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Levetiracetam add-on for drug-resistant focal epilepsy: an updated Cochrane Review

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Authors


Abstract

Background

Epilepsy is an important neurological condition and drug resistance in epilepsy is particularly common in individuals with focal seizures. In this review, we summarise the current evidence regarding a new antiepileptic drug, levetiracetam, when used as add-on treatment for controlling drug-resistant focal epilepsy. This is an update to a Cochrane Review that was originally published in 2001.

Objectives

To evaluate the effectiveness of levetiracetam, added on to usual care, in treating drug-resistant focal epilepsy.

Search methods

We searched the Cochrane Epilepsy Group's Specialized Register (August 2012), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library Issue 7, 2012), and MEDLINE (1946 to August week 1, 2012). We also contacted the manufacturers of levetiracetam and researchers in the field to seek any ongoing or unpublished trials.

Selection criteria

Randomised, placebo-controlled trials of add-on levetiracetam treatment in people with drug-resistant focal epilepsy.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected trials for inclusion, assessed trials for bias, extracted data, and evaluated the overall quality of evidence. Outcomes investigated included 50% or greater reduction in focal seizure frequency (response); less than 50% reduction in focal seizure frequency (non-response); treatment withdrawal; adverse effects (including a specific analysis of changes in behaviour); cognitive effects and quality of life (QoL). Risk ratios (RR) with 95% confidence intervals (CIs) were used as measures of effect (99% CIs for adverse effects). Primary analyses were Intention-to-Treat (ITT). Dose response and inter-trial heterogeneity were evaluated in regression models.

Main results

Eleven trials (1861 participants) were included. They predominantly possessed low risks of bias. Participants were adults in nine trials (1565 participants) and children in the remaining two trials (296 participants). The dose of levetiracetam tested was 1000 to 4000 mg/day in adults, and 60 mg/kg/day in children. Treatment ranged from 12 to 24 weeks. For the 50% or greater reduction in focal seizure frequency outcome, the RR was significantly in favour of levetiracetam at all doses. The naive estimates, ignoring dose, showed children (52% responded) as better responders than adults (39% responded) on levetiracetam. 25% of children and 16% of adults responded to placebo. The Number Needed to Treat for an additional beneficial outcome for children and adults was four (95% CI three to seven) and five (95% CI four to six), respectively. The significant levels of statistical heterogeneity between trials on adults precluded valid provision of an overall RR (ignoring dose). Results for the two trials that tested levetiracetam 2000 mg on adults were sufficiently similar to be combined to give an RR for 50% or greater reduction in focal seizure frequency of 4.91 (95% CI 2.75 to 8.77), with an RR of 0.68 (95% CI 0.60 to 0.77) for non-response. At this dose, 37% and 8% of adults were responders in the levetiracetam and placebo groups, respectively. Regression analysis demonstrated that much of the heterogeneity between adult trials was likely to be explained by different doses of levetiracetam tested and different years of trial publication. There was no evidence of statistical heterogeneity between trials on children. For these trials, the RR for 50% or greater reduction in focal seizure frequency was 1.91 (95% CI 1.38 to 2.63), with an RR of 0.68 (95% CI 0.56 to 0.81) for non-response. 27% of children responded. Participants were not significantly more likely to have levetiracetam withdrawn (RR 0.98; 95% CI 0.73 to 1.32 and RR 0.80; 95% CI 0.43 to 1.46 for adults and children, respectively). For adults, somnolence (RR 1.51; 99% CI 1.06 to 2.17) and infection (RR 1.76; 99% CI 1.03 to 3.02) were significantly associated with levetiracetam. Accidental injury was significantly associated with placebo (RR 0.60; 99% CI 0.39 to 0.92). No individual adverse effect was significantly associated with levetiracetam in children. Changes in behaviour were negligible in adults (1% affected; RR 1.79; 99% CI 0.59 to 5.41) but significant in children (23% affected; RR 1.90; 99% CI 1.16 to 3.11). Cognitive effect and QoL outcomes suggested that levetiracetam had a positive effect on cognition and some aspects of QoL in adults. In children, levetiracetam did not appear to alter cognitive function but there was evidence of worsening in certain aspects of child behaviour. The overall quality of evidence used was high.

Authors' conclusions

This update adds seven more trials to the original review, which contained four trials. At every dose analysed, levetiracetam significantly reduced focal seizure frequency relative to placebo. This indicates that levetiracetam can significantly reduce focal seizure frequency when it is used as an add-on treatment for both adults and children with drug-resistant focal epilepsy. As there was evidence of significant levels of statistical heterogeneity within this positive effect it is difficult to be precise about the relative magnitude of the effect. At a dose of 2000 mg, levetiracetam may be expected to be 3.9 times more effective than placebo; with 30% of adults being responders at this dose. At a dose of 60 mg/kg/day, levetiracetam may be expected to be 0.9 times more effective than placebo; with 25% of children being responders at this dose. When dose was ignored, children were better responders than adults by around 4% to 13%. The results grossly suggest that one child or adult may respond to levetiracetam for every four or five children or adults, respectively, that have received levetiracetam rather than placebo. The drug seems to be well tolerated in both adults and children although non-specific changes in behaviour may be experienced in as high as 20% of children. This aspect of the adverse-effect profile of levetiracetam was analysed crudely and requires further investigation and validation. It seems reasonable to continue the use of levetiracetam in both adults and children with drug-resistant focal epilepsy. The results cannot be used to confirm longer-term or monotherapy effects of levetiracetam or its effects on generalised seizures. The conclusions are largely unchanged from those in the original review. The most significant contribution of this update is the addition of paediatric data into the analysis.

Résumé scientifique

Traitement adjuvant au lévétiracétam contre l'épilepsie focale réfractaire aux médicaments : une revue systématique Cochrane mise à jour

Contexte

L'épilepsie est une maladie neurologique importante et la résistance aux médicaments est particulièrement courante chez les individus souffrant de crises focales. Dans cette revue, nous établissons une synthèse des preuves actuelles concernant un nouveau médicament antiépileptique, le lévétiracétam, dans le cadre d'une utilisation comme traitement adjuvant pour contrôler l'épilepsie focale réfractaire aux médicaments. Ceci est une mise à jour d’une revue Cochrane qui a été publiée pour la première fois en 2001.

Objectifs

Évaluer l'efficacité du lévétiracétam, ajouté aux soins habituels, pour traiter l'épilepsie focale réfractaire aux médicaments.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur l’épilepsie (août 2012), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, The Cochrane Library numéro 7, 2012), and MEDLINE (de 1946 à la 1ère semaine du mois d'août 2012). Nous avons également contacté les fabricants du lévétiracétam et des chercheurs dans le domaine pour obtenir d'éventuels essais en cours ou non publiés.

Critères de sélection

Des essais contrôlés par placebo, randomisés, portant sur le traitement adjuvant au lévétiracétam chez les personnes atteintes d'épilepsie focale réfractaire aux médicaments.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont sélectionné les essais à inclure, évalué le risque de biais, extrait les données et évalué la qualité globale des preuves de façon indépendante. Les critères de jugement étudiés comprenaient la réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises focales (réponse) ; la réduction de moins de 50 % de la fréquence des crises focales (absence de réponse) ; l'arrêt du traitement ; les effets indésirables (notamment une analyse spécifique des changements de comportement) ; les effets cognitifs et la qualité de vie (QdV). Des risques relatifs (RR) avec intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été utilisés pour mesurer l'effet (IC à 99 % pour les effets indésirables). Les analyses principales ont été effectuées en intention de traiter (ITT). La relation dose-réponse et l'hétérogénéité inter-essais ont été évaluées dans des modèles de régression.

Résultats principaux

Onze essais (1 861 participants) ont été inclus. Ils présentaient majoritairement un faible risque de biais. Les participants étaient des adultes dans neuf essais (1 565 participants) et des enfants dans les deux essais restants (296 participants). La dose de lévétiracétam testée était de 1 000 à 4 000 mg/jour chez les adultes et de 60 mg/kg/jour chez les enfants. La durée du traitement allait de 12 à 24 semaines. Pour le critère de jugement de la réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises focales, le RR a été significativement en faveur du lévétiracétam à toutes les doses. Les estimations naïves, avec ignorance de la dose, ont démontré que les enfants (52 % ont réagi) réagissaient plus que les adultes (39 % ont réagi) au traitement au lévétiracétam. 25 % des enfants et 16 % des adultes ont réagi au placebo. Le critère de jugement du nombre de sujets à traiter pour obtenir un effet bénéfique supplémentaire pour les enfants et les adultes a été de quatre (IC à 95 % trois à sept) et cinq (IC à 95 % quatre à six), respectivement. Les niveaux d'hétérogénéité statistique significatifs entre les essais sur l'adulte ont empêché de fournir un RR global valable (avec ignorance de la dose). Les résultats pour les deux essais qui testaient le lévétiracétam à 2 000 mg chez l'adulte ont été suffisamment semblables pour être combinés et ont donné un RR pour une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises focales de 4,91 (IC à 95 % 2,75 à 8,77), avec un RR de 0,68 (IC à 95 % 0,60 à 0,77) pour l'absence de réponse. À cette dose, 37 % et 8 % des adultes ont réagi dans les groupes sous lévétiracétam et sous placebo, respectivement. L'analyse de régression a démontré qu'une grande partie de l'hétérogénéité entre les essais chez l'adulte devait pouvoir s'expliquer par les doses différentes de lévétiracétam testées et les années différentes de publication des essais. Aucune hétérogénéité statistique n'a été démontrée entre les essais chez l'enfant. Pour ces essais, le RR pour une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises focales a été de 1,91 (IC à 95 % 1,38 à 2,63), avec un RR de 0,68 (IC à 95 % 0,56 à 0,81) pour l'absence de réponse. 27 % des enfants ont réagi. Les participants n'ont pas été significativement plus susceptibles d'arrêter le lévétiracétam (RR 0,98 ; IC à 95 % 0,73 à 1,32 et RR 0,80 ; IC à 95 % 0,43 à 1,46 pour les adultes et les enfants, respectivement). Pour les adultes, la somnolence (RR 1,51 ; IC à 99 % 1,06 à 2,17) et l'infection (RR 1,76 ; IC à 99 % 1,03 à 3,02) ont été significativement associées au lévétiracétam. Les blessures accidentelles ont été significativement associées au placebo (RR 0,60 ; IC à 99 % 0,39 à 0,92). Aucun effet indésirable particulier n'a été significativement associé au lévétiracétam chez l'enfant. Les changements du comportement ont été négligeables chez l'adulte (1 % de personnes affectées ; RR 1,79 ; IC à 99 % 0,59 à 5,41), mais significatifs chez l'enfant (23 % de personnes affectées ; RR 1,90 ; IC à 99 % 1,16 à 3,11). Les critères d'effet cognitif et de QdV ont suggéré que le lévétiracétam avait un effet positif sur la cognition et certains aspects de la QdV chez l'adulte. Chez l'enfant, le lévétiracétam n'a pas semblé modifier la fonction cognitive, mais des preuves d'aggravation de certains aspects du comportement de l'enfant ont été observées. La qualité globale des preuves utilisées était élevée.

Conclusions des auteurs

Cette mise à jour ajoute sept essais supplémentaires à la revue d'origine qui contenait quatre essais. À toutes les doses analysées, le lévétiracétam a réduit significativement la fréquence des crises focales par rapport au placebo. Cela indique que le lévétiracétam peut réduire significativement la fréquence des crises focales lorsqu'il est utilisé comme traitement adjuvant tant chez les adultes que chez les enfants atteints d'épilepsie focale réfractaire aux médicaments. En raison de l'existence de preuves indiquant des niveaux significatifs d'hétérogénéité statistique concernant cet effet positif, il est difficile d'être précis quant à l'ampleur relative de l'effet. À une dose de 2 000 mg, le lévétiracétam devrait pouvoir être 3,9 fois plus efficace que le placebo, 30 % des adultes ayant réagi à cette dose. À une dose de 60 mg/kg/jour, le lévétiracétam devrait pouvoir être 0,9 fois plus efficace que le placebo, 25 % des enfants ayant réagi à cette dose. Lorsque la dose était ignorée, les enfants étaient plus répondeurs que les adultes d'environ 4 % à 13 %. Les résultats suggèrent globalement qu'un enfant ou un adulte peuvent réagir au lévétiracétam sur quatre ou cinq enfants ou adultes, respectivement, ayant reçu du lévétiracétam plutôt qu'un placebo. Le médicament semble bien toléré chez l'adulte et l'enfant, bien que des changements de comportement non spécifiques puissent être ressentis dans une part pouvant atteindre 20 % des enfants. Cet aspect du profil d'effets indésirables du lévétiracétam a été analysé sommairement et doit être étudié davantage et validé. Il semble raisonnable de continuer à utiliser le lévétiracétam chez les adultes et les enfants souffrant d'épilepsie focale réfractaire aux médicaments. Les résultats ne peuvent pas être utilisés pour confirmer les effets à long terme ou les effets en tant que monothérapie du lévétiracétam ou ses effets sur les crises généralisées. Les conclusions sont pour une grande partie identiques par rapport à celles de la revue d'origine. La contribution la plus significative de cette mise à jour est l'addition de données pédiatriques dans l'analyse.

アブストラクト

薬剤抵抗性の焦点性てんかんに対するレべチラセタム付加、コクラン・レビューの更新版

背景

てんかんは重大な神経学的疾患で、てんかんにおける薬剤抵抗性は特に焦点発作患者に一般に認められる。本レビューでは、新規抗てんかん薬レべチラセタムを薬剤抵抗性焦点性てんかん管理の付加療法として使用した場合に現在得られるエビデンスを要約する。本レビューは、2001年に発表されたコクラン・レビューの更新版である。

目的

薬剤抵抗性焦点性てんかんの通常ケアに付加療法薬として用いたレべチラセタムの有効性を評価する。

検索戦略

Cochrane Epilepsy Group's Specialized Register(2012年8月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL、コクラン・ライブラリ2012年第7号、)及びMEDLINE(1946年~2012年8月第1週)を検索した。さらに、レべチラセタム製造者及びこの分野の研究者と連絡をとり、継続中又は未発表の試験を探索した。

選択基準

薬剤抵抗性焦点性てんかん患者におけるレべチラセタム付加投与のランダム化プラセボ対照比較試験。

データ収集と分析

レビューア2名が別々に、採択する試験を選択し、バイアスを評価し、データを抽出し、エビデンス全体の質を評価した。検討したアウトカムは、焦点発作頻度の50%以上の低下(奏効)、焦点発作頻度の50%未満の低下(無効)、試験中止、有害作用(行動変化の特別解析を含む)、認知作用及び生活の質(QOL)であった。リスク比(RR)とその95%信頼区間(CI)を効果指標として用いた(有害作用は99% CI)。 主要解析はITT解析であった。用量反応及び試験間異質性を回帰モデルで評価した。

主な結果

11件の試験(参加者1,861名)が組み入れられた。上記試験の大部分のバイアスのリスクは低かった。参加者は、9件の試験で成人(1,565名)、残りの2件で小児(296名)であった。対象となったレべチラセタム用量は、成人で1,000~4,000 mg/日、小児で60 mg/kg/日であった。投与期間は12~24週であった。焦点発作頻度アウトカムの50%以上の低下に対して、レべチラセタムのRRが全用量で有意に優れていた。用量を考慮しない場合のナイーブ推定では小児(52%奏効)は成人(39%奏効)より良好な効果を示した。小児の25%及び成人の16%がプラセボに奏効した。さらに有効なアウトカムのために必要な治療数は小児で4例(95%信頼区間3~7)、成人で5例(95%信頼区間4~6)であった。成人では試験間異質性が統計学的に有意であったため、全体RR(用量を考慮しない)の有効な提示はできなかった。成人に対するレべチラセタム2,000 mgを検討する2件の試験結果は十分に類似性を示したため、統合した結果、50%以上の焦点発作頻度低下のRRは4.91(95%CI 2.75~8.77)、無効のRRは0.68(95%CI 0.60~0.77)であった。上記用量で成人のレべチラセタム及びプラセボ投与群中の奏効例は各々、37%及び8%であった。回帰分析により、成人における試験間異質性の多くが、検査対象となったレべチラセタム用量の違い及び試験発表年の違いにより説明されることが示された。小児においては試験間の統計学的異質性のエビデンスはなかった。上記試験では、焦点発作頻度の50%以上の低下のRRが1.91(95%CI 1.38~2.63)、無効のRRが0.68(95%CI 0.56~0.81)であった。小児の27%が奏効した。参加者はレべチラセタム投与中止への傾向が有意ではなかった(成人では、RR 0.98, 95%CI 0.73~1.32及び小児ではRR 0.80, 95%CI 0.43~ 1.46)。成人では、傾眠(RR 1.51、99%CI 1.06~2.17)及び感染(RR 1.76、99%CI 1.03~3.02)のレべチラセタムとの関連が有意であった。不慮の事故による傷害とプラセボとの間に有意な関連を認めた(RR 0.60, 99%CI 0.39~0.92)。小児においてレべチラセタム投与と有意な関連を示す有害作用は認められなかった。行動変化は成人ではほとんどなかったが(1%罹患、RR 1.79, 99%CI 0.59~5.41)、小児では有意に認められた(23%罹患、RR 1.90, 99%CI 1.16~3.11)。認知への影響及びQOLアウトカムにより、レべチラセタムは成人の認知及びQOLの一部側面に対し正の効果が示された。小児では、レべチラセタム投与により認知機能の変化は認めなかったが、小児行動の一定面に悪化のエビデンスが存在した。用いたエビデンスの全体的質は高かった。

著者の結論

この更新では、4件の試験を含む最初のレビューに7件の試験が付加された。各解析対象用量では、レべチラセタムはプラセボより有意に焦点発作頻度を低下させた。このことから、レべチラセタムを薬剤抵抗性焦点性てんかん成人及び小児患者両者の付加療法として使用すると、焦点発作頻度を有意に低下可能であることが示された。この正の効果の範囲内に統計的に有意な異質性のエビデンスが存在するため、この効果の相対的強度の精度を求めるのは困難である。2,000 mg用量でレべチラセタムはプラセボの3.9倍の効果を示し、成人の30%がこの用量で奏効するものと思われる。60 mg/kg/日用量でレべチラセタムはプラセボの0.9倍の効果を示し、小児の25%がこの用量で奏効するものと思われる。用量を考慮しない場合、小児は成人より約4%~13%良好な奏効を示した。この結果は、プラセボよりレべチラセタム投与を受けた小児又は成人4名又は5名中1名がレべチラセタム投与に奏効することを示している。小児では行動の非特異的変化の発現が全体の20%と高頻度であるが、成人及び小児とも忍容性は良好であるように思われる。レべチラセタムの有害作用プロファイルのこの側面をおおまかに分析したところ、さらなる調査及び検証を要することがわかった。薬剤抵抗性焦点性てんかんの成人及び小児患者におけるレべチラセタム使用継続は合理性があると思われる。上記結果は、レべチラセタムの長期又は単独投与の効果あるいは全身発作に対する効果を確認するためには使用できない。本レビューの結論は、元のレビューから大きな変更はない。本更新の最も重要な点は、解析に小児データを付加した点である。

Plain language summary

Levetiracetam add-on for drug-resistant focal epilepsy

Levetiracetam is one of a new cohort of antiepileptic drugs currently available. In this review, we summarise the current evidence regarding its effectiveness when used as an add-on treatment to usual care in people suffering from epilepsy that consists of drug-resistant focal seizures. At every dose that we analysed, levetiracetam significantly reduced the frequency of seizures as compared to placebo. However, because the size of that positive effect varies somewhat from trial to trial, it is difficult of us to provide a summary estimate of just how large or small an effect levetiracetam will have overall. At a dose of 2000 mg, levetiracetam was roughly four times more effective than placebo and approximately 30% of adults may be expected to have significant reduction in the frequency of their seizures. Children took 60 mg/kg/day of levetiracetam and this was roughly once more effective than placebo. Approximately a quarter of children may have significant reduction in seizures at this dose. The overall finding was that levetiracetam can be effective at reducing focal seizure frequency and it can also be well tolerated in both adults and children. A possibility of changes in behaviour in children on levetiracetam was highlighted and this finding requires validation. This review is an update to a review published in 2001 and we have found seven additional trials to those in the original review. The conclusions are largely unchanged between the two reviews. The most significant contribution of this update is the inclusion of data from children. The results are not relevant to the use of levetiracetam in generalised seizures or to its use as a single agent.

Résumé simplifié

Traitement adjuvant au lévétiracétam contre l'épilepsie focale réfractaire aux médicaments

Le lévétiracétam est un médicament faisant partie d'une nouvelle cohorte d'antiépileptiques actuellement disponibles. Dans cette revue, nous faisons une synthèse des preuves actuelles concernant son efficacité dans le cadre d'une utilisation en tant que traitement adjuvant pour les soins habituels chez des personnes souffrant d'une épilepsie qui se manifeste par des crises focales réfractaires aux médicaments. À toutes les doses que nous avons analysées, le lévétiracétam a réduit significativement la fréquence des crises comparé à un placebo. Cependant, du fait que la taille de cet effet positif varie quelque peu d'un essai à un autre, il nous est difficile de fournir une estimation globale de l'effet, important ou faible, qu'aura le lévétiracétam. À une dose de 2 000 mg, le lévétiracétam a été approximativement quatre fois plus efficace que le placebo et environ 30 % des adultes devraient pouvoir observer une baisse significative de la fréquence de leurs crises. Les enfants ont pris 60 mg/kg/jour de lévétiracétam et cette dose s'est révélée environ une fois plus efficace qu'un placebo. Environ un quart des enfants peuvent constater une baisse significative des crises à cette dose. Le résultat global a été que le lévétiracétam pouvait être efficace pour réduire la fréquence des crises focales et qu'il pouvait également être bien toléré à la fois chez l'adulte et l'enfant. Une possibilité de changements du comportement chez l'enfant sous lévétiracétam a été soulignée et ce résultat demande à être validé. Cette revue est une mise à jour d'une revue publiée en 2001 et nous avons découvert sept essais supplémentaires par rapport à ceux de la revue d'origine. Les conclusions sont pour l'essentiel identiques entre les deux revues. La contribution la plus significative de cette mise à jour est l'inclusion de données concernant les enfants. Les résultats ne concernent pas l'usage du lévétiracétam pour les crises généralisées ni son usage en tant qu'agent unique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

薬剤抵抗性焦点性てんかんに対するレべチラセタム付加

レべチラセタムは、現在入手可能な抗てんかん薬の新規コホートの一つである。本レビューは、薬剤抵抗性の焦点発作を呈するてんかん患者に対する通常ケアへの付加療法としての使用の有効性に関する現在のエビデンスをまとめる。本レビューで解析した全用量で、レべチラセタムはプラセボより有意に発作頻度を低下させた。しかし正の効果のサイズが試験によって異なるため、レべチラセタムの全体的な効果の大小を推定する要約を提供することは困難である。2,000 mg用量で、レべチラセタムの効果はプラセボの約4倍以上で、成人の約30%が発作頻度の有意な低下が期待される。小児はレべチラセタム60 mg/kg/日用量を服用した結果、同様におおむねプラセボより有効であった。小児の約4分の1がこの用量で発作を有意に減少可能であった。全体的所見では、レべチラセタムは焦点性発作頻度を低下させるのに有効で、成人及び小児ともに忍容性が良好である。レべチラセタム服用の小児の行動変化の可能性が強調されているが、この所見は検証を要する。本レビューは2001年発表のレビューの更新版で、最初のレビューにさらに7件の試験を付加した。本レビューの結論は、2件のレビュー間で大幅な変更はなかった。本更新の最も重要な点は、解析に小児データを付加した点である。この結果は、全身発作へのレべチラセタム使用又は単独薬としてのレべチラセタム適用とは関係しない。

訳注

監  訳: 江川 賢一,2013.1.30

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。