Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease

 

Abstract

Background

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) affects symptoms, lung function, quality of life and life expectancy. Apart from smoking cessation, there are no other treatments that slow lung function decline. Roflumilast and cilomilast are oral phosphodiesterase 4 (PDE₄) inhibitors proposed to reduce the airway inflammation and bronchoconstriction seen in COPD.

Objectives

To evaluate the efficacy and safety of PDE₄ inhibitors in the management of people with stable COPD. Outcomes included lung function, quality of life, symptoms, exacerbations and adverse effects.

Search methods

We identified randomised controlled trials (RCTs) from the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials (date of last search 6 August 2010). We found other trials from web-based clinical trial registers.

Selection criteria

We included RCTs if they compared oral PDE₄ inhibitors with placebo in people with COPD. We allowed co-administration of standard COPD therapy.

Data collection and analysis

One review author extracted data and a second review author checked the data, before entry into The Cochrane Collaboration software programme (RevMan version 5.1). We reported pooled data as mean differences (MD), standardised mean differences (SMD), or odds ratios (OR).

Main results

Twenty-three separate RCTs studying roflumilast (nine trials, 9211 patients) or cilomilast (fourteen trials, 6457 patients) met the inclusion criteria. None of the trials exceeded a year in duration.

Treatment with a PDE₄ inhibitor was associated with a significant improvement in FEV₁over the trial period compared with placebo (MD 45.59 mL; 95% confidence interval (CI) 39.15 to 52.03), regardless of COPD severity or concomitant COPD treatment. There were some small improvements in quality of life (St George's Respiratory Questionnaire MD -1.04; 95% CI -1.66 to -0.41) and COPD-related symptoms, but no change in exercise tolerance. Treatment with a PDE₄ inhibitor was associated with a reduced likelihood of COPD exacerbation (OR 0.78; 95% CI 0.72 to 0.85). More participants in the treatment groups experienced non-serious adverse events compared with controls, particularly gastrointestinal symptoms and headache. Roflumilast was associated with weight loss during the trial period.

Authors' conclusions

In people with COPD, PDE₄ inhibitors offered benefit over placebo in improving lung function and reducing likelihood of exacerbations, however, they had little impact on quality of life or symptoms. Gastrointestinal adverse effects and weight loss were common. The optimum place of PDE₄ inhibitors in COPD management remains to be defined. Longer-term trials are needed to determine whether or not PDE₄ inhibitors modify FEV₁ decline, healthcare utilisation or mortality in COPD.

 

Plain language summary

Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease

New treatments are needed for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This review looked at the effectiveness of a new class of oral medicines, phosphodiesterase 4 (PDE₄) inhibitors (roflumilast and cilomilast), that have actions on airways affected by COPD. We identified reports of 23 separate trials. These medicines improve lung function and reduce the likelihood of a flare-up of COPD, however they have little effect on symptoms or quality of life over and above existing treatments. This may be due to side effects, although these are not serious. Longer studies are needed to see if these medicines improve survival for people with COPD.

 

Resumen

Antecedentes

Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), con sus síntomas característicos, afecta la función pulmonar y la calidad y la esperanza de vida. Aparte del abandono del hábito de fumar, no hay otros tratamientos que desaceleren la disminución de la función pulmonar. El roflumilast y el cilomilast son inhibidores orales de la fosfodiesterasa 4 (FDE4)₄ que reducen la inflamación de las vías respiratorias y la broncoconstricción observadas en la EPOC.

Objetivos

Evaluar la eficacia y seguridad de los inhibidores de la FDE₄ para el tratamiento de los pacientes con EPOC estable. Los resultados incluyeron función pulmonar, calidad de vida, síntomas, exacerbaciones y efectos adversos.

Estrategia de búsqueda

Se identificaron ensayos controlados aleatorios (ECA) del Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group) (fecha de la última búsqueda 6 agosto 2010). Se encontraron otros ensayos en los registros de ensayos clínicos en Internet.

Criterios de selección

Se incluyeron ECA si comparaban inhibidores orales de la FDE₄ con placebo en pacientes con EPOC. Se permitió la administración concurrente del tratamiento estándar para la EPOC.

Obtención y análisis de los datos

Un revisor extrajo los datos y un segundo revisor los comprobó antes de que se introdujeran en el programa informático de la Colaboración Cochrane (Revman versión 5.1). Los datos agrupados se informaron como diferencias de medias (DM), diferencias de medias estandarizadas (DME) u odds ratios (OR).

Resultados principales

Veintitrés ECA individuales que estudiaron el roflumilast (nueve ensayos, 9211 pacientes) o el cilomilast (14 ensayos, 6457 pacientes) cumplieron con los criterios de inclusión. Ninguno de los ensayos excedió el año de duración.

El tratamiento con un inhibidor de la FDE₄ se asoció con una mejoría significativa en el VEF ₁durante el período del ensayo en comparación con placebo (DM 45,59 ml; intervalo de confianza [IC] del 95%: 39,15 a 52,03), independientemente de la gravedad de la EPOC o del tratamiento concomitante de la EPOC. Hubo algunas pequeñas mejorías en la calidad de vida (St George's Respiratory Questionnaire DM −1,04; IC del 95%: −1,66 a −0,41) y en los síntomas relacionados con la EPOC, pero ningún cambio en la tolerancia al ejercicio. El tratamiento con un inhibidor de la FDE₄se asoció con una reducción en la probabilidad de exacerbación de la EPOC (OR 0,78; IC del 95%: 0,72 a 0,85). Más participantes de los grupos de tratamiento presentaron eventos adversos no graves comparados con los participantes de los grupos control, particularmente síntomas gastrointestinales y cefalea. El roflumilast se asoció con pérdida de peso durante el período del ensayo.

Conclusiones de los autores

En los pacientes con EPOC, los inhibidores de la FDE₄ ofrecieron un beneficio sobre el placebo al mejorar la función pulmonar y reducir la probabilidad de exacerbaciones; sin embargo, tuvieron poca repercusión sobre la calidad de vida o los síntomas. Los efectos adversos gastrointestinales y la pérdida de peso fueron frecuentes. Aún no se ha definido el lugar óptimo de los inhibidores de la FDE₄ para el tratamiento de la EPOC. Se necesitan ensayos a más largo plazo para determinar si los inhibidores de la FDE₄modifican la disminución del VEF ₁, la utilización de la asistencia sanitaria o la mortalidad en la EPOC.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano