Get access

Immunotherapy for advanced renal cell cancer

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

The course of advanced renal cell carcinoma is extremely variable, ranging from spontaneous remission to disease progression refractory to chemotherapy. Immunotherapy has held promise of improved outcomes based on uncontrolled studies and randomized controlled trials generally limited by small size and low power.

Objectives

To evaluate immunotherapy for advanced renal cell carcinoma by comparing: (1) high dose interleukin-2 to other options and (2) interferon-alfa to other options. The primary outcome of interest was overall survival at one year, with remission as the main secondary outcome of interest.

Search methods

A systematic search of the CENTRAL, MEDLINE, and EMBASE databases was conducted for the period 1966 through end of 2005. Handsearches were made of the proceedings of the periodic meetings of the American Urologic Association, the American Society of Clinical Oncology, ECCO - the European Cancer Conference, and the European Society of Medical Oncology for the period 1995 to 2005.

Selection criteria

Randomized controlled trials that selected (or stratified) patients with advanced renal cell carcinoma, utilized an immunotherapeutic agent in at least one study arm, and reported remission or survival by allocation. Fifty-eight identified studies involving 6880 patients were eligible and all but one reported remission; thirty-seven of these studies reported the one-year survival outcome.

Data collection and analysis

Two reviewers independently abstracted each article by following a prospectively designed protocol. Dichotomous outcomes for treatment remission (partial plus complete) and for deaths at one year were used for the main comparisons. Survival hazard ratios were also used for studies of interferon-alfa versus controls.

Main results

Combined data for a variety of immunotherapies gave an overall chance of partial or complete remission of only 12.4%, compared to 2.4% in non-immunotherapy control arms. Twenty-eight percent of these remissions were designated as complete (data from 51 studies). Median survival averaged 13 months (range by arm, 6 to 28 months). The difference in remission rate between arms was poorly correlated with the difference in median survival so that remission rate is not a good surrogate or intermediate outcome for survival for advanced renal cancer. We were unable to identify any published randomized study of high-dose interleukin-2 versus a non-immunotherapy control, or of high-dose interleukin-2 versus interferon-alfa reporting survival. High dose interleukin-2 did not give better overall survival compared to the same therapy at one tenth the dose or to subcutaneous cytokine therapy, but may improve survival in the patients with bad prognostic factors based on subset analysis. Results from four studies (644 patients) suggest that interferon-alfa is superior to controls (OR for death at one year = 0.56, 95% CI 0.40 to 0.77). Using the method of Parmar 1998*, the pooled overall HR for death was 0.74 (95% CI 0.63 to 0.88). Of concern, a recent study currently available as a meeting report did not find a benefit to interferon-alfa in patients with advanced renal cell cancer of intermediate prognosis. The optimal dose and duration of interferon-alfa remains to be elucidated. The addition of a variety of enhancers, including lower dose intravenous or subcutaneous interleukin-2, has failed to improve survival compared to interferon-alfa alone. Two randomized studies have examined the role of initial nephrectomy prior to interferon-alfa therapy in highly selected fit patients with metastases at diagnosis and minimal symptoms; despite minimal improvement in the chance of remission, both studies of up-front nephrectomy improved median survival over interferon-alfa alone in this selected population.

Authors' conclusions

Interferon-alfa provides a modest survival benefit compared to other commonly used treatments. In fit patients with metastases at diagnosis and minimal symptoms, nephrectomy followed by interferon-alfa gives the best survival strategy for fully validated therapies. The need for more effective specific therapy for this condition is apparent.

摘要

背景

晚期腎細胞癌之免疫治療

晚期腎細胞癌病人之臨床病程表現的差異往往很大,有些人的疾病會自發性地緩解,而有些人的疾病會持續惡化以至於對化學治療產生抗藥性。在一些非對照或隨機對照試驗及小型低檢力的試驗中,針對於晚期腎細胞癌的免疫治療,已經顯示對病人之預後有改善的希望。

目標

本文之目的為評估晚期腎細胞癌之免疫治療,比較(1)高劑量interleukin−2與其他治療選擇,(2)interferonalfa與其他治療選擇。主要之評估結果為病患之第1年整體存活率;而次要評估結果則為腫瘤之緩解情形。

搜尋策略

搜尋策略主要是針對自1966年至2005年之CENTRAL,MEDLINE以及EMBASE等資料庫作系統性地搜尋。同時也收錄了如the American Urologic Association, American Society of Clinical Oncology, ECCO  the European Cancer Conference和 European Society of Medical Oncology等重要腫瘤會議,於1995年至2005年期間之會議記錄。

