Intervention Review

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Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth

  1. Vicki Flenady1,*,
  2. Aleena M Wojcieszek1,
  3. Dimitri NM Papatsonis2,
  4. Owen M Stock3,
  5. Linda Murray4,
  6. Luke A Jardine5,
  7. Bruno Carbonne6

Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group

Published Online: 5 JUN 2014

Assessed as up-to-date: 12 NOV 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD002255.pub2


How to Cite

Flenady V, Wojcieszek AM, Papatsonis DNM, Stock OM, Murray L, Jardine LA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD002255. DOI: 10.1002/14651858.CD002255.pub2.

Author Information

  1. 1

    Mater Research Institute - The University of Queensland (MRI-UQ), Translating Research Into Practice (TRIP) Centre, Brisbane, Queensland, Australia

  2. 2

    Amphia Hospital Breda, Department of Obstetrics and Gynaecology, Breda, Netherlands

  3. 3

    Mater Mothers' Hospital, Mater Health Services, Department of Obstetrics and Gynaecology, Brisbane, Queensland, Australia

  4. 4

    University of Tasmania, School of Medicine, Hobart, Australia

  5. 5

    Mater Mothers' Hospital, Mater Medical Research Institute, The University of Queensland, Department of Neonatology, South Brisbane, Queensland, Australia

  6. 6

    Hopital Trousseau, Department of Obstetrics and Gynecology, Paris, Paris, France

*Vicki Flenady, Translating Research Into Practice (TRIP) Centre, Mater Research Institute - The University of Queensland (MRI-UQ), Level 2 Aubigny Place, Mater Health Services, Annerley Road, Woolloongabba, Brisbane, Queensland, 4102, Australia. vflenady@mmri.mater.org.au.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 5 JUN 2014

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Abstract

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Background

Preterm birth is a major contributor to perinatal mortality and morbidity, affecting around 9% of births in high-income countries and an estimated 13% of births in low- and middle-income countries. Tocolytics are drugs used to suppress uterine contractions for women in preterm labour. The most widely used tocolytic are the betamimetics, however, these are associated with a high frequency of unpleasant and sometimes severe maternal side effects. Calcium channel blockers (CCBs) (such as nifedipine) may have similar tocolytic efficacy with less side effects than betamimetics. Oxytocin receptor antagonists (ORAs) (e.g. atosiban) also have a low side-effect profile.

Objectives

To assess the effects on maternal, fetal and neonatal outcomes of CCBs, administered as a tocolytic agent, to women in preterm labour.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group’s Trials Register (12 November 2013).

Selection criteria

All published and unpublished randomised trials in which CCBs were used for tocolysis for women in labour between 20 and 36 completed weeks' gestation.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial eligibility, undertook quality assessment and data extraction. Results are presented using risk ratio (RR) for categorical data and mean difference (MD) for data measured on a continuous scale with the 95% confidence interval (CI). The number needed to treat to benefit (NNTB) and the number needed to treat to harm (NNTH) were calculated for categorical outcomes that were statistically significantly different.

Main results

This update includes 26 additional trials involving 2511 women, giving a total of 38 included trials (3550 women). Thirty-five trials used nifedipine as the CCB and three trials used nicardipine. Blinding of intervention and outcome assessment was undertaken in only one of the trials (a placebo controlled trial). However, objective outcomes defined according to timing of birth and perinatal mortality were considered to have low risk of detection bias.

Two small trials comparing CCBs with placebo or no treatment showed a significant reduction in birth less than 48 hours after trial entry (RR 0.30, 95% CI 0.21 to 0.43) and an increase in maternal adverse effects (RR 49.89, 95% CI 3.13 to 795.02, one trial of 89 women). Due to substantial heterogeneity, outcome data for preterm birth (less than 37 weeks) were not combined; one placebo controlled trial showed no difference (RR 0.96, 95% CI 0.89 to 1.03) while the other (non-placebo controlled trial) reported a reduction (RR 0.44, 95% CI 0.31 to 0.62). No other outcomes were reported.

Comparing CCBs (mainly nifedipine) with other tocolytics by type (including betamimetics, glyceryl trinitrate (GTN) patch, non-steriodal anti inflammatories (NSAID), magnesium sulphate and ORAs), no significant reductions were shown in primary outcome measures of birth within 48 hours of treatment or perinatal mortality.

