Intervention Review

Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies

  1. Michael PT Lunn1,*,
  2. Eduardo Nobile-Orazio2

Editorial Group: Cochrane Neuromuscular Group

Published Online: 16 MAY 2012

Assessed as up-to-date: 6 JUN 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD002827.pub3


How to Cite

Lunn MPT, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD002827. DOI: 10.1002/14651858.CD002827.pub3.

Author Information

  1. 1

    National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Department of Neurology and MRC Centre for Neuromuscular Diseases, London, UK

  2. 2

    Milan University, IRCCS Humanitas Clinical Institute, Neurology 2, Milan, Italy

*Michael PT Lunn, Department of Neurology and MRC Centre for Neuromuscular Diseases, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London, WC1N 3BG, UK. michael.lunn@uclh.nhs.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 16 MAY 2012

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Abstract

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Background

Serum monoclonal anti-myelin-associated glycoprotein antibodies may be pathogenic in some people with immunoglobulin M (IgM) paraprotein and demyelinating neuropathy. Immunotherapies aimed at reducing the level of these antibodies might be expected to be beneficial. This is an update of a review first published in 2003 and previously updated in 2006.

Objectives

To assess the effects of immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated demyelinating peripheral neuropathy.

Search methods

We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register 6 June 2011), CENTRAL (2011, Issue 2), MEDLINE (January 1966 to May 2011) and EMBASE (January 1980 to May 2011) for controlled trials. We also checked bibliographies and contacted authors and experts in the field.

Selection criteria

We included randomised or quasi-randomised controlled trials involving participants of any age treated with any type of immunotherapy for anti-myelin-associated glycoprotein antibody-associated demyelinating peripheral neuropathy with monoclonal gammopathy of undetermined significance and of any severity.

Our primary outcome measure was change in the Neuropathy Impairment Scale or Modified Rankin Scale at six months after randomisation.
Secondary outcome measures were: Neuropathy Impairment Scale or the Modified Rankin Score at 12 months after randomisation; 10-metre walk time, subjective clinical scores and electrophysiological parameters at six and 12 months after randomisation; IgM paraprotein levels and anti-myelin-associated glycoprotein antibody titres at six months after randomisation; and adverse effects of treatments.

Data collection and analysis

The two authors independently selected studies. Two authors independently assessed the risk of bias in included studies.

Main results

We identified seven eligible trials (182 participants), which tested intravenous immunoglobulin, alfa interferon alfa-2a, plasma exchange, cyclophosphamide and steroids, and rituximab. Only two trials, of intravenous immunoglobulin (with 33 participants, including 20 with antibodies against myelin-associated glycoprotein), had comparable interventions and outcomes, but both were short-term trials.

There were no clinical or statistically significant benefits of the treatments used on the outcomes predefined for this review, but not all the predefined outcomes were used in every included trial. Intravenous immunoglobulin showed a statistical benefit in terms of improvement in Modified Rankin Scale at two weeks and 10-metre walk time at four weeks. Cyclophosphamide failed to show any benefit in the trial's primary outcome, and showed a barely significant benefit in the primary outcome specified here, but some toxic adverse events were identified. A trial of rituximab was of poor methodological quality with a high risk of bias and a further larger study is awaited. Serious adverse events were few in the other trials.

Authors' conclusions

There is inadequate reliable evidence from trials of immunotherapies in anti-myelin-associated glycoprotein paraproteinaemic neuropathy to form an evidence base supporting any particular immunotherapy treatment. There is very low quality evidence of benefit from rituximab. Large well designed randomised trials of at least six to 12 months duration are required to assess existing or novel therapies, preferably employing unified, consistent, well designed, responsive and valid outcome measures.

 

Plain language summary

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Immune treatments for peripheral neuropathy caused by an IgM paraprotein antibody, which may bind to MAG, a protein on the myelin sheath of nerves

IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathy is a condition affecting more men than women, most commonly over the age of 60 years. An IgM paraprotein (a cloned antibody of one type) in the blood may be an antibody that reacts against myelin-associated glycoprotein (MAG), a molecule on the insulating myelin sheath of nerves. The antibody probably results in damage to the nerve fibres to which it is bound and thus causes a specific type of peripheral neuropathy. Treatments that act on the immune system such as plasma exchange (which removes circulating antibodies and replaces blood plasma with a clean plasma substitute), intravenous immunoglobulin (antibodies that have been purified from donated blood), rituximab (which kills some of the cells that produce the antibody), corticosteroids or chemotherapeutic drugs might be expected to reduce levels of these antibodies and slow or prevent progression of the disease. Many of these therapies have been tried in non-randomised studies but we found only seven small randomised controlled trials, involving 182 participants, that were of adequate quality to be included in this review. Two trials with 33 participants (20 with antibodies against myelin-associated glycoprotein) suggest that intravenous immunoglobulin may sometimes produce short-term benefit and is relatively safe. No severe adverse effects related to intravenous immunoglobulin were reported in these trials. A trial of cyclophosphamide and steroids showed some mild benefit. A trial of rituximab was of very low quality with a high risk of bias and a further, larger study is awaited. The other trials did not allow conclusions to be drawn about the efficacy of other agents. Large, well designed randomised trials are needed to assess the efficacy of the existing and novel therapies, and better ways are needed for doctors and researchers to detect changes that patients report in response to treatments.

 

Résumé scientifique

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Immunothérapie contre les neuropathies périphériques associées à une paraprotéine IgM anti-glycoprotéine associée à la myéline (anti-MAG)

Contexte

Les anticorps monoclonaux sériques anti-glycoprotéine associée à la myéline peuvent être pathogènes chez certaines personnes atteintes d'une neuropathie avec paraprotéine immunoglobuline M (IgM) et démyélinisante. Les immunothérapies visant à réduire la concentration de ces anticorps pourraient être bénéfiques. Cette revue est une mise à jour d’une revue publiée pour la première fois en 2003 et précédemment mise à jour en 2006.

Objectifs

Évaluer les effets de l'immunothérapie contre la neuropathie périphérique démyélinisante associée à une paraprotéine IgM anti-glycoprotéine associée à la myéline.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche d'essais contrôlés dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les affections neuro-musculaires (6 juin 2011), CENTRAL (2011, numéro 2), MEDLINE (de janvier 1966 à mai 2011) et EMBASE (de janvier 1980 à mai 2011). Nous avons vérifié les bibliographies et contacté des auteurs et des experts du domaine.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés ou quasi-randomisés impliquant des participants de tous âges traités par n'importe quel type d'immunothérapie contre une neuropathie périphérique démyélinisante associée à un anticorps anti-glycoprotéine associée à la myéline avec gammapathie monoclonale de signification indéterminée et de niveaux de gravité divers.

Notre critère de jugement principal était le changement sur l'échelle d'aggravation des neuropathies ou l'échelle de Rankin modifiée à six mois après la randomisation.
Les critères de jugement secondaires étaient : l'échelle d'aggravation des neuropathies ou le score de Rankin modifié à 12 mois après la randomisation, le temps de marche sur 10 mètres, les scores cliniques subjectifs et les paramètres électrophysiologiques à six et 12 mois après la randomisation, les concentrations en paraprotéine IgM et les dosages d'anticorps anti-glycoprotéine associée à la myéline à six mois après la randomisation, et les effets indésirables des traitements.

Recueil et analyse des données

Les deux auteurs ont sélectionné les études de façon indépendante. Deux auteurs ont évalué de façon indépendante les risques de biais dans les études incluses.

Résultats principaux

Nous avons identifié sept essais éligibles (182 participants) qui testaient l'immunoglobuline intraveineuse, l'interféron alpha 2a, l'échange de plasma, le cyclophosphamide et les stéroïdes, et le rituximab. Seuls deux essais, portant sur l'immunoglobuline intraveineuse (avec 33 participants, dont 20 avec des anticorps contre la glycoprotéine associée à la myéline), avaient des interventions et des critères de jugement comparables, mais les deux étaient des essais à court terme.

Il n'a été observé aucun bénéfice clinique ou statistiquement significatif pour les traitements utilisés concernant les critères de jugement prédéfinis pour cette revue, mais tous les critères de jugement prédéfinis n'ont pas été utilisés dans chaque essai inclus. L'immunoglobuline intraveineuse a démontré un bénéfice statistique en termes d'amélioration de l'échelle de Rankin modifiée à deux semaines et du temps de marche sur 10 mètres à quatre semaines. Le cyclophosphamide n'a pas démontré de bénéfice concernant le critère de jugement principal de l'essai et a montré un bénéfice à peine significatif pour le critère de jugement principal indiqué ici, mais certains événements indésirables toxiques ont été identifiés. Un essai portant sur le rituximab était de qualité méthodologique médiocre, avec un risque de biais élevé, et une autre étude, à plus grande échelle, est attendue. Les événements indésirables graves ont été peu nombreux dans les autres essais.

Conclusions des auteurs

Il n'existe pas de preuves fiables suffisantes issues d'essais d'immunothérapies dans les cas de neuropathie paraprotéinémique anti-glycoprotéine associée à la myéline pour former une base de preuves corroborant un traitement d'immunothérapie particulier. Les preuves indiquant un bénéfice du rituximab sont de très faible qualité. Des essais randomisés, bien conçus, de grande taille et d'une durée d'au moins six à 12 mois doivent être réalisés pour évaluer les traitements existants ou les nouveaux traitements, de préférence en utilisant des critères de jugement homogènes, cohérents, bien conçus, sensibles et valides.

 

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Traitements immunitaires contre la neuropathie périphérique provoquée par un anticorps de la paraprotéine IgM qui peut se lier à une MAG, une protéine sur la gaine de myéline des nerfs

La neuropathie périphérique associée à une paraprotéine IgM anti-glycoprotéine associée à la myéline est une affection touchant plus d'hommes que de femmes, le plus souvent âgés de plus de 60 ans. Une paraprotéine IgM (un anticorps cloné d'un type) dans le sang peut être un anticorps qui réagit contre la glycoprotéine associée à la myéline (MAG pour « myelin-associated glycoprotein »), une molécule sur la gaine de myéline isolante des nerfs. L'anticorps entraîne probablement des lésions des fibres nerveuses auxquelles il se lie, provoquant ainsi un type spécifique de neuropathie périphérique. Les traitements qui agissent sur le système immunitaire, tels que l'échange de plasma (qui retire les anticorps circulants et remplace le plasma sanguin par un succédané de plasma propre), l'immunoglobuline intraveineuse (anticorps qui ont été purifiés à partir de sang homologue), le rituximab (qui tue certaines des cellules qui produisent l'anticorps), les corticostéroïdes ou les médicaments chimiothérapeutiques, pourraient réduire les concentrations de ces anticorps et ralentir ou prévenir la progression de la maladie. Un grand nombre de ces traitements ont été essayés dans des études non randomisées, mais nous n'avons trouvé que sept essais contrôlés randomisés de petite taille, portant sur 182 participants, qui étaient de qualité adéquate pour être inclus dans cette revue. Deux essais portant sur 33 participants (20 avec des anticorps dirigés contre la glycoprotéine associée à la myéline) suggèrent que l'immunoglobuline intraveineuse peut parfois produire un bénéfice à court terme et est relativement sûre. Aucun effet indésirable grave lié à l'immunoglobuline intraveineuse n'a été signalé dans ces essais. Un essai portant sur le cyclophosphamide et les stéroïdes a démontré un certain bénéfice léger. Un essai portant sur le rituximab était de très faible qualité, avec un risque de biais élevé, et une autre étude, à plus grande échelle, est attendue. Les autres essais n'ont pas permis d'établir de conclusions quant à l'efficacité d'autres agents. Des essais randomisés, bien conçus, à grande échelle, doivent être réalisés pour évaluer l'efficacité des traitements actuels et des nouveaux traitements, et les médecins et chercheurs ont besoin de meilleures méthodes pour détecter les changements que les patients signalent en réponse aux traitements.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 8th June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

摘要

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背景

IgM抗髓鞘抗體相關的醣蛋白,一種副蛋白相關的周邊神經病變的免疫療法

血清單株抗髓鞘抗體相關的醣蛋白可能是一些有IgM副蛋白與脫髓鞘神經病變的致病原因。免疫療法旨在減少這些抗體的水平,預期可能是有益的。

目標

為了檢查任何形式的免疫療法對於IgM抗髓鞘抗體相關的醣蛋白副蛋白相關的脫髓鞘周圍神經病變在減少失能和障礙的療效。

搜尋策略

我們搜索了Cochrane Neuromuscular Disease Group Register(2005年3月), MEDLINE (1966年1月至2005年3月)和 EMBASE(1980年1月至2005年3月)的對照試驗。我們還檢查了文獻書目,聯繫文章作者和在這領域的專家。

選擇標準

我們加入隨機或半隨機對照試驗包括,任何年齡的受試者,任何類型的免疫療法,針對抗髓鞘相關醣蛋白抗體相關的脫髓鞘性多發性周圍神經病變,合併有任何嚴重度的意義不明單株球蛋白疾病。我們的主要的結果測量的是神經損害程度或改良的Rankin量表在6個月隨機化後的改變,次級的結果測量的是:在12個月隨機化的神經損害程度和改良的Rankin分數;在6個月和12個月隨機化後10公尺的步行時間,和主觀的臨床分數和電生理參數;在6個月隨機化後的IgM抗體副蛋白水平和抗髓鞘相關醣蛋白抗體數值,和治療的副作用。

資料收集與分析

我們找到了8個可能的試驗。其中,有5個隨機對照試驗在作者討論之後被加入。由1個作者提取數據而另一個檢查數據。沒有遺漏的數據可以從試驗的作者獲得

主要結論

這5個合格的試驗(97個受試者)檢驗靜脈注射免疫球蛋白,干擾素α或血漿置換。只有2個試驗顯示靜脈注射免疫球蛋白有可以比較的治療和結果,但2個都是短期的試驗。如果從這項審查先前定義的結果,沒有發現有顯著治療的效益,但不是所有先前定義的結果都被使用在每個試驗中。靜脈注射免疫球蛋白顯示有益處,可以改善在兩星期的改良的Rankin分數,和在4個星期的10公尺步行時間。已經知道在觀察性的研究中發生過靜脈注射免疫球蛋白的嚴重副作用,但在這些試驗中沒有人發生

作者結論

從免疫療法在抗髓鞘相關醣蛋白,一種副蛋白的神經病變試驗中,沒有足夠可靠的證據可以建議任何特定的免疫療法。靜脈注射免疫球蛋白是相對安全,可能會產生一些短期的益處。用來評估現有的或新的療法,需要至少6至12個月大型設計良好的隨機試驗。

翻譯人

本摘要由新光醫院李建欣翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

周邊神經病變,由於IgM抗體副蛋白(在血液中一種不正常數量的抗體或免疫球蛋白),可能是一種對抗神經細胞髓鞘蛋白的抗體(髓磷脂相關醣蛋白)的免疫療法。 IgM抗體副蛋白在血液中可能是一種對抗髓鞘相關醣蛋白的抗體,可能損害神經纖維,並導致周邊神經病變。作用於免疫系統的治療方式,包括血漿置換(即去除循環中的抗體和用乾淨的血漿替代品替換),靜脈注射免疫球蛋白(從捐獻的血液中純化的抗體),類固醇或化療治療,可望減少這些抗體的水平和減緩或防止疾病的進展。其中許多療法曾經嘗試過,但我們發現只有5個小型的隨機對照試驗,包括97個受試者,具有有足夠的品質。兩個有33個受試者的試驗(20個人有對抗髓磷脂相關醣蛋白的抗體)顯示,靜脈注射免疫球蛋白有時可能會產生短期的利益,而且是相對安全的。嚴重的副作用並沒有在這些試驗中被報告出來。其他的試驗無法對其他藥物的療效做出結論。為了評估現有的或新療法的療效,大型設計良好的隨機試驗是需要的。