Alpha2-adrenergic agonists for the management of opioid withdrawal

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Withdrawal is a necessary step prior to drug-free treatment or as the endpoint of long-term substitution treatment.

Objectives

To assess the effectiveness of interventions involving the use of alpha2-adrenergic agonists compared with placebo, reducing doses of methadone, symptomatic medications or with comparison of different alpha2-adrenergic agonists, for the management of the acute phase of opioid withdrawal. Outcomes included the intensity of signs and symptoms and overall withdrawal syndrome experienced, duration of treatment, occurrence of adverse effects and completion of treatment.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (Issue 7, 2013), MEDLINE (1946 to July week 4, 2013), EMBASE (January 1985 to August week 1, 2013), PsycINFO (1806 to July week 5, 2013) and reference lists of articles. We also contacted manufacturers in the field.

Selection criteria

Randomised controlled trials comparing alpha2-adrenergic agonists (clonidine, lofexidine, guanfacine, tizanidine) with reducing doses of methadone, symptomatic medications or placebo, or comparing different alpha2-adrenergic agonists to modify the signs and symptoms of withdrawal in participants who were opioid dependent.

Data collection and analysis

One review author assessed studies for inclusion and undertook data extraction. All review authors decided on inclusion and confirmed the overall process.

Main results

We included 25 randomised controlled trials, involving 1668 participants. Five studies compared a treatment regimen based on an alpha2-adrenergic agonist with placebo, 12 with a regimen based on reducing doses of methadone, four with symptomatic medications and five compared different alpha2-adrenergic agonists.

Alpha2-adrenergic agonists were more effective than placebo in ameliorating withdrawal in terms of the likelihood of severe withdrawal (risk ratio (RR) 0.32, 95% confidence interval (CI) 0.18 to 0.57, 3 studies, 148 participants). Completion of treatment was significantly more likely with alpha2-adrenergic agonists compared with placebo (RR 1.95, 95% CI 1.34 to 2.84, 3 studies, 148 participants).

Alpha2-adrenergic agonists were somewhat less effective than reducing doses of methadone in ameliorating withdrawal symptoms, as measured by the likelihood of severe withdrawal (RR 1.18, 95% CI 0.81 to 1.73, 5 studies, 340 participants), peak withdrawal score (standardised mean difference (SMD) 0.22, 95% CI -0.02 to 0.46, 2 studies, 263 participants) and overall withdrawal severity (SMD 0.13, 95% CI -0.24 to 0.49, 3 studies, 119 participants). These differences were not statistically significant. The signs and symptoms of withdrawal occurred and resolved earlier with alpha2-adrenergic agonists. The duration of treatment was significantly longer with reducing doses of methadone (SMD -1.07, 95% CI -1.31 to -0.83, 3 studies, 310 participants). Hypotensive or other adverse effects were significantly more likely with alpha2-adrenergic agonists (RR 1.92, 95% CI 1.19 to 3.10, 6 studies, 464 participants) but there was no significant difference in rates of completion of withdrawal treatment (RR 0.85, 95% CI 0.69 to 1.05, 9 studies, 659 participants).

There were insufficient data for quantitative comparison of different alpha2-adrenergic agonists. Available data suggest that lofexidine does not reduce blood pressure to the same extent as clonidine, but is otherwise similar to clonidine.

Authors' conclusions

Clonidine and lofexidine are more effective than placebo for the management of withdrawal from heroin or methadone. No significant difference in efficacy was detected for treatment regimens based on clonidine or lofexidine, and those based on reducing doses of methadone over a period of around 10 days but methadone is associated with fewer adverse effects than clonidine, and lofexidine has a better safety profile than clonidine.

Résumé scientifique

Les agonistes alpha-2 adrénergiques pour la gestion du sevrage des opiacés

Contexte

Le sevrage est une étape nécessaire avant un traitement non médicamenteux ou pour terminer un traitement de substitution à long terme.

Objectifs

Évaluer l'efficacité des interventions impliquant l'utilisation d'agonistes alpha-2 adrénergiques comparés à un placebo, à la réduction des doses de méthadone ou aux médicaments symptomatiques, ou comparant différents agonistes alpha-2 adrénergiques, pour la gestion de la phase aiguë du sevrage des opiacés. Les critères de jugement incluaient l'intensité des signes et des symptômes et le syndrome de sevrage ressenti dans son ensemble, la durée de traitement, la survenue d'effets indésirables et l'achèvement du traitement.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (numéro 7, 2013), MEDLINE (de 1946 à la 4ème semaine de juillet 2013), EMBASE (de janvier 1985 à la 1ère semaine d'août 2013), PsycINFO (de 1806 à la 5ème semaine de juillet 2013) et les références bibliographiques des articles. Nous avons également contacté des fabricants dans le domaine.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés comparant des agonistes alpha-2 adrénergiques (clonidine, lofexidine, guanfacine, tizanidine) à la réduction des doses de méthadone, à des médicaments symptomatiques ou à un placebo, ou comparant différents agonistes alpha-2 adrénergiques, pour modifier les signes et les symptômes de manque chez les participants dépendants aux opiacés.

Recueil et analyse des données

Un auteur de la revue a évalué les études pour inclusion et a procédé à l'extraction des données. Tous les auteurs de la revue ont décidé de l'inclusion et confirmé le processus global.

Résultats principaux

Nous avons inclus 25 essais contrôlés randomisés, portant sur 1 668 participants. Cinq études comparaient un schéma thérapeutique basé sur un agoniste alpha-2 adrénergique avec un placebo, 12 avec un schéma basé sur la réduction des doses de méthadone, quatre avec des médicaments symptomatiques et cinq comparaient différents agonistes alpha-2 adrénergiques.

Les agonistes alpha-2 adrénergiques ont été plus efficaces que le placebo pour améliorer le sevrage en termes de la probabilité d'un état de manque sévère (risque relatif (RR) 0,32, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,18 à 0,57, 3 études, 148 participants). L'achèvement du traitement était significativement plus probable avec les agonistes alpha-2 adrénergiques par rapport au placebo (RR 1,95, IC à 95 % de 1,34 à 2,84, 3 études, 148 participants).

Les agonistes alpha-2 adrénergiques ont été légèrement moins efficaces que la réduction des doses de méthadone pour améliorer les symptômes de manque, tel que mesuré par la probabilité d'un état de manque sévère (RR 1,18, IC à 95 % de 0,81 à 1,73, 5 études, 340 participants), le score de manque maximum (différence moyenne standardisée (DMS) 0,22, IC à 95 % de -0,02 à 0,46, 2 études, 263 participants) et la sévérité globale du manque (DMS 0,13, IC à 95 % de -0,24 à 0,49, 3 études, 119 participants). Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Les signes et les symptômes de manque sont survenus et ont disparus plus tôt avec les agonistes alpha-2 adrénergiques. La durée du traitement était significativement plus longue avec la réduction des doses de méthadone (DMS -1,07, IC à 95 % de -1,31 à -0,83, 3 études, 310 participants). Les effets hypotenseurs ou les autres effets indésirables étaient significativement plus probables avec les agonistes alpha-2 adrénergiques (RR 1,92, IC à 95 % de 1,19 à 3,10, 6 études, 464 participants), mais il n'y avait aucune différence significative dans les taux d'achèvement du traitement de sevrage (RR 0,85, IC à 95 % de 0,69 à 1,05, 9 études, 659 participants).

Il n'y avait pas suffisamment de données pour la comparaison quantitative de différents agonistes alpha-2 adrénergiques. Les données disponibles suggèrent que la lofexidine ne réduit pas la tension artérielle dans la même mesure que la clonidine, mais est par ailleurs semblable à la clonidine.

Conclusions des auteurs

La clonidine et la lofexidine sont plus efficaces que le placebo pour la gestion du sevrage de l'héroïne ou de la méthadone. Aucune différence d'efficacité significative n'a été détectée entre les schémas thérapeutiques à base de clonidine ou de lofexidine et ceux basés sur une réduction des doses de méthadone sur une période d'environ 10 jours, mais la méthadone est associée à moins d'effets indésirables que la clonidine, et la lofexidine a un meilleur profil d'innocuité que la clonidine.

Plain language summary

Clonidine, lofexidine and similar medications for the management of opioid withdrawal

Review question

We reviewed the evidence about the effect of alpha2-adrenergic agonists (clonidine, lofexidine, guanfacine and tizanidine) in managing withdrawal in people who are dependent on opioid drugs (eg , heroin, methadone).

Background

Managed withdrawal, or detoxification, is a required first step for longer-term treatments of opioid dependence. The combination of uncomfortable symptoms and intense craving makes completion of opioid withdrawal difficult for most people. For many years, the main approach to detoxification involved suppression of withdrawal with methadone and gradual reduction of the methadone dose. The use of methadone in this way has been limited by government restrictions on prescription of methadone and dislike of the drawn out nature of methadone withdrawal. Clonidine and similar medications (known as alpha2-adrenergic agonists) offer an alternative approach. This review considered whether alpha2-adrenergic agonists are more effective than reducing doses of methadone, and whether there are any differences in the effectiveness of different types of alpha2-adrenergic agonist.

Search date

We searched the scientific literature in August 2013.

Study characteristics

We identified 25 randomised controlled trials (clinical studies where people are randomly put into one of two or more treatment groups), involving 1668 opioid-dependent participants. The studies were undertaken in 11 different countries and involved treatment with an alpha2-adrenergic agonist (clonidine, lofexidine, guanfacine and in one study, tizanidine) compared with reducing doses of methadone (12 studies), placebo (five studies), or symptomatic medications (four studies). Five studies compared different alpha2-adrenergic agonists. In most studies, treatment was scheduled to last for one to two weeks; the shortest duration was three days and the longest was 30 days.

Six studies received some financial support from a pharmaceutical company.

Key results

Opioid withdrawal was similar with alpha2-adrenergic agonists and reducing doses of methadone but the duration of treatment was longer and there were fewer adverse effects with methadone. Withdrawal signs and symptoms occurred earlier with alpha2-adrenergic agonists, within a few days of cessation of the opioid drugs. The chances of completing withdrawal treatment were similar.

Clonidine and lofexidine were more effective than placebo in managing withdrawal from heroin or methadone, and were associated with higher chances of completing treatment.

Lofexidine had less effect on blood pressure than clonidine.

Quality of the evidence

For alpha2-adrenergic agonists compared with placebo, the evidence was very low to moderate quality. This indicates that further evidence would be likely to change the estimates of relative effect that were made in this review. However, the evidence is sufficient to indicate that alpha2-adrenergic agonists are more effective than placebo making further comparisons of this nature inappropriate on ethical grounds.

For the comparison of alpha2-adrenergic agonists with reducing doses of methadone, the quality is rated as low to moderate. The key reasons for the low quality were small numbers of studies reporting some outcomes, low rates of occurrence of some events (eg, drop-out due to adverse effects) and variability between studies.

Résumé simplifié

La clonidine, la lofexidine et les médicaments similaires pour la gestion du sevrage des opiacés

Question de la revue

Nous avons examiné les preuves concernant les effets des agonistes alpha-2 adrénergiques (la clonidine, la lofexidine, la guanfacine et la tizanidine) dans la gestion du sevrage chez les personnes dépendantes aux opiacés (par exemple, l'héroïne ou la méthadone).

Contexte

Le sevrage géré, ou la désintoxication, est une première étape nécessaire pour les traitements à long terme de la dépendance aux opiacés. La combinaison de symptômes inconfortables et d'appétence intense rend l'achèvement du sevrage des opiacés difficile pour la plupart des personnes. Pour de nombreuses années, la principale approche pour la désintoxication portait sur la suppression du manque avec la méthadone et une réduction progressive de la dose de méthadone. L'utilisation de la méthadone de cette manière a été limitée par des restrictions gouvernementales sur sa prescription et une antipathie pour le caractère prolongé du sevrage à la méthadone. La clonidine et les médicaments similaires (appelés « agonistes alpha-2 adrénergiques ») offrent une approche alternative. Cette revue a examiné si les agonistes alpha-2 adrénergiques sont plus efficaces que la réduction des doses de méthadone, et s'il existe des différences dans l'efficacité de différents types d'agonistes alpha-2 adrénergiques.

Date de la recherche

Nous avons effectué des recherches dans la littérature scientifique en août 2013.

Caractéristiques des études

Nous avons identifié 25 essais contrôlés randomisés (études cliniques où les gens sont assignés de façon aléatoire dans un groupe de traitement sur deux ou plusieurs), portant sur 1 668 participants dépendants aux opiacés. Les études ont été effectuées dans 11 pays différents et portaient sur un traitement avec un agoniste alpha-2 adrénergique (la clonidine, la lofexidine, la guanfacine et dans une étude, la tizanidine) par rapport à la réduction des doses de méthadone (12 études), à un placebo (cinq études), ou à des médicaments symptomatiques (quatre études). Cinq études comparaient différents agonistes alpha-2 adrénergiques. Dans la plupart des études, le traitement était prévu pour une durée d'une à deux semaines ; la durée la plus courte était de trois jours et la plus longue, de 30 jours.

Six études recevaient un soutien financier d'une société pharmaceutique.

Résultats principaux

Le sevrage des opiacés était similaire avec les agonistes alpha-2 adrénergiques et la réduction des doses de méthadone, mais la durée du traitement était plus longue et il y avait moins d'effets indésirables avec la méthadone. Les signes et les symptômes de manque se sont produits plus tôt avec les agonistes alpha-2 adrénergiques, en quelques jours après l'arrêt des opiacés. Les chances d'achever le traitement de sevrage ont été semblables.

La clonidine et la lofexidine ont été plus efficaces que le placebo pour gérer le sevrage de l'héroïne ou de la méthadone, et ont été associées à de meilleures chances d'achèvement du traitement.

La lofexidine avait moins d'effet sur la tension artérielle que la clonidine.

Qualité des preuves

Pour les agonistes alpha-2 adrénergiques comparés au placebo, les preuves étaient de qualité très faible à modérée. Cela signifie que des preuves supplémentaires seraient susceptibles de modifier les estimations de l'effet relatif effectuées dans cette revue. Cependant, les preuves sont suffisantes pour indiquer que les agonistes alpha-2 adrénergiques sont plus efficaces que le placebo, ce qui rend les comparaisons additionnelles de cette nature inappropriées pour raisons d'éthique.

Pour la comparaison des agonistes alpha-2 adrénergiques avec la réduction des doses de méthadone, la qualité est considérée comme faible à modérée. Les principales raisons de cette faible qualité ont été le petit nombre d'études rapportant certains critères de jugement, les faibles taux d'incidence de certains événements (par exemple, les sorties d'étude en raison d'effets indésirables) et la variabilité entre les études.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 3rd July, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

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