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Inhaled versus systemic corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates

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  • Intervention

Authors

  • Sachin S Shah,

    Corresponding author
    1. Aditya Birla Memorial Hospital, Neonatal and Pediatric Intensive Care Services, Pune, India
    • Sachin S Shah, Neonatal and Pediatric Intensive Care Services, Aditya Birla Memorial Hospital, Office no. 2, Arihant Building, 39/32 Karve Road, Pune, 411004, India. sshahdoc@gmail.com.

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  • Arne Ohlsson,

    1. University of Toronto, Departments of Paediatrics, Obstetrics and Gynaecology and Institute of Health Policy, Management and Evaluation, Toronto, Ontario, Canada
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  • Henry L Halliday,

    1. Honorary Professor of Child Health, Queen's University, Belfast, Northern Ireland, UK
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  • Vibhuti S Shah

    1. University of Toronto, Associate Professor, Department of Paediatrics and Institute of Health Policy, Management and Evaluation, Toronto, Ontario, Canada
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Abstract

Background

Chronic lung disease (CLD) remains an important cause of mortality and morbidity in preterm infants and inflammation plays an important role in its pathogenesis. The use of inhaled corticosteroids may modulate the inflammatory process without concomitant high systemic steroid concentrations and less risk of adverse effects.

Objectives

To determine the effect of inhaled versus systemic corticosteroids started within the first two weeks of life on preventing CLD in ventilated very low birth weight (VLBW) infants.

Search methods

Randomised and quasi-randomised trials were identified by searching The Cochrane Library, MEDLINE , EMBASE , CINAHL, reference lists of published trials and abstracts published in Pediatric Research or electronically on the Pediatric Academic Societies web site in June 2007.This search was updated in June 2011 and included additional searches of Clinicaltrials.gov, Controlled-trials.com and Web of Science.

Selection criteria

Randomised or quasi-randomised clinical trials comparing inhaled versus systemic corticosteroid therapy (regardless of the dose and duration of therapy) started in the first two weeks of life in VLBW infants receiving assisted ventilation.

Data collection and analysis

Outcomes including CLD at 28 days or 36 weeks postmenstrual age (PMA), mortality, the combined outcome of death or CLD at 28 days or 36 weeks PMA, other pulmonary outcomes and adverse effects were evaluated. All data were analysed using RevMan 5.1. Meta-analyses were performed using relative risk (RR), risk difference (RD), and mean difference (MD) with their 95% confidence intervals (CI). If RD was significant, the numbers needed to benefit (NNTB) or to harm (NNTH) were calculated.

Main results

No new trials were identified in this update. Two trials qualified for inclusion in this review. The incidence of CLD at 36 weeks PMA was increased (of borderline statistical significance) in the inhaled steroid group [RR 1.45 (95% CI 0.99 to 2.11); RD 0.11 (95% CI 0.00 to 0.21), p = 0.05, one trial, n = 278]. The incidence of CLD at 36 weeks PMA among all survivors [RR 1.34 (95% CI 0.94 to 1.90); RD 0.11 (95% CI -0.02 to 0.24), one trial, n = 206], oxygen dependency at 28 days (two trials, n = 294), death by 28 days (two trials, n = 294) or 36 weeks PMA (two trials, n = 294) and the combined outcome of death or CLD by 28 days (two trials, n = 294) or 36 weeks PMA (one trial, n = 278) did not differ significantly between the groups. The duration of mechanical ventilation was significantly longer in the inhaled steroid group as compared to the systemic steroid group [typical MD 4 days (95% CI 0.2 to 8); two trials, n = 294] as was the duration of supplemental oxygen [typical MD 11 days (95% CI 2 to 20); two trials, n = 294].

The incidence of hyperglycaemia was significantly lower in the group receiving inhaled steroids [RR 0.52 (95% CI 0.39 to 0.71); RD -0.25 (95% CI -0.37 to -0.14); one trial, n = 278; NNTB 4 (95% CI 3 to 7) to avoid one infant experiencing hyperglycaemia]. The rate of patent ductus arteriosus was increased in the group receiving inhaled steroids [RR 1.64 (95% CI 1.23 to 2.17); RD 0.21 (95% CI 0.10 to 0.33); one trial, n = 278; NNTH 5 (95% CI 3 to 10)]. No information was available on long-term neurodevelopmental outcomes.

Authors' conclusions

This review found no evidence that early inhaled steroids confer important advantages over systemic steroids in the management of ventilator dependent preterm infants. Neither inhaled steroids nor systemic steroids can be recommended as a part of standard practice for ventilated preterm infants. Because they might have fewer adverse effects than systemic steroids, further randomised controlled trials of inhaled steroids are needed that address risk/benefit ratio of different delivery techniques, dosing schedules and long-term effects, with particular attention to neurodevelopmental outcome.

摘要

背景

插管之極低出生體重早產兒使用吸入性跟全身性類固醇預防慢性肺疾病之比較

儘管產前類固醇使用、表面張力素替代治療及其他新生兒加護治療的進步,慢性肺疾病仍舊是早產兒死亡及罹病的主要原因。細胞及生物化學研究逐漸顯示發炎反應在慢性肺疾病的病生理扮演著重要角色,減少或調整發炎反應的治療可能可以減少慢性肺疾病的發生率或嚴重度。學理上來說,使用吸入性類固醇可能可以對肺部系統有益,同時沒有全身性的高濃度及較少副作用的危險。

目標

比較插管之極低出生體重嬰兒,出生前兩週內使用吸入性及全身性類固醇預防慢性肺疾病的效果。

搜尋策略

搜尋以下資料庫:Cochrane Controlled Trials Register (The Cochrane Library, Issue 2, 2007) 、MEDLINE (1966  June 2007) 、EMBASE (1980  June 2007) 、CINAHL (1982  June 2007) ,以及發表試驗的參考資料、發表在Pediatric Research的摘要或the Pediatric Academic Societies website (1990  April 2007) 的電子刊物。

選擇標準

所有隨機及近似隨機的臨床試驗,有關極低體重早產兒接受呼吸器治療,在出生後前兩週使用吸入性及全身性類固醇治療之比較 (不論劑量及治療時間) 。

資料收集與分析

分析的臨床結果資料包括28天大 (或懷孕週數36週) 的慢性肺疾病、死亡率、合併結果、其他肺部後果及不良反應,全部資料均用RevMan 4.2分析;合適的資料會進一步統合分析,計算relative risk (RR) 、risk difference (RD) 、及含95% confidence intervals (CI) 的weighted mean difference (WMD) ,如果RD有顯著意義,會再去計算the number needed to treat (NNT) 或the number needed to harm (NNH) 。

主要結論

本次更新文獻有找到額外兩個評估全身性及吸入性類固醇的試驗,但這兩個試驗因為新生兒在隨機接受吸入性類固醇之前已接受過全身性類固醇或安慰劑故必須被排除。兩個試驗合格列入本次回顧,吸入性類固醇族群在懷孕週數36週大的慢性肺疾病機率有增加,近乎統計學上顯著意義[RR 1.45 (95% CI 0.99, 2.11); RD 0.11 (95% CI 0.00, 0.21), p = 0.05,一個試驗278個個案]。所有存活嬰兒在懷孕週數36週時慢性肺疾病的發生率無統計上差異[RR 1.34 (95% CI 0.94, 1.90); RD 0.11 (95% CI −0.02, 0.24) ,一個試驗206個個案],28天大時的氧氣依賴 (兩個試驗,個案數294人) 、28天大或懷孕週數36週前死亡 (兩個試驗,個案數294人) 、28天大死亡或慢性肺疾病 (兩個試驗,個案數294人) 或36週大死亡或慢性肺疾病 (一個試驗,個案數278人) 並無統計上差異。呼吸器的使用期間在吸入性類固醇族群顯著較久 (typical WMD 4天, 95% CI 0.2, 8;兩個試驗,294個個案) ,氧氣使用期間也明顯較久 (typical WMD 11天, 95% CI 2, 20;兩個試驗,294個個案) ,高血糖的發生率在吸入性類固醇族群則顯著較低 (RR 0.52, 95% CI 0.39, 0.71; RD −0.25, 95% CI −0.37, −0.14;一個試驗,278個個案) ,避免嬰兒發生高血糖的NNT是4 (95% CI 3, 7) 。接受吸入性類固醇族群的開放性動脈導管機率明顯增加 (RR 1.64, 95% CI 1.23, 2.17; RD 0.21, 95% CI 0.10, 0.33;一個試驗,278個個案) ,NNH是5 (95% CI 3) ;吸入性類固醇族群腸胃道出血及穿孔機率的降低有近似統計上的意義:腸胃道出血[RR 0.40, 95% CI 0.16, 1.02; RD −0.06, 95% CI −0.12, 0.00, p = 0.05 (一個試驗,278個個案)]、腸胃道穿孔[RR 0.16, 95% CI 0.02, 1.29; RD −0.04, 95% CI −0.07, 0.00, p = 0.05 (一個試驗,278個個案)]。其他不良反應在兩個族群無統計上差異,也沒有長期神經學發展結果的資料。

作者結論

在使用呼吸器早產兒早期使用吸入性類固醇跟全身性類固醇相比,本次回顧並未發現更多好處,不管吸入性或全身性類固醇使用都不被建議當作常規使用。吸入性類固醇可能有較少副作用,針對不同給藥方式的風險跟好處、劑量時程及長期效果,特別是神經發展結果,需要進一步的隨機試驗。

翻譯人

本摘要由馬偕醫院林千裕翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院 (National Health Research Institutes, Taiwan) 統籌。

總結

需要呼吸支持的早產兒常合併慢性肺疾病,肺部發炎反應被認為是病因之一,類固醇可口服或靜脈給予來減少發炎反應,然而使用類固醇合併有嚴重副作用,比如腦性麻痺 (運動問題) 及發展遲緩;吸入性類固醇可能直接作用到肺部減少這些副作用。本次回顧針對需要呼吸支持的早產兒使用吸入性類固醇跟全身性類固醇 (口服或靜脈) 之比較,無證據支持吸入性類固醇可預防慢性肺疾病或減少呼吸支持及氧氣給予的天數。

Résumé scientifique

Corticostéroïdes inhalés versus systémiques pour la prévention des maladies pulmonaires chroniques chez les nouveau-nés prématurés de très faible poids de naissance ventilés

Contexte

Les maladies pulmonaires chroniques (MPC) demeurent une cause importante de mortalité et de morbidité chez les nourrissons prématurés et l'inflammation joue un rôle important dans leur pathogenèse. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés peut moduler le processus inflammatoire sans les concentrations élevées concomitantes en stéroïdes systémiques et avec moins de risques d'effets indésirables.

Objectifs

Déterminer l'effet des corticostéroïdes inhalés versus systémiques démarrés au cours des deux premières semaines de vie sur la prévention des MPC chez les nourrissons de très faible poids de naissance (TFPN) ventilés.

Stratégie de recherche documentaire

Des essais randomisés et quasi-randomisés ont été identifiés en effectuant des recherches dans The Cochrane Library, MEDLINE , EMBASE , CINAHL, les bibliographies d'essais publiés et les résumés publiés dans Pediatric Research ou par des recherches électroniques sur le site web des Sociétés pédiatriques (Pediatric Academic Societies) en juin 2007. Ces recherches ont été mises à jour en juin 2011 et ont inclus des recherches supplémentaires dans Clinicaltrials.gov, Controlled-trials.com et Web of Science.

Critères de sélection

Les essais cliniques randomisés ou quasi-randomisés comparant un traitement aux corticostéroïdes inhalés versus systémiques (indépendamment de la dose et de la durée du traitement) démarré au cours des deux premières semaines de vie chez des nouveau-nés TFPN recevant une ventilation assistée.

Recueil et analyse des données

Les critères de jugement comprenant les MPC à 28 jours ou 36 semaines d'âge post-menstruel (APM), les critères de jugement combinés relatifs aux décès ou aux MPC à 28 jours ou 36 semaines en APM, les autres critères de jugement pulmonaires et les effets indésirables, ont été évalués. Toutes les données ont été analysées au moyen de RevMan 5.1. Des méta-analyses ont été réalisées en utilisant le risque relatif (RR), la différence de risques (DR) et la différence moyenne (DM) avec leur intervalle de confiance (IC) à 95 %. Si la DR était significative, le nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice (NST) ou le nombre nécessaire pour nuire (NNN) étaient calculés.

Résultats principaux

Aucun nouvel essai n'a été identifié dans cette mise à jour. Deux essais ont été inclus dans cette revue. L'incidence des MPC à 36 semaines en APM a augmenté (signification statistique limite) dans le groupe des stéroïdes inhalés [RR 1,45 (IC à 95 % 0,99 à 2,11) ; DR 0,11 (IC à 95 % 0,00 à 0,21), p = 0,05, un essai, n = 278]. L'incidence des MPC à 36 semaines en APM parmi tous les survivants [RR 1,34 (IC à 95 % 0,94 à 1,90) ; DR 0,11 (IC à 95 % -0,02 à 0,24), un essai, n = 206], de la dépendance à l'oxygène à 28 jours (deux essais, n = 294), des décès à 28 jours (deux essais, n = 294) ou à 36 semaines en APM (deux essais, n = 294) et du critère de jugement combiné relatif aux décès ou aux MPC à 28 jours (deux essais, n = 294) ou 36 semaines en APM (un essai, n = 278) n'a pas connu de différence significative entre les groupes. La durée de la ventilation mécanique a été significativement plus longue dans le groupe des stéroïdes inhalés comparé au groupe des stéroïdes systémiques [DM type 4 jours (IC à 95 % 0,2 à 8) ; deux essais, n = 294], de même que la durée de la supplémentation en oxygène [DM type 11 jours (IC à 95 % 2 à 20) ; deux essais, n = 294].

L'incidence de l'hyperglycémie était significativement plus faible dans le groupe recevant des stéroïdes inhalés [RR 0,52 (IC à 95 % 0,39 à 0,71) ; DR -0,25 (IC à 95 % -0,37 à -0,14) ; un essai, n = 278 ; NST 4 (IC à 95 % 3 à 7) pour éviter qu'un nourrisson souffre d'hyperglycémie]. Le taux de persistance du canal artériel a augmenté dans le groupe recevant des stéroïdes inhalés [RR 1,64 (IC à 95 % 1,23 à 2,17) ; DR 0,21 (IC à 95 % 0,10 à 0,33) ; un essai, n = 278 ; NNN 5 (IC à 95 % 3 à 10)]. Aucune information n'était disponible sur les critères de jugement relatifs au développement neurologique à long terme.

Conclusions des auteurs

Cette revue n'a trouvé aucune preuve indiquant que les stéroïdes inhalés précocement conféraient des avantages importants par rapport aux stéroïdes systémiques dans la gestion des nourrissons prématurés sous assistance ventilatoire. Ni les stéroïdes inhalés ni les stéroïdes systémiques ne peuvent être recommandés dans le cadre d'une pratique standard pour les nourrissons prématurés ventilés. Du fait qu'ils pourraient avoir moins d'effets indésirables que les stéroïdes systémiques, il est nécessaire de réaliser des essais contrôlés randomisés supplémentaires sur les stéroïdes inhalés en examinant le rapport risque/bénéfice de différentes techniques d'administration, les différents schémas posologiques et les effets à long terme en prêtant une attention particulière au développement neurologique.

アブストラクト

人工呼吸器管理を受けた極低出生体重早産児での慢性肺疾患予防を目的とした吸入副腎皮質ステロイド(薬)(以下、ステロイド)と全身ステロイドとの比較

背景

慢性肺疾患(CLD)は、依然として早産児の死亡と罹病の重要な原因の一つであり、その病理発生において炎症が重要な役割を担っている。吸入ステロイドの使用により、全身へのステロイド濃度が同時に高くなることなく炎症過程を変化させ、有害作用リスクが少なくなる可能性がある。

目的

人工呼吸器管理を受けた極低出生体重(VLBW)児でのCLD予防に対する、生後2週以内に開始された吸入ステロイドの効果を全身ステロイドと比較し検討すること。

検索戦略

コクラン・ライブラリ、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、発表された研究の文献リスト、Pediatric ResearchまたはPediatric Academic Societies web site電子版での発表抄録を2007年6月に検索し、ランダム化試験および準ランダム化試験を同定した。本検索を2011年6月に更新し、Clinicaltrials.gov、Controlled-trials.com、Web of Scienceに対するその後追加された検索を含めた。

選択基準

補助呼吸を受けているVLBW児を対象に生後2週以内に開始した、吸入ステロイドを全身ステロイド療法(用量と治療期間を問わず)と比較しているランダム化臨床試験または準ランダム化臨床試験

データ収集と分析

生後28日目または妊娠週数(PMA)36週時のCLD、死亡率、生後28日目またはPMA36週時の死亡またはCLDという複合アウトカム、他の呼吸系アウトカム、有害作用などのアウトカムを評価した。RevMan 5.1を用いてすべてのデータを解析した。相対リスク(RR)、リスク差(RD)、平均差(MD)およびその95%信頼区間(CI)を用いてメタアナリシスを実施した。RDが有意の場合、利益に対する治療必要数(NNTB)または害に対する治療必要数(NNTH)を算出した。

主な結果

本更新で新たな試験は同定されなかった。本レビューにおいて2件の試験が選択基準を満たした。PMA36週時のCLD罹患率は、吸入ステロイド群で上昇した(統計学的有意性はボーダーラインである)[RR 1.45 (95%CI 0.99~2.11)、RD 0.11 (95%CI 0.00~0.21)、p = 0.05、1試験、278名]。全生存者でのPMA36週時のCLD罹患率[RR 1.34 (95%CI 0.94~1.90)、RD 0.11 (95%CI -0.02~0.24)、1試験、206名]、生後28日目の酸素依存性(2試験、294名)、生後28日目までの死亡(2試験、294名)、生後28日目までの死亡とCLDの複合アウトカム(2試験、294名)、PMA36週時までの死亡とCLDの複合アウトカム(1試験、278名)に群間で有意差はなかった。機械的換気期間は、全身ステロイド群に比べて吸入ステロイド群の方が有意に長く[定型的MD 4日(95%CI 0.2~8)、2試験、294名]、酸素補充期間も同様であった[定型的MD 11日(95%CI 2~20)、2試験、294名]。 高血糖罹患率は、吸入ステロイド群の方が有意に低かった[RR 0.52 (95%CI 0.39~0.71)、RD -0.25 (95%CI -0.37~-0.14)、1試験、278名;1名の児の高血糖発症を回避するNNTB 4 (95%CI 3~7)]。動脈管開存症の率は吸入ステロイド群で上昇した[RR 1.64 (95%CI 1.23~2.17)、RD 0.21 (95% CI 0.10~0.33)、1試験、278名;NNTH 5 (95%CI 3~10)]。長期の神経発達アウトカムに関する情報は得られなかった。

著者の結論

呼吸器を必要とする早産児の管理において、早期吸入ステロイドの方が全身ステロイドに比べて重大な利益をもたらすというエビデンスを本レビューでは認めなかった。吸入ステロイドと全身ステロイドのいずれも、人工呼吸器管理の早産児に対する標準診療の一部として推奨できない。吸入ステロイドは全身ステロイドより有害作用が少ない可能性があるため、様々な投与法、投与スケジュール、特に神経発達アウトカムに注目した長期的効果のリスク/利益比に取り組むような、吸入ステロイドについてのさらなるRCTが必要である。

Plain language summary

Inhaled versus systemic corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates

Preterm babies who require breathing support often develop chronic lung disease. It is thought that inflammation in the lungs may be part of the cause. Corticosteroid drugs when given orally or through a vein reduces this inflammation, but the use of corticosteroids is associated with serious side effects. Corticosteroids use has been associated with cerebral palsy (motor problem) and developmental delay. It is possible that inhaling steroids, so that the drug directly reaches the lung, may reduce the adverse effects. The review looked at trials that compared preterm babies who received steroids by inhalation to those who received steroids systemically (through a vein or orally) while they were receiving breathing support. There was no evidence that inhaling steroids prevented chronic lung disease or the number of days the baby needed breathing support and additional oxygen.

Résumé simplifié

Corticostéroïdes inhalés versus systémiques pour la prévention des maladies pulmonaires chroniques chez les nouveau-nés prématurés de très faible poids de naissance ventilés

Les prématurés qui nécessitent une assistance respiratoire développent souvent des maladies pulmonaires chroniques. On pense que cela pourrait s'expliquer en partie par l'inflammation des poumons. Les corticostéroïdes, lorsqu'ils sont administrés oralement ou dans une veine, réduisent cette inflammation, mais l'utilisation des corticostéroïdes est associée à de graves effets secondaires. L'utilisation des corticostéroïdes a été associée à une paralysie cérébrale (problème moteur) et à un retard de développement. Il est possible que l'inhalation de stéroïdes, de façon que le médicament atteigne directement les poumons, puisse réduire les effets indésirables. La revue a examiné les essais qui comparaient des bébés prématurés recevant des stéroïdes par inhalation à des bébés recevant des stéroïdes par voie systémique (dans une veine ou oralement) pendant qu'ils bénéficiaient d'une assistance respiratoire. Aucune preuve n'a indiqué que l'inhalation de stéroïdes prévenait les maladies pulmonaires chroniques ou le nombre de jours durant lesquels le bébé nécessitait une assistance respiratoire et un apport en oxygène.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 8th June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

人工呼吸器管理を受けた極低出生体重早産児での慢性肺疾患予防を目的とした吸入副腎皮質ステロイド(薬)(以下、ステロイド)と全身ステロイドとの比較

呼吸補助を要する早産児では慢性肺疾患が発症することが多い。肺での炎症が一因であると考えられている。経口投与または静脈内投与のステロイド薬は、この炎症を低減する可能性があるが、ステロイドの使用には重篤な副作用が伴う。ステロイドの使用は、脳性まひ(運動障害)および発達遅滞に関連する。吸入ステロイドは薬が肺に直接届くため有害作用が少ない可能性がある。本レビューでは、呼吸補助を受けている早産児で吸入ステロイド投与の者と全身へのステロイド投与(静脈内または経口)を受けた者を比較した試験について検討した。吸入ステロイドによりCLDが予防された、あるいは児が呼吸補助を要した日数および酸素補充を要した日数が減少したというエビデンスは認められなかった。

訳注

監  訳: 江藤 宏美,2012.9.27

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。