Intervention Review

Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion

  1. David A Henry1,*,
  2. Paul A Carless2,
  3. Annette J Moxey3,
  4. Dianne O'Connell4,
  5. Barrie J Stokes2,
  6. Dean A Fergusson5,
  7. Katharine Ker6

Editorial Group: Cochrane Injuries Group

Published Online: 16 MAR 2011

Assessed as up-to-date: 31 JAN 2010

DOI: 10.1002/14651858.CD001886.pub4


How to Cite

Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Stokes BJ, Fergusson DA, Ker K. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD001886. DOI: 10.1002/14651858.CD001886.pub4.

Author Information

  1. 1

    Institute of Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Ontario, Canada

  2. 2

    Faculty of Health, University of Newcastle, Discipline of Clinical Pharmacology, Newcastle, New South Wales, Australia

  3. 3

    Faculty of Health, University of Newcastle, Research Centre for Gender, Health & Ageing, Newcastle, New South Wales, Australia

  4. 4

    Cancer Council, Cancer Epidemiology Research Unit, Sydney, NSW, Australia

  5. 5

    University of Ottawa Centre for Transfusion Research, Ottawa Health Research Institute, Ottawa, Ontario, Canada

  6. 6

    London School of Hygiene & Tropical Medicine, Cochrane Injuries Group, London, UK

*David A Henry, Institute of Clinical Evaluative Sciences, 2075 Bayview Avenue, G1 06, Toronto, Ontario, M4N 3M5, Canada. david.henry@ices.on.ca.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 16 MAR 2011

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Abstract

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Background

Concerns regarding the safety of transfused blood have led to the development of a range of interventions to minimise blood loss during major surgery. Anti-fibrinolytic drugs are widely used, particularly in cardiac surgery, and previous reviews have found them to be effective in reducing blood loss, the need for transfusion, and the need for re-operation due to continued or recurrent bleeding. In the last few years questions have been raised regarding the comparative performance of the drugs. The safety of the most popular agent, aprotinin, has been challenged, and it was withdrawn from world markets in May 2008 because of concerns that it increased the risk of cardiovascular complications and death.

Objectives

To assess the comparative effects of the anti-fibrinolytic drugs aprotinin, tranexamic acid (TXA), and epsilon aminocaproic acid (EACA) on blood loss during surgery, the need for red blood cell (RBC) transfusion, and adverse events, particularly vascular occlusion, renal dysfunction, and death.

Search methods

We searched: the Cochrane Injuries Group's Specialised Register (July 2010), Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2010, Issue 3), MEDLINE (Ovid SP) 1950 to July 2010, EMBASE (Ovid SP) 1980 to July 2010. References in identified trials and review articles were checked and trial authors were contacted to identify any additional studies. The searches were last updated in July 2010.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) of anti-fibrinolytic drugs in adults scheduled for non-urgent surgery. Eligible trials compared anti-fibrinolytic drugs with placebo (or no treatment), or with each other.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed trial quality and extracted data. This version of the review includes a sensitivity analysis excluding trials authored by Prof. Joachim Boldt.

Main results

This review summarises data from 252 RCTs that recruited over 25,000 participants. Data from the head-to-head trials suggest an advantage of aprotinin over the lysine analogues TXA and EACA in terms of reducing perioperative blood loss, but the differences were small. Compared to control, aprotinin reduced the probability of requiring RBC transfusion by a relative 34% (relative risk [RR] 0.66, 95% confidence interval [CI] 0.60 to 0.72). The RR for RBC transfusion with TXA was 0.61 (95% CI 0.53 to 0.70) and was 0.81 (95% CI 0.67 to 0.99) with EACA. When the pooled estimates from the head-to-head trials of the two lysine analogues were combined and compared to aprotinin alone, aprotinin appeared more effective in reducing the need for RBC transfusion (RR 0.90; 95% CI 0.81 to 0.99).