選擇標準

選擇文章為針對晚期腎細胞癌治療之隨機對照試驗,同時研究中至少一組的病人有接受免疫藥物治療,並且報告腫瘤緩解和病患之存活結果。共有58篇合適的論文(包括6,880位病人),其中只有1篇沒有報告腫瘤之緩解,而有37篇論文記述了1年的存活結果。

資料收集與分析

兩位專家各自獨立地審查每一篇論文。主要比較之結果為利用二分法來區分病患在第1年之腫瘤緩解(部份及完全)及存活情形。關於研究interferonalfa和對照組之比較,則利用survival hazard ratios來表示。

主要結論

資料顯示各種免疫化學治療後之部分或全部緩解率為12.4%,而對照組則只有2.4%。緩解之病患中有28%為完全緩解(51篇研究)。中位存活期為13個月(範圍由6至28個月)。不過,兩組緩解率之差異與中位存活期差異間的相關性並不好,因此緩解率無法當作預測末期腎細胞癌病患存活之替代性或中期指標。沒有任何一篇比較高劑量interleukin−2與對照組或高劑量interleukin−2與interferonalfa的文章曾經報告高劑量interleukin−2或interferonalfa對於末期腎細胞癌患者有存活幫助。與1/10劑量的interleukin−2及皮下cytokine治療比較起來,高劑量interleukin−2治療並未帶來任何整體存活的益處,但是子群體分析顯示,對於有預後不佳因子的病患,高劑量interleukin−2治療則可能具有存活的好處。有四篇論文(644位病患)的結果顯示了interferonalfa治療較優於對照組(第1年死亡之OR為0.56,95% CI 0.40至0.77)。利用1998 Parmar方法,整體之死亡HR為0.74 (95% CI 0.63至0.88)。但是,最近一個僅發表在會議報告之研究發現,interferonalfa對於治療中等預後之晚期腎細胞癌病人之中位存活期並無幫助。至於,最佳的interferonalfa治療劑量及治療時程長短還尚未有結論。在Interferonalfa治療期間加上各式的加強劑,如低劑量或皮下注射的interleukin−2,相較於單獨使用inferferonalfa也未帶來更佳的存活。有兩篇隨機試驗檢視已轉移但尚未有明顯症狀之病患,給予根除性腎切除手術Interferonalfa之免疫治療,兩篇報告皆顯示預先進行腎切除手術合併治療比單一Interferonalfa治療有更佳的中位存活期。

作者結論

與其他常用的治療方式比較,Interferonalfa之免疫治療對於晚期腎細胞癌病人之存活提供了適度的幫助。對於已轉移但尚未有明顯症狀之病患,根除性腎切除手術加上Interferonalfa之免疫化學治療,是目前最佳之治療方法。當然,我們還需要更多更有效的治療方法治療晚期腎細胞癌病患。

翻譯人

本摘要由臺灣大學附設醫院戴槐青翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

無總結。

Zusammenfassung

Immuntherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Hintergrund

Der Verlauf des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms ist sehr variabel und reicht von Spontanremission bis hin zur Krankheitsprogression nach erfolgter Chemotherapie. Die Immuntherapie versprach verbessere Endpunkte, doch beruhen die Ergebnisse auf nicht kontrollierten Studien, sowie auf randomisierten kontrollierten Studien, die in der Patientenanzahl und Studienpower limitiert sind.

Ziele

Vergleich der Immuntherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bezüglich: (1) Hochdosis-Interleukin-2 versus andere Optionen und (2) Interferon-Alpha versus andere Optionen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben nach einem Jahr. Die Tumorremission war der wichtigste sekundäre Endpunkt.

Literatursuche

Eine systematische Suche in CENTRAL, MEDLINE und EMBASE wurde für den Zeitraum 1966 bis Ende 2005 durchgeführt. Die Kongressbände der American Urologic Association, der American Society of Clinical Oncology, ECCO - the European Cancer Conference, und der European Society of Medical Oncology wurden per Hand für den Zeitraum 1995 bis 2005 durchsucht.

Auswahlkriterien

Eingeschlossen wurden randomisierte kontrollierte Studien, die Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom auswählten (oder nach diesen stratifizierten), solche, die ein immuntherapeutisches Mittel in wenigstens einem Studienarm eingeschlossen hatten, und Studien, die über Tumorremission oder Überleben nach Gruppenzuteilung berichteten. Achtundfünfzig Studien mit insgesamt 6880 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien und alle bis auf eine berichteten über Remission. Siebenunddreißig von diesen Studien berichteten den Endpunkt Überleben nach einem Jahr.

