Get access

Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for screening of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Chronic hepatitis B virus infection is a risk factor for development of hepatocellular carcinoma. Alpha-foetoprotein and liver ultrasonography are used to screen patients with chronic hepatitis B for hepatocellular carcinoma. It is uncertain whether screening is worthwhile.

Objectives

To determine the beneficial and harmful effects of alpha-foetoprotein or ultrasound, or both, for screening of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection.

Search methods

Electronic searches were performed until December 2011 in the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (December 2011), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2011, Issue 4) in The Cochrane Library, MEDLINE (1948 to 2011), EMBASE (1980 to 2011), Science Citation Index Expanded (1900 to 2011), Chinese Medical Literature Electronic Database (WanFang Data 1998 to 2011), and Chinese Knowledge Resource Integrated Database (1994 to 2011).

Selection criteria

All published reports of randomised trials on screening for liver cancer were eligible for inclusion, irrespective of language of publication. Studies were excluded when the hepatitis B status was uncertain, the screening tests were not sensitive or widely-used, or when the test was used for diagnosis of hepatocellular carcinoma rather than screening.

Data collection and analysis

We independently analysed all the trials considered for inclusion. We wrote to the authors of one of the trials to obtain further information.

Main results

Three randomised clinical trials were included in this review. All of them had a high risk of bias. One trial was conducted in Shanghai, China. There are several published reports on this trial, in which data were presented differently. According to the 2004 trial report, participants were randomised to screening every six months with alpha-foetoprotein and ultrasonography (n = 9373) versus no screening (n = 9443). We could not draw any definite conclusions from it. A second trial was conducted in Toronto, Canada. In this trial, there were 1069 participants with chronic hepatitis B. The trial compared screening every six months with alpha-foetoprotein alone (n = 532) versus alpha-foetoprotein and ultrasound (n = 538) over a period of five years. This trial was designed as a pilot trial; the small number of participants and the rare events did not allow an effective comparison between the two modes of screening that were studied. The remaining trial, conducted in Taiwan and published as an abstract, was designed as a cluster randomised trial to determine the optimal interval for screening using alpha foetoprotein and ultrasound. Screening intervals of four months and 12 months were compared in the two groups. Further details about the screening strategy were not available. The trial reported on cumulative four-year survival, cumulative three-year incidence of hepatocellular carcinoma, and mean tumour size. The cumulative four-year survival was not significantly different between the two screening intervals. The incidence of hepatocellular cancer was higher in the four-monthly screening group. The included trials did not report on adverse events. It appears that the sensitivity and specificity of the screening modes were poor, accounting for a substantial number of false-positive and false-negative screening results.

Authors' conclusions

There is not enough evidence to support or refute the value of alpha-foetoprotein or ultrasound screening, or both, of hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive patients for hepatocellular carcinoma. More and better designed randomised trials are required to compare screening against no screening.

Résumé scientifique

Alpha-fœtoprotéine et/ou échographie du foie pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire chez les patients souffrant d'hépatite B chronique

Contexte

L'infection chronique par le virus de l'hépatite B est un facteur de risque de développement d'un carcinome hépatocellulaire. L'alpha-fœtoprotéine et l'échographie du foie sont utilisés pour dépister un carcinome hépatocellulaire chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B. On ignore si le dépistage est utile.

Objectifs

Déterminer les effets bénéfiques et néfastes de l'alpha-fœtoprotéine ou de l'échographie, ou des deux, pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B.

Stratégie de recherche documentaire

Des recherches électroniques ont été effectuées jusqu'en décembre 2011 dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires (décembre 2011), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (2011, numéro 4) dans The Cochrane Library, MEDLINE (de 1948 à 2011), EMBASE (de 1980 à 2011), le Science Citation Index Expanded (de 1900 à 2011), la Chinese Medical Literature Electronic Database (WanFang Data de 1998 à 2011) et la Chinese Knowledge Resource Integrated Database (de 1994 à 2011).

Critères de sélection

Tous les rapports publiés sur les essais randomisés portant sur le dépistage du cancer du foie pouvaient être inclus, indépendamment de la langue de publication. Les études ont été exclues lorsque la sérologie pour l'hépatite B était incertaine, lorsque les tests de dépistage n'étaient pas sensibles ou n'étaient pas couramment utilisés, ou lorsque le test était utilisé pour le diagnostic du carcinome hépatocellulaire plutôt que pour le dépistage.