Aprotinin reduced the need for re-operation due to bleeding by a relative 54% (RR 0.46, 95% CI 0.34 to 0.62). This translates into an absolute risk reduction of 2% and a number needed-to-treat (NNT) of 50 (95% CI 33 to 100). A similar trend was seen with EACA (RR 0.32, 95% CI 0.11 to 0.99) but not TXA (RR 0.80, 95% CI 0.55 to 1.17). The blood transfusion data were heterogeneous and funnel plots indicate that trials of aprotinin and the lysine analogues may be subject to publication bias.

When compared with no treatment aprotinin did not increase the risk of myocardial infarction (RR 0.87, 95% CI 0.69 to 1.11), stroke (RR 0.82, 95% CI 0.44 to 1.52), renal dysfunction (RR 1.10, 95% CI 0.79 to 1.54) or overall mortality (RR 0.81, 95% CI 0.63 to 1.06). Similar trends were seen with the lysine analogues, but data were sparse. These data conflict with the results of recently published non-randomised studies, which found increased risk of cardiovascular complications and death with aprotinin. There are concerns about the adequacy of reporting of uncommon events in the small clinical trials included in this review.

When aprotinin was compared directly with either, or both, of the two lysine analogues it resulted in a significant increase in the risk of death (RR 1.39, 95% CI 1.02, 1.89), and a non-significant increase in the risk of myocardial infarction (RR 1.11 95% CI 0.82, 1.50). Most of the data contributing to this added risk came from a single study – the BART trial (2008).

Authors' conclusions

Anti-fibrinolytic drugs provide worthwhile reductions in blood loss and the receipt of allogeneic red cell transfusion. Aprotinin appears to be slightly more effective than the lysine analogues in reducing blood loss and the receipt of blood transfusion. However, head to head comparisons show a lower risk of death with lysine analogues when compared with aprotinin. The lysine analogues are effective in reducing blood loss during and after surgery, and appear to be free of serious adverse effects.

 

Plain language summary

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Anti-fibrinolytic drugs for reducing blood loss and the need for red blood cell transfusions during and after surgery.

Aprotinin, although effective in reducing bleeding, had a higher rate of death than tranexamic acid and aminocaproic acid, which appeared free of serious side-effects. Aprotinin has been withdrawn from world markets because of safety concerns. This review of over 250 clinical trials found that anti-fibrinolytic drugs used at the time of major surgery reduce bleeding, the need for transfusions of red blood cells and the need for repeat surgery because of bleeding. With the exception of aprotinin the drugs appear safe.

 

Resumen

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Antecedentes

Uso de antifibrinolíticos para reducir la necesidad de transfusión sanguínea alogénica perioperatoria

Las inquietudes con respecto a la seguridad de la sangre transfundida han producido el desarrollo de una variedad de intervenciones para disminuir la pérdida sanguínea durante una cirugía importante. Los fármacos antifibrinolíticos son ampliamente uitlizados, en particular en la cirugía cardíaca, y en revisiones anteriores se ha comprobado que son eficaces en la reducción de la pérdida sanguínea, la necesidad de una transfusión y de una nueva intervención debido a hemorragia recurrente o continua. En los últimos años, se han planteado interrogantes con respecto al efecto comparativo de los fármacos. Se ha cuestionado la seguridad del agente más popular, la aprotinina, y se retiró de los mercados mundiales en mayo de 2008 ya que preocupa el hecho de que pueda aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares y muerte.

Objetivos

Evaluar los efectos comparativos de los fármacos antifibrinolíticos aprotinina, ácido tranexámico (ATX) y ácido épsilon aminocaproico (AEAC) sobre la pérdida sanguínea durante la cirugía, la necesidad de una transfusión de glóbulos rojos (eritrocitos) y los eventos adversos, en particular oclusión vascular, disfunción renal y muerte.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en: el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Lesiones (Cochrane Injuries Group) (julio 2010), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library 2010, número 3), MEDLINE (Ovid SP) 1950 hasta julio 2010, EMBASE (Ovid SP) 1980 hasta julio 2010. Se verificaron las referencias en los ensayos identificados y los artículos de la revisión, y se estableció contacto con los autores para identificar otros estudios. Las búsquedas se actualizaron por última vez en julio 2010.

