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Recombinant human insulin-like growth factor I (rhIGF-I) for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Recombinant human insulin-like growth factor I (rhIGF-I) is a possible disease modifying therapy for amyotrophic lateral sclerosis (ALS, which is also known as motor neuron disease (MND)).

Objectives

To examine the efficacy of rhIGF-I in affecting disease progression, impact on measures of functional health status, prolonging survival and delaying the use of surrogates (tracheostomy and mechanical ventilation) to sustain survival in ALS. Occurrence of adverse events was also reviewed.

Search methods

We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register (21 November 2011), CENTRAL (2011, Issue 4), MEDLINE (January 1966 to November 2011) and EMBASE (January 1980 to November 2011) and sought information from the authors of randomised clinical trials and manufacturers of rhIGF-I.

Selection criteria

We considered all randomised controlled clinical trials involving rhIGF-I treatment of adults with definite or probable ALS according to the El Escorial Criteria. The primary outcome measure was change in Appel Amyotrophic Lateral Sclerosis Rating Scale (AALSRS) total score after nine months of treatment and secondary outcome measures were change in AALSRS at 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 months, change in quality of life (Sickness Impact Profile scale), survival and adverse events.

Data collection and analysis

Each author independently graded the risk of bias in the included studies. The lead author extracted data and the other authors checked them. We generated some missing data by making ruler measurements of data in published graphs. We collected data about adverse events from the included trials.

Main results

We identified three randomised controlled trials (RCTs) of rhIGF-I, involving 779 participants, for inclusion in the analysis. In a European trial (183 participants) the mean difference (MD) in change in AALSRS total score after nine months was -3.30 (95% confidence interval (CI) -8.68 to 2.08). In a North American trial (266 participants), the MD after nine months was -6.00 (95% CI -10.99 to -1.01). The combined analysis from both RCTs showed a MD after nine months of -4.75 (95% CI -8.41 to -1.09), a significant difference in favour of the treated group. The secondary outcome measures showed non-significant trends favouring rhIGF-I. There was an increased risk of injection site reactions with rhIGF-I (risk ratio 1.26, 95% CI 1.04 to 1.54). . A second North American trial (330 participants) used a novel primary end point involving manual muscle strength testing. No differences were demonstrated between the treated and placebo groups in this study. All three trials were at high risk of bias.

Authors' conclusions

Meta-analysis revealed a significant difference in favour of rhIGF-I treatment; however, the quality of the evidence from the two included trials was low. A third study showed no difference between treatment and placebo. There is no evidence for increase in survival with IGF1. All three included trials were at high risk of bias.

Résumé scientifique

Facteur de croissance insulinomimétique humain recombinant de type 1 (rhIGF-1) pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique/maladie du motoneurone

Contexte

Le facteur de croissance insulinomimétique humain recombinant de type 1 (rhIGF-1) est un traitement modificateur de la maladie potentiel pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA, qui est également appelée maladie du motoneurone (MMN)).

Objectifs

Examiner l'efficacité du rhIGF-1 pour affecter la progression de la maladie, l'impact sur les mesures de l'état de santé fonctionnel, pour prolonger la survie et retarder l'utilisation de substituts (trachéostomie et ventilation mécanique) pour maintenir la survie dans les cas de SLA. La survenue d'événements indésirables a également été examinée.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les affections neuro-musculaires (le 21 novembre 2011), CENTRAL (2011, numéro 4), MEDLINE (de janvier 1966 à novembre 2011) et EMBASE (de janvier 1980 à novembre 2011) et avons recherché des informations auprès des auteurs d'essais cliniques randomisés et des fabricants de rhIGF-1.

Critères de sélection

Nous avons pris en compte tous les essais cliniques contrôlés randomisés portant sur le traitement au rhIGF-1 d'adultes présentant une SLA certaine ou probable selon les critères de El Escorial. Le critère de jugement principal était le changement de score total sur l'échelle Appel d'évaluation de la sclérose latérale amyotrophique (AALSRS) après neuf mois de traitement et les critères de jugement secondaires étaient le changement de l'échelle AALSRS à 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 mois, le changement de qualité de vie (sur l'échelle du Sickness Impact Profile), la survie et les événements indésirables.

Recueil et analyse des données

Chaque auteur a classé de façon indépendante les risques de biais dans les études incluses. L'auteur principal a extrait les données et les autres auteurs les ont vérifiées. Nous avons généré des données manquantes en procédant à des mesures de données à la règle sur des graphiques publiés. Nous avons recueilli les données sur les événements indésirables des études incluses.

Résultats principaux

Nous avons identifié trois essais contrôlés randomisés (ECR) du rhIGF-I, portant sur 779 participants, à inclure dans l'analyse. Dans un essai européen (183 participants), la différence moyenne (DM) de changement du score total sur l'échelle AALSRS après neuf mois a été de -3,30 (intervalle de confiance (IC) à 95 % -8,68 à 2,08). Dans un essai réalisé en Amérique du Nord (266 participants), la DM après neuf mois a été de -6,00 (IC à 95 % -10,99 à -1,01). L'analyse combinée des deux ECR a montré une DM après neuf mois de -4,75 (IC à 95 % -8,41 à -1,09), une différence significative en faveur du groupe traité. Les mesures des critères de jugement secondaires ont montré des tendances non-significatives en faveur du rhIGF-I. Il y a eu un risque accru de réactions au point d'injection avec le rhIGF-I (risque relatif 1,26, IC à 95 % 1,04 à 1,54). . Un deuxième essai réalisé en Amérique du Nord (330 participants) a utilisé un nouveau critère de jugement principal impliquant un test manuel de la force musculaire. Aucune différence n'a été démontrée entre les groupes traités et les groupes sous placebo dans cette étude. Les trois essais présentaient un risque de biais élevé.

Conclusions des auteurs

La méta-analyse a révélé une différence significative en faveur du traitement au rhIGF-1 ; cependant, la qualité des preuves issues des deux essais inclus était faible. Une troisième étude n'a montré aucune différence entre le traitement et le placebo. Il n'existe aucune preuve de l'augmentation de la survie avec l'IGF1. Les trois essais présentaient un risque de biais élevé.

Plain language summary

Treatment with the growth factor, recombinant human insulin-like growth factor I, for amyotrophic lateral sclerosis (motor neuron disease)

Recombinant human insulin-like growth factor (rhIGF-I) is a genetically engineered human protein. Theoretically, it is expected to enhance the survival of motor neurons which degenerate in amyotrophic lateral sclerosis (ALS, also known as motor neuron disease (MND)). It is given by daily subcutaneous injection (injection under the skin). Three randomised controlled trials (RCTs) involving 779 participants measured disease progression on special clinical rating scales of disease severity in ALS. The review authors collected data about adverse events from the included trials. The combined results from the two included studies that used the rating scale (AALSRS) showed a small significant benefit in favour of rhIGF-I. Significant flaws in the trial designs make the statistically significant benefits in some outcomes of questionable relevance. There was an increased risk of injection site reactions with rhIGF-I. A third study using a different outcome measure showed no difference between treatment and placebo. Taken together, the available RCTs do not provide information supporting the hypothesis that rhIGF-I is an effective disease modifying treatment for ALS. All three included studies showed a high risk of bias. These issues very seriously detracted from the ability of this review to fulfil its objectives.

Résumé simplifié

Traitement au facteur de croissance, le facteur de croissance insulinomimétique humain recombinant de type 1, de la sclérose latérale amyotrophique (maladie du motoneurone)

Le facteur de croissance insulinomimétique humain recombinant de type 1 (rhIGF-1) est une protéine humaine génétiquement modifiée. En théorie, il devrait accroître la survie des motoneurones qui dégénèrent dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA, également appelée maladie du motoneurone (MMN)). Il est administré par injection sous-cutanée (injection sous la peau) quotidienne. Trois essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur 779 participants ont mesuré la progression de la maladie sur des échelles d'évaluation clinique spéciales de la gravité de la maladie dans les cas de SLA. Les auteurs de la revue ont recueilli les données sur les événements indésirables des études incluses. Les résultats combinés des deux études incluses qui utilisaient l'échelle d'évaluation (AALSRS) ont montré un léger avantage significatif en faveur du rhIGF-1. En raison de défauts significatifs dans le plan des essais, les avantages statistiquement significatifs concernant certains critères de jugement sont d'une pertinence douteuse. Il y a eu un risque accru de réactions au point d'injection avec le rhIGF-1. Une troisième étude utilisant un critère de jugement différent n'a montré aucune différence entre le traitement et un placebo. Les ECR disponibles combinés ne fournissent pas d'informations soutenant l'hypothèse selon laquelle le rhIGF-1 est un traitement modificateur de maladie efficace pour la SLA. Les trois études incluses ont présenté un risque de biais important. Ces problèmes ont gravement réduit la capacité de cette revue à remplir ses objectifs.

Notes de traduction

La prochaine mise à jour planifiée de cette revue sera effectuée dans quatre ans à compter de la date actuelle des recherches, au lieu des deux ans habituels. Si de nouvelles preuves sont identifiées, une mise à jour anticipée sera alors planifiée.

Traduit par: French Cochrane Centre 11th October, 2013
Traduction financée par: Minist�re des Affaires sociales et de la Sant