Datenerhebung und -analyse

Zwei Review-Autoren evaluierten jeden Artikel anhand eines prospektiv erstellten Protokolls Als wichtigste Vergleiche wurden dichotome Endpunkte für Remission (partielle und vollständige) und Tod nach einem Jahr verwendet. Hazardratios für das Überleben wurden auch für den Vergleich von Interferon-alpha versus Kontrollgruppe verwendet.

Wesentliche Ergebnisse

Die kombinierten Daten für eine Vielzahl von Immuntherapien zeigten eine Gesamtwahrscheinlichkeit von teilweiser oder vollständiger Remission von 12,4% im Vergleich zu 2,4% im Nicht-Immuntherapie-Kontrollarm. Achtundzwanzig Prozent der Remissionen wurden als vollständig angesehen (Daten aus 51 Studien). Die mittlere Überlebenszeit betrug durchschnittlich 13 Monate (Median; Bereich nach Arm 6 bis 28 Monate). Der Unterschied in der Remissionsrate zwischen den Studienarmen korrelierte kaum mit dem Unterschied in der medianen Überlebenszeit, sodass die Remissionsrate kein guter Surrogat- oder intermediärer Endpunkt für das Überleben bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom darstellt. Wir konnten keine veröffentlichte randomisierte Studie finden, die den Vergleich Hochdosis-Interleukin-2 versus einer Nicht-Immuntherapie-Kontrollgruppe oder Hochdosis-Interleukin-2 versus Interferon-alpha untersuchten und das Überleben berichteten. Hochdosis-Interleukin-2 verbesserte nicht das Gesamtüberleben im Vergleich zur gleichen Therapie mit nur einem Zehntel der Dosis oder zur subkutanen Zytokin-Therapie. Basierend auf den Ergebnissen von Subgruppenanalysen könnte sie aber das Überleben der Patienten verbessern, die eine schlechte Prognose haben. Die Ergebnisse von vier Studien (644 Patienten) legen nahe, dass Interferon-alpha besser ist als die Kontrolltherapie (Odds Ratio für Tod nach einem Jahr 0,56, 95% Konfidenzintervall von 0,40 bis 0,77). Nach Verwendung des Verfahrens nach Parmar 1998*war die gepoolte Hazardratio für Tod 0,74 (95% Konfidenzintervall von 0,63 bis 0,88). Andererseits konnte laut einer aktuellen Studie, welche derzeit nur als Meeting-Abstract vorliegt, kein Vorteil für Interferon-alpha bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit intermediärer Prognose gefunden werden. Die optimale Dosis und Dauer von Interferon-alpha muss noch festgestellt werden. Die Zugabe einer Vielzahl von Wirkungsverstärkern, einschließlich niedriger Dosen von intravenösem oder subkutanem Interleukin-2, konnte die Überlebensrate im Vergleich zu Interferon-alpha allein nicht verbessern. Zwei randomisierte Studien haben die Rolle von Nephrektomie vor der Interferon-alpha-Therapie in sehr ausgewählten Patientenpopulation mit Metastasen zur Zeit der Diagnose und mit minimalen Symptomen untersucht. Trotz minimaler Verbesserung der Remissionswahrscheinlichkeit haben beide Studien mit vorausgegangener Nephrektomie ein verbessertes medianes Überleben gegenüber Interferon-alpha allein in dieser ausgewählten Population gezeigt.

Schlussfolgerungen der Autoren

Interferon-alpha bietet im Vergleich zu anderen gängigen Anwendungen einen geringfügigeren Überlebensvorteil. Bei sonst gesunden Patienten mit Metastasen und mit minimalen Symptomen zum Zeitpunkt der Diagnose bietet die Nephrektomie gefolgt von Interferon-Alpha die beste Überlebensstrategie. Die Notwendigkeit für eine wirksamere und spezifischere Therapie dieser Erkrankung ist offensichtlich.