Comparing CCBs with betamimetics, there were fewer maternal adverse effects (average RR 0.36, 95% CI 0.24 to 0.53) and fewer maternal adverse effects requiring discontinuation of therapy (average RR 0.22, 95% CI 0.10 to 0.48). Calcium channel blockers resulted in an increase in the interval between trial entry and birth (average MD 4.38 days, 95% CI 0.25 to 8.52) and gestational age (MD 0.71 weeks, 95% CI 0.34 to 1.09), while decreasing preterm and very preterm birth (RR 0.89, 95% CI 0.80 to 0.98 and RR 0.78, 95% CI 0.66 to 0.93); respiratory distress syndrome (RR 0.64, 95% CI 0.48 to 0.86); necrotising enterocolitis (RR 0.21, 95% CI 0.05 to 0.96); intraventricular haemorrhage (RR 0.53, 95% CI 0.34 to 0.84); neonatal jaundice (RR 0.72, 95% CI 0.57 to 0.92); and admissions to neonatal intensive care unit (NICU) (average RR 0.74, 95% CI 0.63 to 0.87). No difference was shown in one trial of outcomes at nine to twelve years of age.

Comparing CCBs with ORA, data from one study (which did blind the intervention) showed an increase in gestational age at birth (MD 1.20 completed weeks, 95% CI 0.25 to 2.15) and reductions in preterm birth (RR 0.64, 95% CI 0.47 to 0.89); admissions to the NICU (RR 0.59, 95% CI 0.41 to 0.85); and duration of stay in the NICU (MD -5.40 days,95% CI -10.84 to 0.04). Maternal adverse effects were increased in the CCB group (average RR 2.61, 95% CI 1.43 to 4.74).

Comparing CCBs with magnesium sulphate, maternal adverse effects were reduced (average RR 0.52, 95% CI 0.40 to 0.68), as was duration of stay in the NICU (days) (MD -4.55, 95% CI -8.17 to -0.92). No differences were shown in the comparisons with GTN patch or NSAID, although numbers were small.

No differences in outcomes were shown in trials comparing nicardipine with other tocolytics, although with limited data no strong conclusions can be drawn. No differences were evident in a small trial that compared higher- versus lower-dose nifedipine, though findings tended to favour a high dose on some measures of neonatal morbidity.

Authors' conclusions

Calcium channel blockers (mainly nifedipine) for women in preterm labour have benefits over placebo or no treatment in terms of postponement of birth thus, theoretically, allowing time for administration of antenatal corticosteroids and transfer to higher level care. Calcium channel blockers were shown to have benefits over betamimetics with respect to prolongation of pregnancy, serious neonatal morbidity, and maternal adverse effects. Calcium channel blockers may also have some benefits over ORAs and magnesium sulphate, although ORAs results in fewer maternal adverse effects. However, it must be noted that no difference was shown in perinatal mortality, and data on longer-term outcomes were limited. Further, the lack of blinding of the intervention diminishes the strength of this body of evidence. Further well-designed tocolytic trials are required to determine short- and longer-term infant benefit of CCBs over placebo or no treatment and other tocolytics, particularly ORAs. Another important focus for future trials is identifying optimal dosage regimens of different types of CCBs (high versus low, particularly addressing speed of onset of uterine quiescence) and formulation (capsules versus tablets). All future trials on tocolytics for women in preterm labour should employ blinding of the intervention and outcome assessment, include measurement of longer-term effects into early childhood, and also costs.

 

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Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth

Preterm birth is when a baby is born between 20 and 36 completed weeks' gestation. These babies are generally more ill and are less likely to survive than babies born at term. Preterm babies are also more likely to have some disability, and the earlier the baby is born the more likely they are to have problems. Even short-term postponement of preterm birth can improve outcomes for babies, as this gives time for the mother to be given a steroid injection to help develop the baby's lungs develop prior to birth. Short-term postponement of preterm birth may also give the chance to transfer the mother, if required, to somewhere where there is more expert care for the baby available. Drugs used to try and stop labour are called tocolytics. The most common drugs used are betamimetics, but calcium channel blockers (CCBs) are another option. CCBs are commonly used for reducing high blood pressure, but they can also relax uterine contractions. We looked to see if CCBs were effective in postponing labour and improving outcomes for babies, and also whether CCBs were better than betamimetics and other types of tocolytics used to postpone preterm labour and birth.

