthma in the "real-life" subject groups included. However there are potential safety issues which call into question the safety of LABA, particularly people with asthma who are not taking ICS, and it is not clear why African-Americans were found to have significant differences in comparison to Caucasians for combined respiratory-related death and life threatening experiences, but not for asthma-related death.

Since the original version of this review, the US Food and Drug Agency (FDA) has added a warning that LABA should not be used to treat asthma without concurrent ICS. International guidelines only recommend the use of LABA in conjunction with ICS. Readers should consult the overviews which summarise the results of Cochrane reviews on the safety of LABAs in adults and children (Cates 2012; Cates 2014).

Résumé scientifique

Bêta2-agonistes à action prolongée pour l'asthme chronique chez l'adulte et l'enfant lorsque le traitement de fond contient divers corticostéroïdes inhalés ou n'en contient aucun

Contexte

L'asthme est une maladie respiratoire répandue chez les adultes et les enfants et les bêta2-agonistes à courte durée d'action sont largement utilisés pour un traitement bronchodilatateur de soulagement. Les bêta2-agonistes à action prolongée (BAAP) ont été introduits comme de potentiels « contrôleurs de symptômes » en plus du traitement de prévention par corticostéroïdes inhalés (CI).

Nous avions initialement analysé des études comparant l'utilisation de BAAP à un placebo dans des populations mixtes dans lesquelles seuls certains patients étaient sous CI ainsi que dans des populations sans traitement par CI. Cependant, les recommandations internationales ne préconisent plus aujourd'hui d'utiliser les BAAP chez les personnes qui ne sont pas sous CI pour l'asthme. C'est pourquoi cette revue ne sera plus mise à jour.

Objectifs

Cette revue visait à déterminer les avantages ou les inconvénients en termes de contrôle de l'asthme, le critère de jugement principal, de l'utilisation régulière de BAAP par rapport au placebo, dans des populations mixtes dans lesquelles seulement certains patients étaient sous CI et dans des populations sans traitement par CI.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires, dont la plus récente en octobre 2005. Nous avons consulté les références bibliographiques des ECR identifiés pour trouver d'autres ECR pertinents, et contacté les auteurs des essais identifiés afin d'obtenir d'autres études publiées et non publiées.

Critères de sélection

Toutes études randomisées d'une durée d'au moins quatre semaines comparant un BAAP administré deux fois par jour à un placebo dans l'asthme chronique. Les critères de sélection de cette revue mise à jour ont été modifiés pour tenir compte de revues Cochrane publiées récemment sur l'association et l'ajout de BAAP au traitement par CI. Les études dans lesquelles tous les patients étaient uniformément sous CI ont été exclues de cette étude.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont effectué l'extraction des données et l'évaluation de la qualité des études de façon indépendante. Les auteurs des études ont été contactés afin d'obtenir les données manquantes.

Résultats principaux

Soixante-sept études (représentant 68 comparaisons expérimentales) ayant randomisé 42 333 participants répondaient aux critères d'inclusion. Le salmétérol était utilisé comme agent à action prolongée dans 50 études et le fumarate de formotérol dans 17 études. La période de traitement était de quatre à neuf semaines dans 29 études et de 12 à 52 semaines dans 38 études. Vingt-quatre études n'acceptaient pas l'utilisation de CI, et quarante études autorisaient soit les corticostéroïdes inhalés, soit les cromones (cela n'était pas clair dans trois études). Dans ces études, entre 22 % et 92 % des patients prenaient des CI, avec une médiane de 62 %. Par rapport au placebo, le traitement par BAAP apportait des bénéfices significatifs sur une variété de mesures du calibre des voies aériennes, y compris le débit expiratoire de pointe (DEP) pointe du matin, le DEP du soir et le volume expiratoire maximal par seconde (VEM1). Ils étaient associés à une réduction significative des symptômes, une diminution du recours aux médicaments de secours et des scores plus élevés de qualité de vie. Cela était vrai, que les patients prennent les BAAP en association avec des CI ou non. Les résultats de l'étude SMART (une étude de surveillance récemment publiée) indiquent une augmentation significative des décès liés à l'asthme, des décès respiratoires et des décès liés à l'asthme combinés avec les événements potentiellement mortels. L'augmentation absolue de la mortalité liée à l'asthme était compatible avec une augmentation de l'ordre de un pour 1 250 patients traités avec des BAAP pendant six mois, mais les intervalles de confiance sont larges (de 700 à 10 000). L'analyse post-hoc en sous-groupes exploratoires suggérait que les Afro-Américains et ceux qui ne prenaient pas de corticostéroïdes inhalés étaient particulièrement à risque pour le critère de jugement principal de décès ou d'événement asthmatique potentiellement mortel. Les résultats suggéraient également une augmentation de la fréquence des exacerbations chez les enfants. Les effets secondaires pharmacologiquement prévisibles tels que céphalées, irritation de la gorge, tremblements et nervosité étaient plus fréquents avec le traitement par BAAP.

Conclusions des auteurs

Les BAAP sont efficaces dans le contrôle de l'asthme chronique au sein des groupes de sujets « en conditions réelles » inclus dans cette revue. Cependant, de potentiels problèmes de sécurité existent qui remettent en question l'innocuité des BAAP, en particulier chez les personnes asthmatiques qui ne prennent pas de CI. Par ailleurs, on ne sait pas pourquoi les Afro-Américains ont montré des différences significatives par rapport aux Caucasiens pour les décès respiratoires combinés avec les événements potentiellement mortels, mais non pour les décès liés à l'asthme.

Depuis la version initiale de cette revue, la Food and Drug Agency (FDA) américaine a émis un avertissement selon lequel les BAAP ne devraient pas être utilisés dans le traitement de l'asthme sans administration simultanée de CI. Les recommandations internationales préconisent d'utiliser les BAAP uniquement en association avec des CI. Les lecteurs sont invités à consulter les synthèses résumant les résultats de revues Cochrane sur la sécurité des BAAP chez l'adulte et l'enfant (Cates 2012 ; Cates 2014).

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Plain language summary

Long-acting beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid

Note added in July 2014: Since the original version of this review, guidance around LABA has changed. International asthma guidelines now only recommend the use of LABA in conjunction with ICS. The US Food and Drug Agency (FDA) has issued a warning that LABA should not be used to treat asthma without concurrent ICS. The review will continue to be available for people to read on the Cochrane Library, but we will not update the review again. It is no longer considered safe to take LABA on their own without taking inhaled steroids due to harms which can occur.

Plain language summary published in 2006: In this review of studies in which patients were either not on inhaled corticosteroids, or in which some patients but not all were on inhaled corticosteroids, treatment with regular long-acting beta-2 agonists such as salmeterol (Serevent) or formoterol (Foradil, Oxis) in chronic asthma resulted in fewer asthma symptoms by day or night, less relief bronchodilator medication requirement, better lung function, a lower risk of acute worsening of asthma and better quality of life, but most of the evidence comes from groups in which at least some used inhaled corticosteroid therapy. There is less information on asthma control in patients who did not use a regular 'preventer medication' or in children under twelve years, but the same generally positive effects on symptoms and lung function seem to apply. We have also been particularly focused on serious adverse events, given previous concerns about potential risks, especially of death, from regular beta-2 agonist use. A significant increase in asthma related deaths or life threatening experiences has been found in a recently published surveillance study, with an increased risk of around one event over 6 months for every thousand patients treated. This increase was mainly in African-Americans and those not on inhaled corticosteroids, although these observations were drawn from analyses conducted after the event (post-hoc) and as such lack the validity of pre-defined distinctions.

Résumé simplifié

Bêta2-agonistes à action prolongée pour l'asthme chronique chez l'adulte et l'enfant lorsque le traitement de fond contient divers corticostéroïdes inhalés ou n'en contient aucun

Note ajoutée en juillet 2014 : Depuis la version originale de cette revue, les directives sur les bêta2-agonistes à action prolongée (BAAP) ont changé. Les recommandations internationales sur l'asthme préconisent aujourd'hui d'utiliser les BAAP uniquement en association avec des corticostéroïdes inhalés (CI). La Food and Drug Agency (FDA) américaine a émis un avertissement selon lequel les BAAP ne devraient pas être utilisés dans le traitement de l'asthme sans administration simultanée de CI. Cette revue sera toujours disponible dans la Bibliothèque Cochrane, mais elle ne sera plus mise à jour. En raison d'inconvénients possibles, la prise de BAAP seuls sans corticostéroïdes inhalés n'est plus considérée comme sûre.

Résumé en langue simplifiée publié en 2006 : Dans cette revue d'études dans lesquelles les patients n'étaient pas sous corticostéroïdes inhalés ou certains patients l'étaient seulement, le traitement de l'asthme chronique par des bêta2-agonistes à action prolongée courants tels que le salmétérol (Serevent) ou le formotérol (Foradil, Oxis) a entraîné une diminution des symptômes de l'asthme de jour et de nuit, des recours aux médicaments bronchodilatateurs de soulagement et du risque d'aggravation aiguë de l'asthme, ainsi qu'une amélioration de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie, mais la plupart des données proviennent de groupes dans lesquels certains patients au moins étaient sous corticothérapie inhalée. Moins d'informations sont disponibles sur le contrôle de l'asthme chez les patients qui n'utilisent pas un médicament de prévention régulier ou chez les enfants de moins de douze ans, mais les mêmes effets généralement positifs sur les symptômes et la fonction pulmonaire semblent s'appliquer. Nous avons également prêté une attention particulière aux événements indésirables graves, compte tenu des préoccupations antérieures concernant les risques potentiels, en particulier de décès, liés à l'utilisation régulière de bêta2-agonistes. Une augmentation significative des décès liés à l'asthme ou des événements potentiellement mortels a été trouvée dans une étude de surveillance récemment publiée, avec un risque accru d'environ un cas sur six mois pour chaque millier de patients traités. Cette augmentation se produisait principalement chez les Afro-Américains et les patients qui n'étaient pas sous corticostéroïdes inhalés, bien que ces observations, établies à partir d'analyses effectuées après l'événement (post-hoc), n'aient pas la validité de distinctions prédéfinis.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

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