Plain language summary

Immunotherapy for advanced kidney cancer

Cancer originating in the kidney in adults, known as renal cell carcinoma, is an important health problem (childhood Wilms’ tumour is a different condition not covered in this review). The condition is rarely curable if it has spread to other organs at the time of diagnosis, if spread appears after initial removal of the affected kidney, or the kidney tumour is too extensive for surgery. Kidney cancer is resistant to conventional chemotherapy. The observation that these tumours can occasionally shrink without therapy, especially when spread to the lungs, suggested that drugs that work through the patient’s immune system might be a useful approach. Because the course of kidney cancer is very variable between patients, studies were only included if patients consented to be randomly allocated to have the immunotherapy of interest or a control therapy. Any type of immunotherapy was accepted for inclusion in this survey.

A systematic search of reports published between 1966 and 2005 identified 58 different studies of immunotherapy in 6880 patients with advanced renal cell cancer. Thirty-seven studies reported the main outcome of interest, the chance of surviving for one year for each treatment tested. One study provides useful information about the effect of placebo, with 6% of patients having a partial remission and 25% having stable disease for more than six months. Other studies used hormone pills as control therapy, probably inactive agents. Of the many types of immunotherapy that have been tested, only interferon-alfa has been shown to improve the chance of surviving for one year. Interferon-alfa is normally made by white blood cells in response to viral infections. Originally obtained from human blood in tiny impure amounts, interferon-alfa can now be made as a pure product and is given by injection under the skin, usually three times per week. Four studies tested interferon-alfa in 644 patients with advanced kidney cancer and, compared to control therapy, this agent reduced the risk of death at one year by 46% and risk of death over the course of two years by 36%. The treatment has a low chance of shrinking cancers with partial remission seen in only 12.5% of patients. These studies included a representative sample of patients as long as they were ambulatory and without spread to the brain. Interferon-alfa therapy is very safe but causes an unpleasant flu-like syndrome of variable severity that tends to improve as treatment continues, with fatigue and loss of appetite.

Attempts to enhance the benefit of interferon-alfa by adding other drugs have been unsuccessful with the possible exception of adding cis-retinoic acid, related to Vitamin A, and this approach resulted in worse quality-of-life than interferon-alfa alone. However, in patients whose kidney cancer has visibly spread at the time of diagnosis, removing the kidney before giving interferon-alfa prolonged average survival by six months (two studies, combined data), the most impressive effect of any treatment for advanced kidney cancer so far demonstrated including the new targeted agents (see separate review). It has been suggested that the removal of the primary kidney tumour works by unblocking the patient’s immune system but it is unknown if this procedure can be counted as an immune approach.

One goal of this review was to assess the benefit of high dose interleukin-2, an expensive and toxic treatment that was the only approved therapy for advanced kidney cancer in the United States at the time of the most recent review update in 2006. No studies of high dose interleukin-2 compared to a non-immunotherapy control were identified. High dose interleukin-2 gives equivalent survival to low dose interleukin-2 plus interferon-alfa, a combination known to have greater toxicity than interferon-alfa alone.

The main limitation of the studies surveyed in this review was their small size with consequent limited ability to demonstrate differences in efficacy between treatments tested. For example, three studies tested different doses of interferon-alfa but are too small to provide useful information on this point and consequently the optimal dose of this agent is unknown.

Laienverständliche Zusammenfassung

Immuntherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Krebs mit Ursprung in der Niere bei Erwachsenen, als Nierenzellkarzinom bekannt, ist ein wichtiges Gesundheitsproblem (Wilms'-Tumor in der Kindheit ist eine andere Erkrankung, die nicht in diesem Review behandelt wird). Die Erkrankung ist selten heilbar, wenn sie sich zum Zeitpunkt der Diagnose auf andere Organe ausgebreitet hat oder wenn eine Ausbreitung nach der ersten Entfernung der befallenen Niere auftritt, oder der Nierentumor zu umfangreich für eine Operation ist. Nierenkrebs ist gegenüber einer herkömmlichen Chemotherapie resistent. Die Beobachtung, dass diese Tumore gelegentlich ohne Therapie schrumpfen können, insbesondere wenn sie auf die Lunge ausbreiten, legt nahe, dass Medikamente, die durch das Immunsystem des Patienten wirken, ein nützlicher Ansatz sein könnten. Da der Verlauf von Nierenkrebs zwischen Patienten sehr variabel ist, wurden Studien nur einbezogen, wenn Patienten zustimmten in die Immuntherapie von Interesse oder eine Kontrolltherapie randomisiert zu werden. Jede Art der Immuntherapie wurde für die Aufnahme in dieser Umfrage akzeptiert.