We found 38 trials involving 3550 women, some comparing CCBs (mainly nifedipine) with no tocolytics and others comparing CCBs with tocolytics. The trials included in this review were considered to be of fair quality. We found that CCBs, specifically nifedipine, is better than no tocolytics for postponing preterm birth for 48 hours, which may help improve outcomes for babies. Compared with betamimetics, CCBs were more effective at postponing birth, had fewer side effects for women, and appeared to improve some important short-term outcomes for the baby (breathing difficulties, gut infections, and admission to special care units). Calcium channel blockers were better than other types of tocolytics for some outcomes only. Oxytocin receptor antagonists (ORAs) appear to have fewer side effects for women than CCBs, but ORAs are not as good at reducing preterm birth. Another type of CCB, nicardipine, was only used in three trials, but was not more effective than other tocolytics. Longer-term infant and childhood outcomes were not able to be assessed due to lack of available information. In general, CCBs are more effective than betamimetics, but only sometimes more effective than other types of tocolytics.

 

Résumé scientifique

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Inhibiteurs des canaux calciques dans l'inhibition du travail et de l'accouchement prématurés

Contexte

La prématurité est un facteur majeur de mortalité et de morbidité périnatales, touchant environ 9 % des naissances dans les pays à revenus élevés et environ 13 % des naissances dans les pays à faibles et moyens revenus. Les tocolytiques sont des médicaments utilisés pour enrayer les contractions utérines des femmes en travail prématuré. Les tocolytiques les plus couramment utilisés sont les bêtamimétiques, cependant, ils présentent des taux élevés d’effets secondaires désagréables, voire graves, chez la mère. Les inhibiteurs des canaux calciques (ICC) (tels que la nifédipine) peuvent avoir une efficacité tocolytique comparable mais moins d'effets secondaires que les bêtamimétiques. Les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine (ARO) (par ex. l'atosiban) présentent également un faible profil d'effets secondaires.

Objectifs

Évaluer les effets sur les résultats maternels, fœtaux et néonatals des ICC, administrés en tant qu'agents tocolytiques, chez les femmes en travail prématuré.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d’essais du groupe Cochrane sur la grossesse et l'accouchement (12 novembre 2013).

Critères de sélection

Tous les essais randomisés publiés ou non dans lesquels des ICC ont été administrés pour la tocolyse chez des femmes en travail entre 20 et 36 semaines révolues de grossesse.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont évalué l'éligibilité des essais de manière indépendante, effectué l’évaluation de la qualité et l’extraction des données. Les résultats sont présentés sous forme de risque relatif (RR) pour les données catégorielles et de différence moyenne (DM) pour les données continues, avec l'intervalle de confiance (IC) à 95 %. Le nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice (NSTb) et le nombre nécessaire pour nuire (NNN) ont été calculés pour les résultats catégoriels qui présentaient une différence statistiquement significative.

Résultats Principaux

Cette mise à jour inclut 26 essais supplémentaires portant sur 2511 femmes, donnant un total de 38 essais inclus (3550 femmes). Trente-cinq essais utilisaient la nifédipine comme ICC et trois essais utilisaient la nicardipine. La mise en aveugle de l'intervention et de l'évaluation des résultats n’a été réalisée que dans un seul de ces essais (un essai contrôlé contre placebo). Cependant, les critères de jugement objectifs définis selon le calendrier de la naissance et la mortalité périnatale ont été considérés à faible risque de biais de détection.

Deux essais de petite taille comparant les ICC à un placebo ou à l'absence de traitement ont montré une réduction significative de la naissance dans les 48 heures après inclusion dans l'essai (RR 0,30, IC à 95 % 0,21 à 0,43) et une augmentation des effets indésirables chez la mère (RR 49,89, IC à 95 % 3,13 à 795,02, un essai portant sur 89 femmes). En raison d'une importante hétérogénéité, les données de résultats concernant les accouchements prématurés (moins de 37 semaines) n'ont pas été combinées ; un essai contrôlé contre placebo n’a montré aucune différence (RR 0,96, IC à 95 % 0,89 à 1,03), tandis que l’autre (essai contrôlé sans placebo) rapportait une réduction (RR 0,44, IC à 95 % 0,31 à 0,62). Aucun autre critère de jugement n’a été rapporté.

