Intervention Review

Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy

  1. Katie Carmichael1,*,
  2. Jennifer Pulman1,
  3. Shaheen Emmanuel Lakhan2,
  4. Prachi Parikh3,
  5. Anthony G Marson1

Editorial Group: Cochrane Epilepsy Group

Published Online: 19 DEC 2013

Assessed as up-to-date: 12 FEB 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD001416.pub3

How to Cite

Carmichael K, Pulman J, Lakhan SE, Parikh P, Marson AG. Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 12. Art. No.: CD001416. DOI: 10.1002/14651858.CD001416.pub3.

Author Information

  1. 1

    Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Department of Molecular and Clinical Pharmacology, Liverpool, UK

  2. 2

    Global Neuroscience Initiative Foundation, Beverly Hills, CA, USA

  3. 3

    Cleveland Clinic, Department of Neurology, Cleveland, Ohio, USA

*Katie Carmichael, Department of Molecular and Clinical Pharmacology, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Clinical Sciences Centre for Research and Education, Lower Lane, Fazakerley, Liverpool, L9 7LJ, UK. katie_carmichael@hotmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 19 DEC 2013

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Abstract

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Background

The majority of people with epilepsy have a good prognosis and their seizures can be well controlled with the use of a single antiepileptic agent, but up to 30% develop refractory epilepsy, especially those with partial seizures. In this review we summarise the current evidence regarding zonisamide, when used as an add-on treatment for drug-resistant partial epilepsy.

Objectives

To evaluate the efficacy and tolerability of zonisamide when used as an add-on treatment for people with drug-resistant partial epilepsy.

Search methods

We searched the Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (12 February 2013), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2013, Issue 1) (January 2013), MEDLINE (Ovid, 1946 to 12 February 2013), SCOPUS (13 February 2013), ClinicalTrials.gov (12 February 2013) and the WHO International Clinical Trials Registry Platform ICTRP (13 February 2013). In addition, we contacted Eisai Limited (makers and licensees of zonisamide) and experts in the field to seek any ongoing/unpublished studies.

Selection criteria

Randomised, placebo-controlled, add-on trials of zonisamide in people with drug-resistant partial epilepsy.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected trials for inclusion and extracted data. Outcomes were: (1) 50% or greater reduction in total seizure frequency; (2) treatment withdrawal; (3) adverse effects. Primary analyses were intention-to-treat. We estimated summary risk ratios (RRs) for each outcome. All studies were assessed for risk of bias using the Cochrane risk of bias tool and the quality of evidence was assessed using the GRADE approach and presented in a summary of findings table.

Main results

Five trials (949 participants) were included. The overall RR with 95% confidence interval (CI) for 50% reduction in seizure frequency compared to placebo for 300 to 500 mg/day of zonisamide was 2.00 (95% CI 1.58 to 2.54). The RR for 50% reduction in seizure frequency compared to placebo for any dose of zonisamide (100 to 500 mg per day) was 1.92 (95% CI 1.52 to 2.42). The number needed to treat (NNT) was 6 for this outcome. Two trials provide evidence of a dose response relationship for this outcome. The RR for treatment withdrawal for 300 to 500 mg/day of zonisamide compared to placebo was 1.64 (95% CI 1.20 to 2.25) and for 100 to 500 mg per day was 1.47 (95% CI 1.07 to 2.01). NNT for this outcome was 21. The CIs of the following adverse effects indicate that they are significantly associated with zonisamide: ataxia 3.77 (99% CI 1.28 to 11.11); somnolence 1.83 (99% CI 1.08 to 3.11); agitation 2.35 (99% CI 1.05 to 5.27) and anorexia 2.71 (99% CI 1.29 to 5.69). Across the 5 studies, risk of bias domains were rated as low is bias or unclear. None of the evidence for outcomes was downgraded for quality.

Authors' conclusions

Zonisamide has efficacy as an add-on treatment in people with drug-resistant partial epilepsy. In this review minimum effective and maximum tolerated doses cannot be identified. The trials reviewed were of a maximum stable-dose phase of 18 weeks in duration and results cannot be used to confirm longer periods of effectiveness in seizure control. The results cannot be extrapolated to monotherapy or to people with other seizure types or epilepsy syndromes.

 

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Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy

Zonisamide in combination with another antiepileptic drug can reduce seizures, but with some adverse effects.

Around 70% of epileptic patients can become seizure-free with antiepileptic drug treatment. The remaining 30% of people with epilepsy may be resistant to antiepileptic drugs and still experience seizures. Older drugs do not prevent seizures for everyone and they have adverse effects. New drugs have been developed to try to treat those people who are resistant to the old drugs and to try to limit the adverse effects. These newer drugs are taken as well as the patient's existing medication, as an 'add-on' treatment. Zonisamide is used as an add-on treatment.

A search of databases was carried out on 12/02/2013. Five trials were found which included 949 people with partial epilepsy. These trials were all randomised controlled trials which compared the antiepileptic drug Zonisamide to a placebo drug for a period of 12 weeks. Taking all the evidence of the trials into account, the review found that seizure frequency was significantly reduced for people with drug-resistant partial epilepsy if zonisamide is added to their usual treatment. Patients treated with 300 to 500 mg/day of zonisamide were twice as likely as people given placebo tablets in addition to their usual treatment to experience at least a 50% reduction in the frequency of their seizures. However, adding zonisamide to the usual treatment is associated with an increase in adverse effects such as problems with co-ordination (ataxia), drowsiness (somnolence), agitation and anorexia.

The trials were assessed with regards to bias and quality and overall, the quality of the evidence was rated as high quality. However more research is need which concentrates on examining the dose of zonisamide.

 

Résumé

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Zonisamide en traitement d'appoint dans l'épilepsie partielle résistante aux médicaments

Contexte

La majorité des personnes atteintes d'épilepsie ont un bon pronostic et leurs crises peuvent être bien contrôlées avec l'utilisation d'un agent antiépileptique unique, mais jusqu'à 30% développent une épilepsie réfractaire, en particulier celles souffrant de crises partielles. Dans cette revue, nous avons résumé les preuves actuelles concernant le zonisamide, lorsqu'il est utilisé en tant que traitement d'appoint dans l'épilepsie partielle résistante aux médicaments.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et la tolérance du zonisamide lorsqu’il est utilisé comme traitement adjuvant pour les personnes atteintes d'épilepsie partielle réfractaire aux médicaments.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur l'épilepsie (12 février 2013), le registre Cochrane des essais contrôlés (The Cochrane Library 2013, numéro 1) (de janvier 2013), MEDLINE (Ovid, de 1946 au 12 février 2013), SCOPUS (13 février 2013), ClinicalTrials.gov (12 février 2013) et WHO International Clinical Trials Registry Platform ICTRP (13 février 2013). En outre, nous avons contacté Eisai Limited (titulaire et fabricant du zonisamide) et des experts dans le domaine afin d'obtenir des études en cours/non publiées.

Critères de sélection

Essais randomisés contrôlés par placebo portant sur le zonisamide en traitement d'appoint chez les personnes atteintes d'épilepsie partielle réfractaire aux médicaments.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné les essais à inclure et extrait les données. Les critères de jugement étaient : (1) une réduction de 50% ou plus de la fréquence totale des crises; (2) l'arrêt du traitement; (3) les effets indésirables. Les analyses primaires ont été effectuées en intention de traiter. Nous avons estimé les risques relatifs (RR) pour chaque critère de jugement. Toutes les études ont été évaluées pour les risques de biais en utilisant l'outil Cochrane de risque de biais et la qualité des preuves a été évaluée en utilisant l'approche GRADE et présentées dans un résumé des tables de résultats.