Criterios de selección

Ensayos controlados con asignación aleatoria (ECA) de fármacos antifibrinolíticos en adultos con una cirugía no urgente programada. Los ensayos aptos compararon fármacos antifibrinolíticos con placebo (o ausencia de tratamiento), o entre sí.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores, de forma independiente, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos.

Resultados principales

Esta revisión resume los datos de 252 ECAs que incorporaron a 25 000 participantes. Los datos de los ensayos directos sugieren una ventaja de la aprotinina sobre los análogos de lisina ATX y AEAC en cuanto a la reducción de la pérdida sanguínea perioperatoria, aunque las diferencias fueron pequeñas. En comparación con el control, la aprotinina redujo la probabilidad de requerir una transfusión de eritrocitos en aproximadamente un 34% (riesgo relativo [RR] 0,66; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,60 a 0,72). El RR para la transfusión de eritrocitos con ATX fue de 0,61 (IC del 95%: 0,53 a 0,70) y de 0,81 (IC del 95%: 0,67 a 0,99) con AEAC. Al combinar las estimaciones agrupadas de los ensayos directos de los dos análogos de lisina y compararlas con aprotinina sola, la aprotinina pareció ser superior al reducir la necesidad de una transfusión de eritrocitos (RR 0,90; IC del 95%: 0,81 a 0,99).

La aprotinina redujo la necesidad de una nueva cirugía debido a hemorragia en un 54% relativo (RR 0,46; IC del 95%: 0,34 a 0,62). Estas cifras se traducen en una reducción del riesgo absoluto del 2% y un número necesario a tratar (NNT) de 50 (IC del 95%: 33 a 100). Con el AEAC se observó una tendencia similar (RR 0,32; IC del 95%: 0,11 a 0,99) aunque no con el ATX (RR 0,80; IC del 95%: 0,55 a 1,17). Los datos para la transfusión de sangre fueron heterogéneos y los gráficos de embudo (funnel plot) indican que los ensayos de aprotinina y los análogos de la lisina pueden estar sujetos a sesgo de publicación.

Cuando se comparó con ningún tratamiento, la aprotinina no aumentó el riesgo de infarto de miocardio (RR 0,87; IC del 95%: 0,69 a 1,11), accidente cerebrovascular (RR 0,82; IC del 95%: 0,44 a 1,52) disfunción renal (RR 1,10; IC del 95%: 0,79 a 1,54) o mortalidad general (RR 0,81; IC del 95%: 0,63 a 1,06). Se observaron tendencias similares con los análogos de la lisina, aunque los datos eran escasos. Estos datos entran en conflicto con los resultados de los estudios no aleatorios publicados recientemente, que encontraron un riesgo mayor de complicaciones cardiovasculares y muerte con la aprotinina. No hay inquietudes importantes acerca de la calidad de los informes de eventos comunes en los pequeños ensayos clínicos incluidos en esta revisión.

Cuando la aprotinina se comparó directamente con alguno, o con ambos, de los dos análogos de lisina, dio lugar a un aumento significativo del riesgo de muerte (RR 1,39; IC del 95%: 1,02; 1,89), y a un aumento no significativo del riesgo de infarto de miocardio (RR 1,11; IC del 95%: 0,82; 1,50). La mayoría de los datos que contribuyeron a este riesgo agregado provinieron de un único estudio – el ensayo BART (2008).

Conclusiones de los autores

Los fármacos antifibrinolíticos proporcionan reducciones importantes de la pérdida sanguínea y la necesidad de una transfusión de glóbulos rojos alogénicos. La aprotinina parece ser levemente más efectiva que los análogos de lisina en cuanto a la reducción de la pérdida sanguínea y la necesidad de transfusión de sangre. Sin embargo, las comparaciones directas muestran un riesgo menor de muerte con los análogos de lisina en comparación con la aprotinina. Los análogos de lisina son efectivos en la reducción de la pérdida sanguínea durante y después de la cirugía, y parecen estar libres de efectos adversos graves.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

 

Résumé

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Utilisation d'antifibrinolytiques pour limiter l'allotransfusion périopératoire

Contexte

Les problèmes de sécurité associés aux transfusions sanguines ont motivé le développement de différentes interventions visant à réduire la perte de sang lors d'une intervention chirurgicale lourde. Les antifibrinolytiques sont largement utilisés, en particulier dans la chirurgie cardiaque, et de précédentes revues ont démontré leur efficacité pour réduire la perte de sang, le recours à une transfusion et le recours à une nouvelle opération pour cause de saignements continus ou récurrents. Au cours de ces dernières années, des questions ont été soulevées concernant les performances comparatives de ces médicaments. L'innocuité de l'agent le plus populaire, l'aprotinine, a été mise en doute, et elle a été retirée du marché partout dans le monde en mai 2008 car elle pourrait accroître le risque de complications cardio-vasculaires et de décès.

Objectifs

Évaluer les effets comparatifs de l'aprotinine, l'acide tranexamique (TXA) et l'acide epsilon-aminocaproïque (AEAC), des antifibrinolytiques, sur la perte de sang pendant la chirurgie, le recours à une transfusion de globules rouges et les événements indésirables, en particulier l'occlusion vasculaire, le dysfonctionnement rénal et les décès.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans : Le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les blessures (juillet 2010), le registre Cochrane central des essais contrôlés (Bibliothèque Cochrane 2010, numéro 3), MEDLINE (Ovid SP) de 1950 à juillet 2010 et EMBASE (Ovid SP) de 1980 à juillet 2010. Les références bibliographiques des essais et articles de revue identifiés ont été examinées, et les auteurs des essais ont été contactés afin d'identifier des études supplémentaires. La dernière mise à jour de la recherche a été effectuée en juillet 2010.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur des antifibrinolytiques dans la chirurgie non urgente planifiée chez l'adulte. Les essais éligibles devaient comparer des antifibrinolytiques à un placebo (ou une absence de traitement), ou les uns par rapport aux autres.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué la qualité des essais et extrait les données de manière indépendante. Cette version de la revue inclut une analyse de sensibilité qui exclut les essais du Prof. Joachim Boldt.

Résultats Principaux

Cette revue résume les données issues de 252 ECR recrutant plus de 25 000 participants. Les données issues d'essais en face à face suggèrent un avantage de l'aprotinine par rapport au TXA et à l'AEAC (des analogues de la lysine) en termes de réduction de la perte de sang périopératoire, mais les différences étaient minimes. Par rapport au contrôle, l'aprotinine entraînait une réduction relative de 34 % du risque de recours à une transfusion de globules rouges (risque relatif [RR] de 0,66, intervalle de confiance [IC] à 95 %, entre 0,60 et 0,72). Le RR de transfusion de globules rouges sous TXA était de 0,61 (IC à 95 %, entre 0,53 et 0,70), contre 0,81 (IC à 95 %, entre 0,67 et 0,99) sous AEAC. Lorsque les estimations issues des essais en face à face portant sur deux analogues de la lysine étaient combinées et comparées à l'aprotinine seule, cette dernière semblait plus efficace pour réduire le recours à une transfusion de globules rouges (RR de 0,90 ; IC à 95% entre 0,81 et 0,99).

L'aprotinine entraînait une réduction relative de 54 % du risque de nouvelle opération pour cause de saignements (RR de 0,46, IC à 95 %, entre 0,34 et 0,62). Cela se traduit par une réduction absolue du risque de 2 %, et un nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice du traitement (NST) de 50 (IC à 95 %, entre 33 et 100). Une tendance similaire était observée sous AEAC (RR de 0,32, IC à 95 %, entre 0,11 et 0,99), mais pas sous TXA (RR de 0,80, IC à 95 %, entre 0,55 et 1,17). Les données des transfusions sanguines étaient hétérogènes, et les graphiques en entonnoir indiquent que les essais portant sur l'aprotinine et les analogues de la lysine pourraient être sujets à un biais de publication.

Par rapport à une absence de traitement, l'aprotinine n'entraînait pas d'augmentation du risque d'infarctus du myocarde (RR de 0,87, IC à 95 %, entre 0,69 et 1,11), d'accident vasculaire cérébral (RR de 0,82, IC à 95 %, entre 0,44 et 1,52), de dysfonctionnement rénal (RR de 1,10, IC à 95 %, entre 0,79 et 1,54) ou de mortalité globale (RR de 0,81, IC à 95 %, entre 0,63 et 1,06). Des tendances similaires étaient observées sous analogues de la lysine, mais les données étaient insuffisantes. Ces données contredisent les résultats d'études non randomisées récemment publiées, qui rapportaient un risque accru de complications cardio-vasculaires et de décès sous aprotinine. La qualité de notification des événements peu courants dans les petits essais cliniques inclus dans cette revue est contestable.

Lorsque l'aprotinine était directement comparée à l'un ou l'autre des analogues de la lysine (ou aux deux), une augmentation significative du risque de décès était observée (RR de 1,39, IC à 95 %, entre 1,02 et 1,89), ainsi qu'une augmentation non significative du risque d'infarctus du myocarde (RR de 1,11, IC à 95 %, entre 0,82 et 1,50). La plupart des données contribuant à ce risque supplémentaire provenaient d'une seule étude - l'essai BART (2008).

Conclusions des auteurs

Les antifibrinolytiques sont associés à une réduction importante de la perte de sang et du recours à une allotransfusion de globules rouges. L'aprotinine semble légèrement plus efficace que les analogues de la lysine pour réduire la perte de sang et le recours à une transfusion sanguine. Néanmoins, les comparaisons en face à face révélaient un risque inférieur de décès sous analogues de la lysine par rapport à l'aprotinine. Les analogues de la lysine sont efficaces pour réduire la perte de sang pendant et après la chirurgie et ne semblent présenter aucun effet indésirable grave.

 

Résumé simplifié

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Utilisation d'antifibrinolytiques pour limiter l'allotransfusion périopératoire

Antifibrinolytiques pour réduire la perte de sang et le recours à une transfusion de globules rouges pendant et après la chirurgie

L'aprotinine est efficace pour réduire les saignements mais est associée à un taux de mortalité supérieur par rapport à l'acide tranexamique et l'acide aminocaproïque, qui semblaient ne présenter aucun effet secondaire grave. L'aprotinine a été retirée du marché partout dans le monde pour des raisons de sécurité. Cette revue de plus de 250 essais cliniques a observé que les antifibrinolytiques utilisés lors d'une intervention chirurgicale lourde réduisaient les saignements, le recours à des transfusions de globules rouges et le recours à une nouvelle chirurgie pour cause de saignements. À l'exception de l'aprotinine, ces médicaments semblent sûrs.

Notes de traduction

Le groupe éditorial a appris qu'un essai clinique réalisé par le professeur Joachim Boldt avait été fabriqué (Boldt 2009). Comme le signalent les éditeurs qui ont révélé ce montage (Reinhart 2011 ; Shafer 2011), cela soulève des doutes concernant la véracité des autres études du même auteur.Toutes les revues du groupe Cochrane sur les blessures qui comprennent des études de cet auteur ont donc été modifiées pour présenter les résultats avec les essais de cet auteur, inclus et exclus. Les lecteurs peuvent à présent juger de l'impact potentiel des essais de cet auteur (Boldt 1991, Boldt 1994, Mengistu 2008) sur les conclusions de cette revue.

Traduit par: French Cochrane Centre 1st April, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.