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Phosphodiesterase III inhibitors for heart failure

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

In the treatment of chronic heart failure, vasodilating agents, ACE inhibitors and beta-blockers have shown an increase of life expectancy. Another strategy is to increase the inotropic state of the myocardium : phosphodiesterase inhibitors (PDIs) act by increasing intra-cellular cyclic AMP, thereby increasing the concentration of intracellular calcium, and lead to a positive inotropic effect.

Objectives

This overview on summarised data aims to review the data from all randomised controlled trials of PDIs III versus placebo in symptomatic patients with chronic heart failure. The primary endpoint is total mortality. Secondary endpoints are considered such as cause-specific mortality, worsening of heart failure (requiring intervention), myocardial infarction, arrhythmias and vertigos. We also examine whether the therapeutic effect is consistent in the subgroups based on the use of concomitant vasodilators, the severity of heart failure, and the type of PDI derivative and/or molecule. This overview updates our previous meta-analysis published in 1994.

Search methods

Randomised trials of PDIs versus placebo in heart failure were searched using MEDLINE (1966 to 2004 January), EMBASE (1980 to 2003 December), Cochrane CENTRAL trials (The Cochrane Library Issue 1, 2004) and McMaster CVD trials registries, and through an exhaustive handsearching of international abstracting publications (abstracts published in the last 22 years in the "European Heart Journal", the "Journal of the American College of Cardiology" and "Circulation").

Selection criteria

All randomised controlled trials of PDIs versus placebo with a follow-up duration of more than three months.

Data collection and analysis

Twenty one trials (8408 patients) were eligible for inclusion in the review. Four specific PDI derivatives and eight molecules of PDIs have been considered.

Main results

As compared with placebo, treatment with PDIs was found to be associated with a significant 17% increased mortality rate (The relative risk was 1.17 (95% confidence interval 1.06 to 1.30; p< 0.001). In addition, PDIs significantly increase cardiac death, sudden death, arrhythmias and vertigos.
Considering mortality from all causes, the deleterious effect of PDIs appears homogeneous whatever the concomitant use (or non-use) of vasodilating agents, the severity of heart failure, the derivative or the molecule of PDI used.

Authors' conclusions

Our results confirm that PDIs are responsible for an increase in mortality rate compared with placebo in patients suffering from chronic heart failure. Currently available results do not support the hypothesis that the increased mortality rate is due to additional vasodilator treatment. Consequently, the chronic use of PDIs should be avoided in heart failure patients.

Résumé scientifique

Inhibiteurs de la phosphodiestérase III pour le traitement de l'insuffisance cardiaque

Contexte

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique, les agents vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'ECA et les bêta-bloquants ont fait la preuve de leur efficacité pour accroître l'espérance de vie. Une autre stratégie consiste à augmenter l'état inotrope du myocarde: Les inhibiteurs de la phosphodiestérase (IPD) augmentent l'AMP cyclique intra-cellulaire, ce qui accroît la concentration en calcium intra-cellulaire et confère un effet inotrope positif.

Objectifs

L'objectif de cet aperçu des données résumées est d'examiner les données issues de tous les essais contrôlés randomisés comparant des IPD III à un placebo chez des patients symptomatiques atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Le critère de jugement principal est la mortalité totale. Les critères de jugement secondaires pris en compte sont la mortalité par cause spécifique, l'aggravation de l'insuffisance cardiaque (exigeant une intervention), l'infarctus du myocarde, les arythmies cardiaques et les vertiges. Nous avons également tenté de déterminer si l'effet thérapeutique était homogène dans les sous-groupes sur la base de l'utilisation concomitante de vasodilatateurs, de la gravité de l'insuffisance cardiaque et du type de dérivé et/ou molécule IPD. Cet aperçu est une mise à jour de notre précédente méta-analyse publiée en 1994.

Stratégie de recherche documentaire

Les essais randomisés comparant des IPD à un placebo dans l'insuffisance cardiaque ont été consultés en utilisant MEDLINE (janvier 1966 à 2004), EMBASE (de 1980 à 2003 décembre), le registre CENTRAL Cochrane des essais ( The Cochrane Library Numéro 1, 2004) et les registres d'essais de maladies cardio-vasculaires de McMaster (MCV), et par une recherche manuelle exhaustive internationales de publications (les résumés publiés durant les dernières 22 anées dans le «European Heart Journal», «Journal of the American College of Cardiology» et «Circulation»).

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés comparant des IPD à un placebo avec une durée de suivi de plus de trois mois.

Recueil et analyse des données

21 essais (8 408 patients) étaient éligibles dans la revue. 4 dérivés spécifiques des IPD et 8 molécules IPD ont été prises en compte.

