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Prophylactic doxapram for the prevention of morbidity and mortality in preterm infants undergoing endotracheal extubation

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Authors


Diane Haughton, Department of Pediatrics and Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, 1280 Main Street West, CRL, Room B102, Hamilton, Ontario, L8S 4K1, Canada. haughton@mcmaster.ca.

Abstract

Background

When preterm infants have been given intermittent positive pressure ventilation (IPPV) for respiratory failure, weaning from support and tracheal extubation may be difficult. A significant contributing factor is thought to be the relatively poor respiratory effort and tendency to develop hypoventilation and apnea, particularly in very preterm infants. Doxapram stimulates breathing and appears to act via stimulation of both the peripheral chemoreceptors and the central nervous system. This effect might increase the chance of successful tracheal extubation.

Objectives

To determine the effect of doxapram on the use of intubation and IPPV and morbidity in preterm infants being weaned from IPPV and in whom endotracheal extubation is planned. In this regard, how does doxapram compare with standard treatment or with an alternative treatment such as methylxanthine or CPAP? Subgroup analyses were prespecified according to birth weight and/or gestational age, use of co-interventions (methylxanthines or nasal CPAP), and route of administration (intravenous or oral).

Search methods

The standard search strategy of the Neonatal Review Group as outlined in The Cochrane Library was used. This included searches of the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library), Oxford Database of Perinatal Trials, MEDLINE, EMBASE and CINAHL up to May 2009.

Selection criteria

Eligible studies included published trials utilising random or quasi-random patient allocation in which preterm or low birth weight infants being weaned from IPPV were given doxapram compared with standard care or other treatments, to facilitate weaning from IPPV and endotracheal extubation. Trials were independently assessed by the review authors before inclusion.

Data collection and analysis

The standard methods of the Cochrane Collaboration and its Neonatal Review Group were used. Each review author extracted data separately. The results were compared and any differences resolved. The data were synthesized using the standard method of Neonatal Review Group with use of relative risk and risk difference.

Main results

Two trials involving a total of 85 infants compared doxapram and placebo. In both the individual trials and the meta-analyses there were no significant differences between the doxapram and placebo groups in any of the outcomes (failed extubation, death before discharge, respiratory failure, duration of IPPV, side effects, oxygen at 28 days or oxygen at discharge). There was a trend towards an increase in side effects (hypertension or irritability leading to cessation of treatment) in the doxapram group [summary RR 3.21 (0.53, 19.43). In one of these two trials (Huon 1998) an 'alarming rise in blood pressure' occurred in five infants in the doxapram group and none of the controls, although in only one was treatment withdrawn. One additional trial involving only eight infants compared doxapram with aminophylline, but there were insufficient data for meaningful analysis.

Authors' conclusions

The evidence does not support the routine use of doxapram to assist endotracheal extubation in preterm infants who are eligible for methylxanthine and/or CPAP. The results should be interpreted with caution because the small number of infants studied does not allow reliable assessment of the benefits and harms of doxapram. Further trials are required to evaluate the benefits and harms of doxapram compared with no treatment or with other treatments, such as methylxanthines or CPAP, to evaluate whether it is more effective in infants not responding to these other treatments, and to assess whether the drug is effective when given orally.

Résumé scientifique

Doxapram prophylactique pour prévenir la morbidité et la mortalité chez les nouveau-nés prématurés subissant une extubation endotrachéale

Contexte

Lorsque les nouveau-nés prématurés ont été sous ventilation en pression positive intermittente (VPPI) pour cause d'insuffisance respiratoire, le sevrage de cette assistance et l'extubation trachéale peuvent être difficiles. On pense que cela pourrait être en grande partie lié à une impulsion respiratoire relativement faible et à une tendance à développer une hypoventilation et de l'apnée, en particulier chez les nouveau-nés très prématurés. Le doxapram favorise la respiration et semble agir en stimulant à la fois les chémorécepteurs périphériques et le système nerveux central. Cet effet pourrait accroître les chances de succès de l'extubation trachéale.

Objectifs

Déterminer les effets du doxapram sur l'utilisation de l'intubation et de la VPPI ainsi que la morbidité chez les nouveau-nés prématurés en cours de sevrage de la VPPI pour lesquels on prévoit une extubation endotrachéale. À cet égard, le doxapram est-il plus efficace que le traitement standard ou un traitement alternatif tel qu'une méthylxanthine ou une PPC ? Les analyses en sous-groupe ont été prédéfinies sur la base du poids de naissance et/ou de l'âge gestationnel, de l'utilisation de co-interventions (méthylxanthines ou PPC nasale) et de la voie d'administration (intraveineuse ou orale).

Stratégie de recherche documentaire

La stratégie de recherche documentaire standard du groupe de revue sur la néonatologie telle que définie dans la Bibliothèque Cochrane a été utilisée. Cela inclut notamment des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, Bibliothèque Cochrane), l'Oxford Database of Perinatal Trials, MEDLINE, EMBASE et CINAHL jusqu'en mai 2009.

Critères de sélection

Les études éligibles devaient être des essais randomisés ou quasi-randomisés publiés portant sur des nourrissons prématurés ou de très faible poids de naissance en cours de sevrage de la VPPI, et comparant du doxapram à des soins standard ou à d'autres traitements pour faciliter le sevrage de la VPPI et l'extubation endotrachéale. Les essais ont été évalués de manière indépendante par les auteurs de revue avant l'inclusion.

Recueil et analyse des données

Les méthodes standard de la Collaboration Cochrane et de son groupe de revue sur la néonatologie ont été utilisées. Chaque auteur de revue a extrait les données séparément. Les résultats ont été comparés et les divergences ont été résolues. Les données ont été synthétisées à l'aide de la méthode standard du groupe de revue sur la néonatologie en utilisant le risque relatif et la différence de risques.

Résultats principaux

Deux essais portant sur un total de 85 nourrissons comparaient du doxapram à un placebo. Tant dans les essais individuels que dans les méta-analyses, aucune différence significative n'était observée entre le groupe du doxapram et celui du placebo pour aucun des critères de jugement (échec de l'extubation, décès avant la sortie d'hôpital, insuffisance respiratoire, durée de la VPPI, effets secondaires, oxygène à 28 jours ou oxygène lors de la sortie d'hôpital). Une tendance à la hausse des effets secondaires (hypertension ou irritabilité entraînant l'arrêt du traitement) était observée dans le groupe du doxapram [RR résumé de 3,21 (0,53, 19,43)]. Dans l'un de ces deux essais (Huon 1998), une augmentation alarmante de la pression artérielle était observée chez cinq nourrissons sous doxapram et aucun nourrisson des groupes témoins, mais le traitement n'a été interrompu que chez un seul nourrisson. Un essai supplémentaire portant sur huit nourrissons seulement comparait du doxapram à de l'aminophylline, mais les données étaient insuffisantes pour permettre une analyse significative.

Conclusions des auteurs

Les preuves ne permettent pas de recommander l'utilisation systématique de doxapram pour faciliter l'extubation endotrachéale chez les nouveau-nés prématurés éligibles pour de la méthylxanthine et/ou une PPC. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre limité de nourrissons étudiés ne permet pas d'évaluer les effets bénéfiques et délétères du doxapram avec fiabilité. D'autres essais sont nécessaires afin d'évaluer les effets bénéfiques et délétères du doxapram par rapport à une absence de traitement ou à d'autres traitements, tels que des méthylxanthines ou une PPC, identifier le traitement le plus efficace chez les nourrissons qui ne répondent pas à ces autres traitements, et déterminer si le médicament est efficace par voie orale.

Plain language summary

Prophylactic doxapram for the prevention of morbidity and mortality in preterm infants undergoing endotracheal extubation

Doxapram has not been shown to improve outcomes for babies being weaned off mechanical breathing support.When preterm babies have been on mechanical breathing support in neonatal intensive care, it can be hard to wean them off the machine (tracheal extubation). Using drugs called methylxanthines, or breathing support via the nose (nasal CPAP - continuous positive airways pressure) can help. Doxapram stimulates breathing, and is another drug that is sometimes used around extubation. However, the review of trials found no evidence that doxapram can reduce problems for babies around extubation, and it may cause some adverse effects. Further research is needed.

Résumé simplifié

Doxapram prophylactique pour prévenir la morbidité et la mortalité chez les nouveau-nés prématurés subissant une extubation endotrachéale

Il n'a pas été démontré que le doxapram améliorait les résultats des bébés en cours de sevrage de l'assistance respiratoire mécanique. Lorsque les bébés prématurés ont été sous assistance respiratoire mécanique dans une unité néonatale de soins intensifs, il peut être difficile de les sevrer de la ventilation (extubation trachéale). L'administration de médicaments connus sous le nom de méthylxanthines, ou d'une assistance respiratoire par le nez (PPC nasale - ventilation en pression positive continue) peut faciliter cette transition. Le doxapram stimule la respiration et est parfois utilisé au cours de la période péri-extubation. Néanmoins, la revue des essais n'a identifié aucune preuve indiquant que le doxapram pourrait réduire les problèmes des bébés pendant la période péri-extubation, et ce médicament pourrait entraîner des effets indésirables. Des recherches plus poussées sont nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

Laienverständliche Zusammenfassung

Doxapram als Prophylaxe zur Vorbeugung von Morbidität und Sterblichkeit bei Frühchen, die von der künstlichen Beatmung entwöhnt werden

Es gibt bisher keine Belege dafür, dass Doxapram bei Säuglingen, die von der künstlichen Beatmung entwöhnt werden, hilfreich ist. Wenn Frühgeborene auf der Intensivstation künstlich beatmet werden müssen, kann es schwierig sein, sie wieder davon zu entwöhnen (extubieren). Die Entwöhnung kann durch den Einsatz von Medikamenten (Methylxanthinen) oder durch kontinuierliche Überdruckbeatmung (nasaler CPAP) erleichtert werden. Doxapram stimuliert die Atmung und wird auch manchmal während einer Entwöhnung eingesetzt. Jedoch zeigt diese Übersicht, dass die vorhandenen Evidenz nicht belegen, dass Doxapram für Säuglinge während der Entwöhnung von der künstlichen Beatmung von Vorteil ist. Und es könnte unerwünschte Nebenwirkungen bewirken. Mehr Forschung auf diesem Gebiet ist notwendig.

Anmerkungen zur Übersetzung

Koordination durch Cochrane Schweiz

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