Résultats Principaux

Cinq essais (949 participants) ont été inclus. Le RR global avec intervalle de confiance à 95% (IC) pour 50% de réduction de la fréquence des crises par rapport à un placebo à 300 à 500 mg/jour de zonisamide était de 2,00 (IC à 95% 1,58 à 2,54). Le RR de 50% de réduction de la fréquence des crises par rapport à un placebo pour n'importe quelle dose de zonisamide (de 100 à 500 mg par jour) était de 1,92 (IC à 95% 1,52 à 2,42). Le nombre de sujets à traiter (NST) était de 6 pour ce critère de jugement. Deux essais fournissaient des preuves d'une relation dose-réponse pour ce critère de jugement. Le RR d'arrêt prématuré du traitement à 300 à 500 mg/jour de zonisamide par rapport au placebo était de 1,64 (IC à 95% 1,20 à 2,25) et pour 100 à 500 mg par jour était de 1,47 (IC à 95% 1,07 à 2,01). Le NST pour ce critère de jugement était de 21. Les intervalles de confiance pour les effets indésirables suivants indiquent qu’ils sont associés significativement au zonisamide : l'ataxie à 3,77 (IC à 99% 1,28 à 11,11); la somnolence 1,83 (IC à 99% 1,08 à 3,11); l'agitation 2,35 (IC à 99% 1,05 à 5,27) et l’anorexie 2,71 (IC à 99% 1,29 à 5,69). Dans les 5 études, les risques de biais ont été considérés comme faibles ou incertains. Aucune des preuves pour les critères de jugement a été revue à la baisse en raison de la qualité.

Conclusions des auteurs

Le zonisamide présente une efficacité en tant que traitement d'appoint chez les personnes atteintes d'épilepsie partielle réfractaires aux médicaments. Dans cette revue les doses minimales et maximales tolérées n’ont pas pu être identifiées. Les essais examinés avaient une phase à dose stable maximum de 18 semaines et les résultats ne peuvent pas être utilisés pour confirmer de plus longues périodes d'efficacité dans le contrôle des convulsions. Les résultats ne peuvent pas être extrapolés à la monothérapie ou aux personnes présentant d'autres types de crises ou de syndromes épileptiques.

 

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Zonisamide en traitement d'appoint dans l'épilepsie partielle résistante aux médicaments

Zonisamide en traitement d'appoint dans l'épilepsie partielle résistante aux médicaments

Le zonisamide en combinaison avec un autre médicament antiépileptique peut réduire les crises mais est associé à certains effets indésirables.

Environ 70% des patients épileptiques peuvent rester sans crise avec le traitement antiépileptique. Les autres 30% des personnes souffrant d'épilepsie peuvent être résistantes aux médicaments antiépileptiques et continuent de présenter des crises. Les médicaments plus anciens ne préviennent pas les crises chez tous les patients et ont des effets indésirables. Les nouveaux médicaments ont été développés pour essayer de traiter les personnes qui sont résistantes aux anciens médicaments et pour tenter de limiter les effets indésirables. Ces nouveaux médicaments sont administrés en supplément des médicaments actuels du patient, en tant que traitement d'appoint. Le zonisamide est utilisé comme traitement adjuvant.

Une recherche dans les bases de données a été effectuée le 12/02/2013. Cinq essais ont été trouvés qui portaient sur 949 patients atteints d'épilepsie partielle. Ces essais étaient tous des essais contrôlés randomisés qui comparaient le médicament antiépileptique zonisamide à un placebo pendant une période de 12 semaines. Prenant toutes les preuves des essais en compte, la revue a constaté que la fréquence des crises a été significativement réduite chez les personnes atteintes d'épilepsie partielle réfractaires aux médicaments si zonisamide est ajoutée à leur traitement habituel. Les patients traités avec de 300 à 500 mg/jour de zonisamide ont été deux fois plus susceptibles que les personnes ayant reçu un comprimé de placebo en plus de leur traitement habituel à éprouver au moins une réduction de 50% de la fréquence de leurs crises. Cependant, l'ajout de zonisamide pour le traitement habituel est associé à une augmentation des effets indésirables tels que des problèmes de coordination (ataxie), une somnolence, de l'agitation et de l'anorexie.

Les essais ont été évalués en termes de biais et de qualité et dans l'ensemble, la qualité des preuves a été considérée comme étant de haute qualité. Toutefois des recherches supplémentaires axées sur l'examen de la dose de zonisamide sont nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 14th January, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé