Depot versus daily administration of gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary down regulation in assisted reproduction cycles

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Authors


Abstract

Background

Gonadotrophin-releasing hormone agonist (GnRHa) is commonly used to switch off (down regulate) the pituitary gland and thus suppress ovarian activity in women undergoing in vitro fertilisation (IVF). Other fertility drugs (gonadotrophins) are then used to stimulate ovulation in a controlled manner. Among the various types of pituitary down regulation protocols in use, the long protocol achieves the best clinical pregnancy rate. The long protocol requires GnRHa administration until suppression of ovarian activity occurs, within approximately 14 days. GnRHa can be used either as daily low-dose injections or through a single injection containing higher doses of the drug (depot). It is unclear which of these two forms of administration is best, and whether single depot administration may require higher doses of gonadotrophins.

Objectives

To compare the effectiveness and safety of a single depot dose of GHRHa versus daily GnRHa doses in women undergoing IVF.

Search methods

We searched the following databases: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register (searched July 2012), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, Issue 7), MEDLINE (1966 to July 2012), EMBASE (1980 to July 2012) and LILACS (1982 to July 2012). We also screened the reference lists of articles.

Selection criteria

We included RCTs comparing depot and daily administration of GnRHa for long protocols in IVF treatment cycles in couples with any cause of infertility, using various methods of ovarian stimulation. The primary review outcomes were live birth or ongoing pregnancy, clinical pregnancy and ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Other outcomes included number of oocytes retrieved, miscarriage, multiple pregnancy, number of gonadotrophin (FSH) units used for ovarian stimulation, duration of gonadotrophin treatment, cost and patient convenience.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected studies, extracted data and assessed study quality. For dichotomous outcomes, we calculated odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) per woman randomised. Where appropriate, we pooled studies.

Main results

Sixteen studies were eligible for inclusion (n = 1811 participants), 12 (n = 1366 participants) of which were suitable for meta-analysis. No significant heterogeneity was detected.

There were no significant differences between depot GnRHa and daily GnRHa in live birth/ongoing pregnancy rates (OR 0.95, 95% CI 0.70 to 1.31, seven studies, 873 women), but substantial differences could not be ruled out. Thus for a woman with a 24% chance of achieving a live birth or ongoing pregnancy using daily GnRHa injections, the corresponding chance using GnRHa depot would be between 18% and 29%.

There was no significant difference between the groups in clinical pregnancy rate (OR 0.96, 95% CI 0.75 to 1.23, 11 studies, 1259 women). For a woman with a 30% chance of achieving clinical pregnancy using daily GnRHa injections, the corresponding chance using GnRHa depot would be between 25% and 35%.

There was no significant difference between the groups in the rate of severe OHSS (OR 0.84, 95% CI 0.29 to 2.42, five studies, 570 women), but substantial differences could not be ruled out. For a woman with a 3% chance of severe OHSS using daily GnRHa injections, the corresponding risk using GnRHa depot would be between 1% and 6%.

Compared to women using daily GnRHa, those on depot administration required significantly more gonadotrophin units for ovarian stimulation (standardised mean difference (SMD) 0.26, 95% CI 0.08 to 0.43, 11 studies, 1143 women) and a significantly longer duration of gonadotrophin use (mean difference (MD) 0.65, 95% CI 0.46 to 0.84, 10 studies, 1033 women).

Study quality was unclear due to poor reporting. Only four studies reported live births as an outcome and only five described adequate methods for concealment of allocation.

Authors' conclusions

We found no evidence of a significant difference between depot and daily GnRHa use for pituitary down regulation in IVF cycles using the long protocol, but substantial differences could not be ruled out. Since depot GnRHa requires more gonadotrophins and a longer duration of use, it may increase the overall costs of IVF treatment.

Résumé scientifique

Comparaison entre l'administration retard et quotidienne des protocoles d'agonistes de l'hormone libérant de la gonadotrophine pour traiter la régulation à la baisse de la glande pituitaire dans les cycles de procréation assistée

Contexte

L'agoniste de l'hormone libérant de la gonadotrophine (GnRHa) est couramment utilisé pour désactiver (réguler à la baisse) la glande pituitaire et ainsi supprimer l'activité ovarienne chez les femmes entreprenant une fécondation in vitro (FIV). D'autres médicaments contre la stérilité (gonadotrophines) sont alors utilisés pour stimuler l'ovulation de manière contrôlée. Parmi les divers types de protocoles de régulation à la baisse de la glande pituitaire utilisés, le protocole long donne le meilleur taux de grossesse clinique. Le protocole long nécessite l'administration de GnRHa jusqu'à suppression de l'activité ovarienne, dans un délai d'environ 14 jours. Le GnRHa peut être utilisé soit sous la forme d'injections quotidiennes de faibles doses, soit sous la forme d'une injection unique contenant des doses plus élevées du médicament (retard). On ignore laquelle de ces formes d'administration est la plus efficace, et si l'administration retard unique peut nécessiter des doses plus élevées de gonadotrophines.

Objectifs

Comparer l'efficacité et l'innocuité d'une dose retard unique de GnRHa à des doses quotidiennes de GnRHa chez les femmes entreprenant une FIV.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données suivantes : Registre d’essais cliniques du groupe Cochrane sur les troubles menstruels et de la fertilité (recherche effectuée en juillet 2012), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, numéro 7), MEDLINE (de 1966 à juillet 2012), EMBASE (de 1980 à juillet 2012) et LILACS (de 1982 à juillet 2012). Nous avons également passé au crible les listes bibliographiques des articles.

Critères de sélection

Nous avons inclus des ECR comparant l'administration retard et quotidienne de GnRHa pour les protocoles longs dans les cycles de traitement de FIV chez les couples présentant une cause quelconque d'infertilité, à l'aide de diverses méthodes de stimulation ovarienne. Les critères de jugement principaux de l'étude étaient les naissances vivantes ou les grossesses en cours, les grossesses cliniques et le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Les autres critères de jugement comprenaient le prélèvement d'un certain nombre d'ovocytes, les fausses couches, les grossesses multiples, le nombre d'unités de gonadotrophines (FSH) utilisées pour la stimulation ovarienne, la durée du traitement par les gonadotrophines, le coût et la commodité pour les patientes.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné des études, extrait des données et évalué la qualité méthodologique des études. Pour les résultats dichotomiques, nous avons calculé les rapports de cotes (RC) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % par femme randomisée. Le cas échéant, nous avons regroupé les études.

Résultats principaux

Seize études étaient éligibles à l'inclusion (n = 1 811 participantes), dont 12 (n = 1 366 participantes) se prêtaient à une méta-analyse. Aucune hétérogénéité significative n'a été détectée.

Aucune différence significative n'a été observée entre l'administration retard et quotidienne de GnRHa en termes de taux de naissances vivantes/grossesses en cours (RC 0,95, IC à 95 % 0,70 à 1,31, sept études, 873 femmes), mais d'importantes différences n'ont pu être exclues. Ainsi, pour une femme ayant 24 % de probabilité d'obtenir une naissance vivante ou une grossesse en cours à l'aide d'injections quotidiennes de GnRHa, la probabilité correspondante à l'aide d'une injection retard de GnRHa serait comprise entre 18 % et 29 %.

Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes en termes de taux de grossesse clinique (RC 0,96, IC à 95 % 0,75 à 1,23, 11 études, 1 259 femmes). Pour une femme présentant 30 % de probabilité d'obtenir une grossesse clinique en utilisant des injections quotidiennes de GnRHa, la probabilité correspondante en utilisant une injection retard de GnRHa serait comprise entre 25 % et 35 %.

Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes en termes de taux de SHO sévère (RC 0,84, IC à 95 % 0,29 à 2,42, cinq études, 570 femmes), mais d'importantes différences n'ont pu être exclues. Pour une femme présentant 3 % de risque de SHO sévère en utilisant des injections quotidiennes de GnRHa, le risque correspondant en utilisant une injection retard de GnRHa serait compris entre 1 % et 6 %.

Par rapport aux femmes utilisant une administration quotidienne de GnRHa, celles qui utilisent une administration retard nécessitaient significativement plus d'unités de gonadotrophines pour obtenir une stimulation ovarienne (différence moyenne standardisée (DMS) 0,26, IC à 95 % 0,08 à 0,43, 11 études, 1 143 femmes) et une durée significativement plus longue d'utilisation de gonadotrophines (différence moyenne (DM) 0,65, IC à 95 % 0,46 à 0,84, 10 études, 1 033 femmes).

La qualité des études était incertaine en raison d'un faible niveau de compte-rendu. Seules quatre études indiquaient les naissances vivantes en tant que résultat et seules cinq études décrivaient des méthodes adéquates pour l'assignation secrète.

Conclusions des auteurs

Nous n'avons trouvé aucune preuve d'une différence significative entre l'utilisation retard et quotidienne du GnRHa pour la régulation à la baisse de la glande pituitaire dans les cycles de FIV utilisant le protocole long, mais d'importantes différences n'ont pu être exclues. Puisque l'administration retard de GnRHa nécessite plus de gonadotrophines et une durée d'utilisation plus longue, elle peut augmenter les coûts globaux du traitement de FIV.

Plain language summary

Gonadotrophin-releasing hormone agonist for improving fertility

Women undergoing in vitro fertilisation (IVF) need to take a series of hormones. The use of the drug GnRHa (gonadotrophin-releasing hormone agonist) during one stage of this process increases the chance of pregnancy. There are several options for GnRHa use. Long courses of GnRHa can be given either as daily low-dose injections, or using a single higher-dose longer-acting injection (depot version). The review of 16 randomised controlled trials found no evidence that depot versus daily GnRHa injections produce different rates of live birth/ongoing pregnancy, clinical pregnancy or ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). However, substantial differences could not be ruled out. For example, for a woman with a 25% chance of achieving a live birth or ongoing pregnancy using GnRHa depot, the corresponding chance using daily injection would be between 16% and 30%. For a woman with a 25% risk of severe OHSS using GnRHa depot, the corresponding risk using daily injection would be between 4% and 89%. For a woman with a 25% chance of achieving a live birth or ongoing pregnancy using daily GnRHa injections, the corresponding chance using a depot injection would be between 19% and 30% . For a woman with a 25 % chance of severe OHSS using daily GnRHa injections, the corresponding chance using GnRHa depot would be between 9 % and 45 % . Depot GnRHa may increase the cost of an IVF cycle, because it lengthens the period to ovulation and requires the use of higher doses of other hormone drugs. The quality of the studies was unclear due to poor reporting, and only four studies reported live births.

Résumé simplifié

Hormone libérant de la gonadotrophine pour l'amélioration de la fertilité

Les femmes entreprenant une fécondation in vitro (FIV) doivent prendre une série d'hormones. L'utilisation du GnRHa (agoniste de l'hormone libérant de la gonadotrophine) à un stade de ce procédé augmente les chances de grossesse. Plusieurs options sont disponibles pour l'utilisation du GnRHa. Les traitements plus longs par le GnRHa peuvent être donnés soit sous la forme d'injections quotidiennes de faibles doses, soit sous la forme d'une injection unique d'une dose supérieure à action prolongée (version retard). La revue de 16 essais contrôlés randomisés n'a trouvé aucune preuve que les injections retard et quotidiennes de GnRHa produisent des taux de naissances vivantes/grossesses en cours, des grossesses cliniques ou un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) différents. Cependant, d'importantes différences n'ont pu être exclues. Par exemple, pour une femme ayant 25 % de probabilité d'obtenir une naissance vivante ou une grossesse en cours à l'aide de GnRHa retard, la probabilité correspondante à l'aide d'injections quotidiennes serait comprise entre 16 % et 30 %. Pour une femme présentant 25 % de risque de SHO sévère en utilisant une administration retard de GnRHa, le risque correspondant en utilisant des injections quotidiennes serait compris entre 4 % et 89 %. Par exemple, avec 25 % de probabilité d'obtenir une naissance vivante ou une grossesse en cours à l'aide d'injections quotidiennes de GnRHa, la probabilité correspondante à l'aide d'une injection retard serait comprise entre 19 % et 30 %. Pour une femme présentant 25 % de risque de SHO sévère en utilisant des injections quotidiennes de GnRHa, le risque correspondant en utilisant une injection retard de GnRHa serait compris entre 9 % et 45 %. Le GnRHa retard peut augmenter le coût d'un cycle de FIV, parce qu'il allonge la période d'ovulation et qu'il nécessite l'utilisation de doses plus élevées d'autres médicaments hormonaux. La qualité des études était incertaine en raison de l'insuffisance des données rapportées, et seules quatre études faisaient état des naissances vivantes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 5th February, 2013
Traduction financée par: Minist�re du Travail, de l'Emploi et de la Sant� Fran�ais