Eine systematische Suche von Berichten, die zwischen 1966 und 2005 veröffentlicht wurde identifizierte 58 verschiedene Studien der Immuntherapie mit 6880 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. Siebenunddreißig Studien berichteten den wichtigsten Endpunkt von Interesse, die Überlebenschance für ein Jahr für jede getestete Behandlung. Eine Studie lieferte nützliche Informationen über die Wirkung von Placebo, mit 6% der Patienten, die eine partielle Remission hatten und 25%, die einen stabilen Krankheitsstatus für mehr als sechs Monate hatten. Andere Studien verwendeten Hormontabletten, wahrscheinlich inaktiv Mittel als Kontrolltherapie. Von den vielen Arten von Immuntherapie, die getestet wurden, wurde nur für Interferon-alpha eine Verbesserung der Wahrscheinlichkeit des Überlebens für ein Jahr gezeigt. Interferon-alpha wird normalerweise von weißen Blutzellen als Reaktion auf virale Infektionen hergestellt. Ursprünglich in kleinen, unreinen Menge aus menschlichem Blut erhalten, kann Interferon-alpha nun als reines Produkt hergestellt werden und wird durch Injektion unter die Haut, in der Regel drei Mal pro Woche verabreicht. Vier Studien testeten Interferon-alpha bei 644 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs und, verglichen mit einer Kontrolltherapie, reduzierte dieses Mittel das Risiko des Todes innerhalb eines Jahres um 46% und die Gefahr des Todes innerhalb von zwei Jahren um 36%. Die Behandlung hat eine geringe Chance Krebserkrankungen mit partieller Remission zu verkleinenrn, was bei nur 12,5% der Patienten beobachtet wurde. Diese Studien schlossen eine repräsentative Stichprobe von Patienten ein, die ambulant und ohne Ausbreitung des Krebses im Gehirns waren. Interferon-alpha-Therapie ist sehr sicher, kann aber aber ein unangenehmes grippeähnliches Syndrom mit Müdigkeit und Appetitlosigkeit mit unterschiedlichen Schweregraden verursachen, das sich tendentiell verbessert, wenn die Behandlung fortgeführt wird.

Versuche, den Nutzen von Interferon-alpha, durch Kombination mit anderen Medikamenten zu verbessern, waren nicht erfolgreich. Eine mögliche Ausnahme ist die Zugabe von cis-Retinsäure, die mit Vitamin A verwandt ist. Dieser Ansatz führte zu schlechterer Lebensqualität als Interferon-alpha allein. Bei Patienten, deren Nierenkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose offensichtlich gestreut hat, hat jedoch das Entfernen der Nieren, vor Verabreichung von Interferon-alpha die durchschnittliche Überlebensdauer um sechs Monate verlängert (zwei Studien, kombinierten Daten). Dies ist die eindrucksvollste Wirkung einer Behandlung bei fortgeschrittenem Nierenkrebs, die bisher gezeigt wurde, einschließlich der neuen gezielten Wirkstoffe (siehe separater Review). Es wurde vorgeschlagen, dass die Entfernung des primären Nierentumors durch Entsperren des Immunsystems des Patienten funktioniert, aber es ist nicht bekannt, ob dieses Verfahren als immuntherapeutischer Ansatz gezählt werden kann.

Ein Ziel dieses Reviews war es, den Nutzen von hochdosiertem Interleukin-2, eine teure und toxische Behandlung, die die einzige zugelassene Therapie bei fortgeschrittenem Nierenkrebs in den Vereinigten Staaten zum Zeitpunkt der letzten Aktualisierung im Jahr 2006 zu beurteilen. Es wurden keine Studien zu hochdosis Interleukin-2 im Vergleich zu einer nicht-Immuntherapie Intervention identifiziert. Hochdosis Interleukin-2 bietet ähnliche Überlebensraten wie niedrig dosiertes Interleukin-2 plus Interferon-alpha, eine Kombination die eine größere Toxizität als Interferon-alpha allein hat.

Die wesentlichen Einschränkung der in diesem Review untersuchten Studien war ihre geringe Größe und deswegen eingeschränkte Aussagekraft, Unterschiede in der Wirkung zwischen getesteten Behandlungen nachzuweisen. Zum Beispiel testeten drei Studien verschiedene Dosierungen von Interferon-Alfa, waren aber zu klein, um nützliche Informationen zu liefern, weshalb die optimale Dosis dieses Mittels nicht bekannt ist.

Anmerkungen zur Übersetzung

S. Schmidt, Koordination durch Cochrane Schweiz

Ancillary