En comparant les ICC (principalement la nifédipine) à d'autres tocolytiques par type (y compris les bêtamimétiques, les patchs de trinitroglycérine (TNG), les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), le sulfate de magnésium et les ARO), aucune réduction significative n'a été observée dans les mesures des critères de jugement principaux pour la naissance dans les 48 heures du traitement ou la mortalité périnatale.

En comparant les ICC à des bêtamimétiques, moins d'effets indésirables ont été constatés chez la mère (RR moyen 0,36, IC à 95 % 0,24 à 0,53) et moins d'effets indésirables chez la mère nécessitant l'arrêt du traitement (RR moyen 0,22, IC à 95 % 0,10 à 0,48). Les inhibiteurs des canaux calciques ont entraîné une augmentation de l'intervalle entre l'inclusion dans l'essai et la naissance (moyenne de la DM 4,38 jours, IC à 95 % 0,25 à 8,52) et l'âge gestationnel (DM de 0,71 semaines, IC à 95 % 0,34 à 1,09), tout en réduisant l’accouchement précoce et très prématuré (RR 0,89, IC à 95 % 0,80 à 0,98 et RR 0,78, IC à 95 % 0,66 à 0,93) ; le syndrome de détresse respiratoire (RR 0,64, IC à 95 % 0,48 à 0,86) ; l'entérocolite nécrosante (RR 0,21, IC à 95 % 0,05 à 0,96) ; l'hémorragie intraventriculaire (RR 0,53, IC à 95 % 0,34 à 0,84) ; l'ictère néonatal (RR 0,72, IC à 95 % 0,57 à 0,92) et les admissions en unité néonatale de soins intensifs (UNSI) (RR moyen 0,74, IC à 95 % 0,63 à 0,87). Aucune différence n'a été observée dans un essai sur les critères de jugement de neuf à douze ans.

En comparant les ICC avec les ARO, les données issues d'une étude (qui mettait l’intervention en aveugle) ont montré une augmentation de l'âge gestationnel à la naissance (DM de 1,20 semaines révolues, IC à 95 % 0,25 à 2,15) et une réduction de l'accouchement prématuré (RR 0,64, IC à 95 % 0,47 à 0,89) ; les admissions en UNSI (RR 0,59, IC à 95 % 0,41 à 0,85) ; et la durée du séjour en UNSI (DM -5,40 jours, IC à 95 % 10,84 à 0,04). Les effets indésirables chez la mère ont augmenté dans le groupe ICC (RR moyen 2,61, IC à 95 % 1,43 à 4,74).

En comparant les ICC au sulfate de magnésium, les effets indésirables chez la mère étaient réduits (RR moyen 0,52, IC à 95 % 0,40 à 0,68), tout comme la durée du séjour en UNSI (jours) (DM -4,55, IC à 95 % 8,17 à -0,92). Aucune différence n'a été relevée dans les comparaisons avec les patchs TNG ou les AINS, bien que les nombres étaient moindres.

Aucune différence dans les critères de jugement n’a été démontrée dans les essais comparant la nicardipine avec d'autres tocolytiques, bien que des données limitées ne permettent pas de tirer des conclusions fiables. Aucune différence n'a été observée dans un essai de petite taille comparant des doses élevées de nifédipine à des doses plus faibles, quoique les résultats tendent à favoriser une dose élevée sur certaines mesures concernant la morbidité néonatale.

Conclusions des auteurs

Les inhibiteurs des canaux calciques (principalement la nifédipine) pour les femmes en travail prématuré présentent des avantages par rapport à un placebo ou l'absence de traitement en termes de report d’accouchement, permettant ainsi, théoriquement, l'administration prénatale de corticoïdes et le transfert en soins plus intensifs. Il a été démontré que les inhibiteurs des canaux calciques avaient des effets bénéfiques par rapport aux bêtamimétiques en ce qui concerne la prolongation de la grossesse, la morbidité néonatale grave et les effets indésirables pour la mère.Les inhibiteurs des canaux calciques peuvent également avoir certains effets bénéfiques par rapport aux ARO et au sulfate de magnésium, bien que les ARO engendrent moins d'effets indésirables chez la mère. Toutefois, il convient de noter qu’aucune différence n'a été constatée concernant la mortalité périnatale, et les données relatives aux résultats à plus long terme étaient limitées. De surcroît, l'absence de mise en aveugle de l'intervention diminue la force de ce corpus de preuves. Des essais tocolytiques supplémentaires bien conçus seront nécessaires afin de déterminer les avantages pour le nourrisson à court et à plus long terme des ICC par rapport au placebo ou à l'absence de traitement et à d'autres tocolytiques, en particulier les ARO. Un autre objectif important pour de futurs essais sera d’identifier des schémas posologiques optimaux de différents types d'ICC (élevée versus faible, en particulier concernant la vitesse de l'apparition de la quiescence utérine) et la formulation (capsules versus comprimés). Tous les essais futurs sur les tocolytiques chez les femmes en travail prématuré devraient employer la mise en aveugle de l'intervention et de l'évaluation des résultats, et inclure la mesure des effets à plus long terme jusqu'à la petite enfance, ainsi que les coûts.

 

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Inhibiteurs des canaux calciques dans l'inhibition du travail et de l'accouchement prématurés

Inhibiteurs des canaux calciques dans l'inhibition du travail et de l'accouchement prématurés

L’accouchement prématuré a lieu lorsque le bébé naît entre 20 et 36 semaines complètes de gestation. Ces bébés sont généralement plus malades et sont moins susceptibles de survivre que les nourrissons nés à terme. Les bébés prématurés sont également plus susceptibles de souffrir d’une invalidité, et plus la naissance du nourrisson est prématurée, plus il a de chances d’avoir des problèmes. Même un report à court terme d'un accouchement prématuré peut améliorer la santé des bébés, car cela permet d’administrer des stéroïdes à la mère pour aider à développer les poumons du bébé avant l’accouchement. Un report à court terme d'un accouchement prématuré pourrait également donner la possibilité, si nécessaire, de transférer la mère vers un centre d’expertise de soins néonatals disponible. Les médicaments utilisés pour essayer d'arrêter le travail sont connus sous le nom de tocolytiques. Les médicaments les plus couramment utilisés sont les bêtamimétiques, mais les inhibiteurs des canaux calciques (ICC) constituent une autre option. Les ICC sont couramment administrés pour réduire une pression artérielle élevée, mais peuvent aussi apaiser les contractions utérines. Nous avons cherché à déterminer si les ICC étaient efficaces dans le retardement du travail et l'amélioration de la santé des bébés, et également si les ICC étaient plus efficaces que les bêtamimétiques et d'autres types de tocolytiques utilisés pour retarder le travail prématuré et l'accouchement.

Nous avons trouvé 38 essais portant sur 3550 femmes, certains comparant les ICC (principalement la nifédipine) à l'absence de tocolytiques et d’autres comparant les ICC à des tocolytiques. Les essais inclus dans cette revue ont été considérés comme étant de qualité acceptable. Nous avons constaté que l'administration d'ICC, spécifiquement la nifédipine, est préférable à l'absence de tocolytiques dans le retardement de 48 heures d'un accouchement prématuré, ce qui peut aider à améliorer la santé des nourrissons. Comparés aux bêtamimétiques, les ICC étaient plus efficaces pour retarder la naissance, présentaient moins d'effets secondaires chez les femmes, et semblaient améliorer certains critères de jugement importants à court terme pour le nouveau-né (difficultés respiratoires, infections intestinales et admissions en unités de soins spéciaux). Les inhibiteurs des canaux calciques ont été plus efficaces que d'autres types de tocolytiques pour certains critères de jugement uniquement. Les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine (ARO) semblent avoir moins d'effets secondaires chez les femmes que les ICC, mais les ARO ne sont pas aussi efficaces dans la réduction des accouchements prématurés. Un autre type d’ICC, la nicardipine, a seulement été utilisé dans trois essais, mais n’était pas plus efficace que d'autres tocolytiques. Les effets à plus long terme chez les nourrissons ainsi que dans l'enfance n'ont pas pu être évalués en raison du manque d'informations disponibles. En général, les ICC sont plus efficaces que les bêtamimétiques, mais seulement parfois plus efficaces que d'autres types de tocolytiques.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st September, 2014
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français