Résultats principaux

Par rapport au placebo, le traitement aux IPD était associé à une augmentation significative de 17% du taux de mortalité (le risque relatif était de 1,17 (intervalle de confiance à 95% 1,06 à 1,30; p< 0,001). En outre, les IPD entraînaient une augmentation significative de la mort dorigine cardiaque, la mort subite, les arythmies cardiaques et les vertiges.
Étant donné la mortalité toutes causes confondues, l'effet délétère des IPD semble homogène, indépendamment de l'utilisation concomitante (e) d'agents vasodilatateurs, de la gravité de l'insuffisance cardiaque, du dérivé ou de la molécule d'IPD utilisé.

Conclusions des auteurs

Nos résultats confirment que les IPD sont responsables d'une augmentation du taux de mortalité par rapport au placebo chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Les résultats disponibles à ce jour ne confirment pas l'hypothèse selon laquelle l'augmentation du taux de mortalité serait due au traitement vasodilatateur supplémentaire. Par conséquent, l'utilisation chronique d'IPD devrait être évitée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.

アブストラクト

心不全に対するホスホジエステラーゼIII阻害薬

背景

慢性心不全の治療において血管拡張薬、ACE阻害薬、ベータ遮断薬は平均余命の延長を明らかにしている。その他にも心筋の変力状態を高める戦略がある。ホスホジエステラーゼ阻害薬(PDI)は、細胞内サイクリックAMPを増加させることによって作用を発揮し、その結果、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、陽性変力作用へとつながる。

目的

要約したデータに基づく今回の概要では、症候性の慢性心不全患者を対象にPDI IIIとプラセボを比較しているすべてのランダム化比較試験からのデータをレビューする。主要エンドポイントは全死亡率とした。副次的エンドポイントとして、原因別死亡率、心不全の悪化(介入を必要とする)、心筋梗塞、不整脈、めまいなどを考慮する。血管拡張薬の併用、心不全の重症度、ならびにPDI誘導体および/または分子の種類に基づいて、サブグループで治療効果に一貫性があるか否かについても検討する。今回の概括は、1994年に発表した我々の過去のメタアナリシスを更新するものである。

検索戦略

心不全を対象にPDIとプラセボを比較しているランダム化試験を、MEDLINE(1966年~2004年1月)、EMBASE(1980年~2003年12月)、Cochrane CENTRAL trials(コクラン・ライブラリ2004年第1号)およびMcMaster CVD trials registriesを用いて検索し、国際的な抄録刊行物(「European Heart Journal」、「Journal of the American College of Cardiology」および「Circulation」のジャーナルに過去22年間の間に発表された抄録)を徹底的にハンドサーチして検索した。

選択基準

追跡期間が3ヵ月を超えるPDIとプラセボとを比較しているすべてのランダム化比較試験。

データ収集と分析

21件の試験(患者8408例)が本レビューの選択に適格であった。4つの特定のPDI誘導体および8つのPDI分子が検討された。

主な結果

PDI治療は、プラセボと比較して、死亡率を有意に17%上昇させていた(相対リスク1.17(95%信頼区間1.06~1.30;p<0.001)。さらに、PDIは心臓死、突然死、不整脈、めまいを有意に増加させている。全原因による死亡率を考慮すれば、血管拡張薬の同時使用(または無使用)、心不全の重症度、使用したPDI誘導体や分子にかかわらず、PDIの有害作用は均質であると思われる。

著者の結論

今回の結果から、慢性心不全患者に対するPDIは、プラセボと比較して、死亡率の上昇に関与していることが確認された。現時点の結果は、死亡率の上昇は血管拡張薬の追加によるとする仮説を裏付けていない。従って、心不全患者にはPDIの慢性的な使用を避けるべきである。

訳注

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Resumen

Inhibidores de la fosfodiesterasa III para la insuficiencia cardíaca

Antecedentes

En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica, los agentes vasodilatadores, los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes han mostrado un aumento en la esperanza de vida. Otra estrategia es aumentar el estado inotrópico del miocardio: los inhibidores de la fosfodiesterasa (IFD) actúan por aumento del AMP-cíclico intracelular, y así se incrementa la concentración de calcio intracelular y lleva a un efecto inotrópico positivo.

Objetivos

Esta visión general en los datos resumidos procura examinar los datos de todos los ensayos controlados aleatorios de IFD III versus placebo en los pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca crónica. La variable principal de evaluación es la mortalidad total. Se consideran las variables de evaluación secundarias, como mortalidad por causa específica, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (que requiere intervención), infarto de miocardio, arritmias y vértigos. También se examinará si el efecto terapéutico es coherente en los subgrupos que se basan en el uso de los vasodilatadores concomitantes, la gravedad de la insuficiencia cardíaca y el tipo de derivado o molécula de IFD. Este resumen actualiza nuestro metanálisis anterior publicado en 1994.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas de ensayos aleatorios de IFD versus placebo en la insuficiencia cardíaca mediante MEDLINE (desde 1966 hasta enero de 2004), EMBASE (desde 1980 hasta diciembre de 2003), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, CENTRAL (The Cochrane Library Número 1, 2004) y los registros de ensayos de McMaster CVD, y mediante una búsqueda manual exhaustiva de publicaciones internacionales de resúmenes (publicados en los últimos 22 años en las Revistas "European Heart Journal", "Journal of the American College of Cardiology" y "Circulation").

Criterios de selección

Todos los ensayos controlados aleatorios de IFD versus placebo con una duración de seguimiento de más de tres meses.

Obtención y análisis de los datos

Para la inclusión en esta revisión, fueron elegibles 21 ensayos (8408 pacientes) Se han considerado cuatro derivados específicos de IFD y ocho moléculas de IFD.

Resultados principales

En comparación con el placebo, se encontró que el tratamiento con IFD estaba asociado con un incremento significativo del 17% en la tasa de mortalidad. El riesgo relativo fue 1,17 (intervalo de confianza del 95%: 1,06 a 1,30; p < 0,001). Además, los IFD aumentan significativamente la muerte de causa cardíaca, la muerte súbita, las arritmias y los vértigos.
Al considerar la mortalidad por todas las causas, el efecto nocivo de los IFD parece homogéneo cualquiera sea el uso (o el no uso) concomitante de los agentes vasodilatadores, la gravedad de la insuficiencia cardíaca, el derivado o la molécula de IFD utilizada.

Conclusiones de los autores

Los resultados confirman que los IFD son responsables de un aumento de la tasa de mortalidad en comparación con el placebo en los pacientes que padecen insuficiencia cardíaca crónica. Los resultados actualmente disponibles no apoyan la hipótesis de que la tasa de mortalidad aumentada se debe al tratamiento vasodilatador adicional. En consecuencia, se debe evitar el uso crónico de los IFD en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Plain language summary

Phosphodiesterase III inhibitor class drugs taken orally and long term are associated with increased deaths in heart failure

A number of options are available to treat symptomatic chronic heart failure. These include ACE inhibitors, beta-blockers and spironolactone, which result in an increase of life expectancy. Another strategy is to increase the strength of the pumping action of the heart as with digitalis and with phosphodiesterase III inhibitors. The review clearly showed evidence that people treated for chronic heart failure for three months or more with phosphodiesterase III inhibitors were more likely to die than people given an inactive placebo treatment.

Résumé simplifié

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase III administrés par voie orale à long terme sont associés à une augmentation des décès dus à une insuffisance cardiaque.

Plusieurs options sont disponibles pour traiter l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique. Il s' agit notamment des inhibiteurs del'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA),

, des bêta-bloquants et de la spironolactone, qui permettent d'accroître l'espérance de vie. Une autre stratégie consiste à augmenter la capacité de pompage du cœur, par exemple avec des digitaliques et des inhibiteurs de la phosphodiestérase III. Cette revue a identifié des preuves solides démontrant que les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités pendant au moins trois mois avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase III présentaient un risque accru de décès par rapport aux patients sous traitement placebo inactif.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

Ringkasan bahasa mudah

Ubat kelas perencat phosphodiesterase III yang diambil melalui mulut untuk jangka panjang dikaitkan dengan peningkatan kematian dalam kegagalan jantung

Terdapat beberapa pilihan sedia ada untuk merawat gejala kegagalan jantung kronik. Ini termasuk perencat ACE, ubat-ubat sekatan beta dan spironolactone, yang menghasilkan peningkatan jangka hayat. Satu lagi strategi ialah meningkatkan kekuatan tindakan mengepam jantung seperti digitalis dan perencat phosphodiesterase III. Ulasan jelas menunjukkan bukti bahawa orang yang dirawat untuk kegagalan jantung kronik selama tiga bulan atau lebih dengan perencat phosphodiesterase III adalah lebih cenderung untuk mati daripada orang yang diberi rawatan plasebo tidak aktif.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Wong Chun Hoong (International Medical University). Disunting oleh Noorliza Mastura Ismail (Kolej Perubatan Melaka-Manipal). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi Wong.ChunHoong@student.imu.edu.my.

Resumen en términos sencillos

Los fármacos inhibidores de la fosfodiesterasa III administrados por vía oral y a largo plazo se asocian con un aumento de las muertes por insuficiencia cardíaca.

Existen varias opciones disponibles para tratar la insuficiencia cardíaca crónica sintomática. Estas opciones incluyen a los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes y la espironolactona, que aumentan la esperanza de vida. Otra estrategia es aumentar la fuerza de acción de bombeo del corazón con digitálicos e inhibidores de la fosfodiesterasa III. La revisión mostró pruebas claras de que las personas tratadas por insuficiencia cardíaca crónica con inhibidores de la fosfodiesterasa III durante tres meses o más tuvieron mayor probabilidad de morir que las personas que recibieron un tratamiento con placebo inactivo.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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