Recueil et analyse des données

Nous avons analysé de façon indépendante tous les essais pris en compte pour l'inclusion. Nous avons écrit aux auteurs d'un des essais afin d'obtenir des informations supplémentaires.

Résultats principaux

Trois essais cliniques randomisés ont été inclus dans cette revue. Tous présentaient un risque élevé de biais. Un essai avait été réalisé à Shanghai, en Chine. Il existe sur cet essai plusieurs rapports publiés dans lesquels les données ont été présentées différemment. Selon le rapport d'essai de 2004, les participants ont été randomisés pour subir un dépistage tous les six mois à l'alpha-fœtoprotéine ou par échographie (n = 9 373) versus aucun dépistage (n = 9 443). Nous n'avons pu en tirer aucune conclusion claire. Un deuxième essai a été mené à Toronto, au Canada. Dans cet essai, 1 069 participants étaient atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B. L'essai comparait le dépistage tous les six mois à l'alpha-fœtoprotéine seule (n = 532) versus l'alpha-fœtoprotéine et l'échographie (n = 538) sur une période de cinq ans. Cet essai était conçu comme un essai pilote ; le petit nombre de participants et les rares événements n'ont pas permis une comparaison efficace entre les deux modes de dépistage qui étaient étudiés. L'essai restant, mené à Taïwan et publié sous forme de résumé, était conçu comme un essai randomisé en cluster pour déterminer l'intervalle optimal pour le dépistage avec l'alpha-fœtoprotéine et l'échographie. Des intervalles de dépistage de quatre et 12 mois ont été comparés dans les deux groupes. Il n'y avait pas de détails supplémentaires disponibles concernant la stratégie de dépistage. L'essai a fourni des informations sur la survie cumulée à quatre ans, l'incidence cumulée à trois ans du carcinome hépatocellulaire et la taille moyenne de la tumeur. La survie cumulée à quatre ans n'a pas été significativement différente entre les deux intervalles de dépistage. L'incidence du cancer hépatocellulaire a été plus élevée dans le groupe du dépistage tous les quatre mois. Les essais inclus n'ont pas rendu compte des événements indésirables. Il semble que la sensibilité et la spécificité des modes de dépistage étaient médiocres, ce qui explique le nombre important de résultats de dépistage faux positifs et faux négatifs.

Conclusions des auteurs

Il n'existe pas suffisamment de preuves permettant d'étayer ou de récuser la valeur du dépistage par l'alpha-fœtoprotéine ou l'échographie, ou les deux, des patients positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) pour le carcinome hépatocellulaire. Des essais randomisés supplémentaires, mieux conçus, doivent être réalisés pour comparer le dépistage à l'absence de dépistage.

アブストラクト

B型慢性肝炎患者における肝細胞癌のスクリーニングのためのαフェトプロテイン検査及び/又は肝超音波検査

背景

B型慢性肝炎ウイルス感染は、肝細胞癌の発症の危険因子である。αフェトプロテイン検査及び肝超音波検査は、B型慢性肝炎患者における肝細胞癌をスクリーニングする際に使用する。スクリーニングを実施する価値があるか否かは確かではない。

目的

B型慢性肝炎ウイルス感染患者における肝細胞癌スクリーニングのためのαフェトプロテイン検査又は超音波検査あるいは両者の利点及び有害作用を判断する。

検索戦略

2011年12月までのCochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register(2011年12月)、コクラン・ライブラリのCochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(2011年第4号)、MEDLINE(1948年~2011年)、EMBASE(1980年~2011年)、Science Citation Index Expanded(1900年~2011年)、Chinese Medical Literature Electronic Database(WanFang Data、1998年~2011年)及びChinese Knowledge Resource Integrated Database (1994年~2011年)を電子検索した。

選択基準

肝癌のスクリーニングに関するランダム化比較試験の発表済み報告書は全て、発表言語に関わらず、選択に適していた。B型肝炎状態が不確かな場合、スクリーニング感度が低いか又はスクリーニング検査が広範に使用されないものである場合又は、検査がスクリーニングというより肝細胞癌の診断に使用された場合、当該試験を除外した。

データ収集と分析

選択対象とみなされた全試験を別々に解析した。さらなる情報を得するため、試験1件の著者らに文書で問い合わせた。

主な結果

3件のランダム化比較試験を本レビューに組み入れた。上記試験のバイアスのリスクはいずれも高かった。1件の試験は中国の上海で実施された。上海試験に関しては発表済みの報告書が複数あり、その中ではデータが異なる結果で提示されている。2004年の試験報告書によると、参加者は比較のため、6ヵ月毎のαフェトプロテイン検査及び超音波検査によるスクリーニング(n = 9,373)並びに「スクリーニングなし」(n = 9,443)のいずれかにランダム割り付けされた。上記から一定の結論を導き出すことはできなかった。2回目の試験はカナダ、トロントで実施された。本試験には、B型慢性肝炎患者1,069名が参加した。本試験は、6ヵ月ごとにαフェトプロテイン検査単独(n = 532)とαフェトプロテイン検査及び超音波検査(n = 538)によるスクリーニングを5年間比較する試験であった。本試験は、パイロット試験として設計された。参加者が少数で事象発現がまれであったため、試験対象となった2種のスクリーニング間の有効な比較はできなかった。台湾で実施された最後の試験は、抄録として発表されたもので、αフェトプロテイン検査及び超音波検査を用いたスクリーニングの最善の検査間隔を判断するクラスターランダム化試験であった。4ヵ月間及び12ヵ間のスクリーニング間隔を2群間で比較した。スクリーニング戦略のさらなる詳細は入手できなかった。本試験では、累積4年生存率、累積3年肝細胞癌発症率及び平均腫瘍サイズに関する報告がなされた。累積4年生存率は、2種のスクリーニング間隔の間に有意差を認めなかった。肝細胞癌の発症率は、4ヵ月毎スクリーニング群の方が高かった。対象となった試験で有害事象の報告はなかった。スクリーニング方法の感度及び特異度は不良で、多くが偽陽性及び偽陰性となった。

著者の結論

B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)陽性患者の肝細胞癌に対するαフェトプロテイン検査又は超音波検査、またはその両方によるスクリーニングの有効性を裏付けるか又は却下するのに十分なエビデンスは得られなかった。スクリーニングを「スクリーニングなし」と比較するにはより多くの適切にデザインされたランダム化比較試験の実施が必要である。

Resumo

Alfafetoproteína e/ou ultrassonografia de fígado para o rastreamento de carcinoma hepatocelular em pacientes com hepatite B crônica

Introdução

A infecção crônica pelo vírus da hepatite B é um fator de risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. A alfafetoproteína e a ultrassonografia de fígado são utilizadas para o rastreamento de carcinoma hepatocelular em pacientes com hepatite B crônica. A validade deste rastreamento ainda é incerta.

Objetivos

Determinar os efeitos benéficos e prejudiciais da alfafetoproteína ou da ultrassonografia, ou ambas, para o rastreamento de carcinoma hepatocelular em pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite B.

Métodos de busca

As buscas eletrônicas foram realizadas até Dezembro de 2011 nas seguintes bases de dados: the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (Dezembro de 2011), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2011, fascículo 4), na The Cochrane Library,MEDLINE (1948 a 2011), EMBASE (1980 a 2011), Science Citation Index Expanded (1900 a 2011), Chinese Medical Literature Electronic Database (Wanfang Data 1998 a 2011) e Chinese Knowledge Resource Integrated Database (1994 a 2011).

Critério de seleção

Todos os ensaios clínicos randomizados relacionados ao rastreamento de câncer hepático foram considerados elegíveis para inclusão, independente do idioma em que foram publicados. Os estudos foram excluídos quando a situação da infecção pelo vírus da hepatite B era incerta, quando os testes de rastreamento não eram sensíveis ou amplamente utilizados ou quando o teste era utilizado para o diagnóstico de carcinoma hepatocelular e, não para o seu rastreamento.

Coleta dos dados e análises

Todos os ensaios clínicos incluídos foram analisados independentemente. Nós escrevemos para os autores de um dos ensaios clínicos para obter maiores informações.

Principais resultados

Três ensaios clínicos randomizados foram incluídos nesta revisão. Todos eles apresentaram alto risco de viés. Um ensaio clínico foi realizado em Shangai, China. Há várias publicações relacionadas a este ensaio clínico, nas quais os dados foram apresentados de modos diversos. De acordo com o ensaio clínico publicado em 2004, os pacientes foram randomizados para o rastreamento com alfafetoproteína e ultrassonografia a cada seis meses (n = 9.373) ou para a ausência de rastreamento (n = 9.443). Não foi possível tirar qualquer conclusão definitiva deste ensaio clínico. Um segundo ensaio clínico foi conduzido em Toronto, Canadá. Neste ensaio clínico, havia 1.069 participantes com hepatite B crônica.O ensaio clínico comparou o rastreamento semestral unicamente com alfafetoproteína (n = 532) versus alfafetoproteína e ultrassonografia (n = 538) durante um período de cinco anos. Este ensaio clínico foi desenhado como um estudo piloto.O pequeno número de participantes e a raridade de eventos não permitiram uma efetiva comparação entre os dois métodos de rastreamento estudados. O último ensaio clínico, conduzido em Taiwan e publicado como resumo, foi desenhado como um ensaio clínico randomizado tipo cluster com o intuito de determinar o intervalo mais adequado para o rastreamento utilizando-se alfafetoproteína e ultrassonografia. Foram comparados dois grupos, com intervalos de rastreamento de quatro e 12 meses. Maiores detalhes sobre a estratégia de rastreamento não estavam disponíveis. O ensaio clínico relatou dados sobre a sobrevivência cumulativa em quatro anos, a incidência cumulativa de carcinoma hepatocelular em três anos e o tamanho médio do tumor. A sobrevivência cumulativa após quatro anos não foi significantemente diferente entre os dois intervalos de rastreamento. A incidência de carcinoma hepatocelular foi maior no grupo de rastreamento a cada quatro meses. Os ensaios clínicos não relataram dados sobre efeitos adversos. Parece que a sensibilidade e a especificidade dos métodos de rastreamento foram ruins, sendo responsáveis por um considerável número de resultados falso-positivos e falso-negativos.

Conclusão dos autores

Não há evidências para apoiar ou refutar a validade do rastreamento de carcinoma hepatocelular por meio da alfafetoproteína ou ultrassonografia, ou ambas, em pacientes soropositivos para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (AgHBs). Maior número de ensaios clínicos randomizados, com melhores desenhos metodológicos, são necessários para comparar a realização, ou não, do rastreamento.

Notas de tradução

Traduzido por: Ricardo Augusto Monteiro de Barros Almeida, Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brasil Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com

Plain language summary

Alpha-foetoprotein or liver ultrasonography, or both, for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B

Liver cancer is a leading cause of death among people with chronic hepatitis B infection. Screening such patients with ultrasound of the liver or alpha-foetoprotein in the blood, or both, is widely performed to detect liver cancer at an early stage. The hope is that early stages of liver cancer can be treated by resection or transplantation, or both, with improved outcomes. Only three trials could be included in this review. One of these trials was conducted in Shanghai, China. It compared screening twice yearly with ultrasound and alpha-foetoprotein against no screening. The trial has a high risk of systematic errors (bias) and several published reports of the trial provide different results. Another trial was conducted in Toronto, Canada. It compared screening with alpha-foetoprotein and ultrasound versus screening with alpha-foetoprotein alone. This trial had too few participants. As there were no participants who were not screened, we cannot assess whether screening is effective in reducing mortality. The remaining trial was published as an abstract only. It was designed to determine the optimal time interval for screening using alpha fetoprotein and ultrasound. The cumulative four-year survival was not significantly different between the two studied screening intervals of four months and 12 months. Thus, to date, there is insufficient evidence regarding screening for liver cancer among patients with chronic hepatitis B infection.

Résumé simplifié

Alpha-fœtoprotéine ou échographie du foie, ou les deux, pour le dépistage du cancer du foie chez les patients souffrant d'hépatite B chronique

Le cancer du foie est une cause majeure de décès chez les personnes atteintes d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B. Le dépistage de ces patients par une échographie du foie ou une détection de l'alpha-fœtoprotéine dans le sang, ou les deux, est couramment pratiqué pour détecter un cancer du foie à un stade précoce. L'espoir repose sur la possibilité de traitement des stades précoces du cancer du foie par résection ou transplantation, ou les deux, et l'obtention de meilleurs critères d'évaluation. Seulement trois essais ont pu être inclus dans cette revue. L'un de ces essais a été réalisé à Shanghai, en Chine. Il comparait le dépistage deux fois par an par l'échographie ou l'alpha-fœtoprotéine à l'absence de dépistage. L'essai présente un risque élevé d'erreurs systématiques (biais) et plusieurs rapports publiés sur l'essai fournissent des résultats différents. Un autre essai a été mené à Toronto, au Canada. Il comparait le dépistage par l'alpha-fœtoprotéine et par l'échographie versus le dépistage uniquement par l'alpha-fœtoprotéine. Cet essai avait trop peu de participants. En l'absence de participants n'ayant pas été dépistés, nous n'avons pas pu évaluer si le dépistage était efficace pour réduire la mortalité. L'essai restant a été publié uniquement sous forme de résumé. Il a été conçu pour déterminer l'intervalle de temps optimal pour le dépistage au moyen de l'alpha-fœtoprotéine et de l'échographie. La survie cumulée à quatre ans n'a pas été significativement différente entre les deux intervalles de dépistage étudiés de quatre et 12 mois. Par conséquent, il n'existe à ce jour pas assez de preuves concernant le dépistage du cancer du foie chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

B型慢性肝炎患者における肝癌スクリーニングのためのαフェトプロテイン検査又は肝超音波検査あるいは両方の検査

肝癌はB型慢性肝炎感染患者の主要な死因である。肝超音波検査又は血中αフェトプロテイン検査あるいは両検査による患者のスクリーニングは、早期段階の肝癌を検出するため広く実施されている。早期段階の肝癌は切除又は移植、またはその両方により治療可能で、アウトカムが改善されることが期待される。3件の試験のみ本レビューに組み入れ可能であった。上記試験のうち1件は中国の上海で実施された。上記試験では、年2回の超音波検査及びαフェトプロテイン検査によるスクリーニングを「スクリーニングなし」と比較した。本試験では、システマティックエラー(バイアス)の高リスクが示され、本試験の複数の発表済み報告書の結果が異なっていた。別の試験がカナダ、トロントで実施された。上記試験では、αフェトプロテイン検査及び超音波検査によるスクリーニングをαフェトプロテイン検査単独のスクリーニングと比較した。上記試験の参加者はあまりに少数であった。「スクリーニングなし」の参加者がいなかったため、スクリーニングが死亡率低下に有効か否か評価することはできなかった。最後の試験は抄録のみ発表された。上記試験は、αフェトプロテイン及び超音波検査によるスクリーニングの最適の検査間隔を判断するために実施された。累積4年生存率は、4ヵ月間及び12ヵ月間の2つの対象スクリーニング間隔に有意差を認めなかった。従って、B型慢性肝炎感染患者の間に肝癌スクリーニングに関する十分なエビデンスは得られなかった。

訳注

監  訳: 柴田 実,2013.1.30

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Resumo para leigos

Alfafetoproteína, ou ultrassonografia de fígado, ou ambas, para o rastreamento de câncer de fígado em pacientes com hepatite B crônica

O câncer de fígado é uma das principais causas de morte entre as pessoas com infecção crônica pelo vírus da hepatite B. O rastreamento destes pacientes com ultrassonografia de fígado ou alfafetoproteína no sangue, ou ambas, é amplamente realizado para a detecção de câncer de fígado em estágios iniciais. A esperança é que o câncer hepático em estágios iniciais pode ser tratado por meio de ressecção ou transplante, ou ambos, com melhores desfechos. Somente três ensaios clínicos puderam ser incluídos nesta revisão. Um destes ensaios foi realizado em Shangai, China. Ele comparou o rastreamento duas vezes ao ano, por meio da ultrassonografia e alfafetoproteína, com a ausência de rastreamento. O ensaio clínico evidenciou alto risco de erros sistemáticos (viés) e vários relatos publicados deste ensaio clínico mostraram diferentes resultados. Outro ensaio clínico foi conduzido em Toronto, Canadá. Este comparou o rastreamento por meio da alfafetoproteína e ultrassonografia com a alfafetoproteína isoladamente. Este ensaio clínico apresentava poucos participantes. Como não havia participante submetidos ao não rastreamento, não podemos avaliar se o rastreamento é efetivo na redução da mortalidade. O último ensaio clínico foi publicado apenas como resumo. Ele foi desenhado para determinar o intervalo de tempo ideal para o rastreamento utilizando alfafetoproteína e ultrassonografia. A sobrevivência cumulativa em quatro anos não foi significantemente diferente entre os dois intervalos estudados de quatro e 12 meses. Portanto, até o momento, não há evidências suficientes sobre o rastreamento para câncer de fígado em pacientes com hepatite B crônica.

Notas de tradução

Traduzido por: Ricardo Augusto Monteiro de Barros Almeida, Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brasil Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com