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Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors

  • Michael PT Lunn,

    Corresponding author
    1. National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Department of Neurology and MRC Centre for Neuromuscular Diseases, London, UK
    • Michael PT Lunn, Department of Neurology and MRC Centre for Neuromuscular Diseases, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London, WC1N 3BG, UK. michael.lunn@uclh.nhs.uk.

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  • Eduardo Nobile-Orazio

    1. Milan University, IRCCS Humanitas Clinical Institute, Neurology 2, Milan, Italy
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Abstract

Background

Serum monoclonal anti-myelin-associated glycoprotein antibodies may be pathogenic in some people with immunoglobulin M (IgM) paraprotein and demyelinating neuropathy. Immunotherapies aimed at reducing the level of these antibodies might be expected to be beneficial. This is an update of a review first published in 2003 and previously updated in 2006.

Objectives

To assess the effects of immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated demyelinating peripheral neuropathy.

Search methods

We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register 6 June 2011), CENTRAL (2011, Issue 2), MEDLINE (January 1966 to May 2011) and EMBASE (January 1980 to May 2011) for controlled trials. We also checked bibliographies and contacted authors and experts in the field.

Selection criteria

We included randomised or quasi-randomised controlled trials involving participants of any age treated with any type of immunotherapy for anti-myelin-associated glycoprotein antibody-associated demyelinating peripheral neuropathy with monoclonal gammopathy of undetermined significance and of any severity.

Our primary outcome measure was change in the Neuropathy Impairment Scale or Modified Rankin Scale at six months after randomisation.
Secondary outcome measures were: Neuropathy Impairment Scale or the Modified Rankin Score at 12 months after randomisation; 10-metre walk time, subjective clinical scores and electrophysiological parameters at six and 12 months after randomisation; IgM paraprotein levels and anti-myelin-associated glycoprotein antibody titres at six months after randomisation; and adverse effects of treatments.

Data collection and analysis

The two authors independently selected studies. Two authors independently assessed the risk of bias in included studies.

Main results

We identified seven eligible trials (182 participants), which tested intravenous immunoglobulin, alfa interferon alfa-2a, plasma exchange, cyclophosphamide and steroids, and rituximab. Only two trials, of intravenous immunoglobulin (with 33 participants, including 20 with antibodies against myelin-associated glycoprotein), had comparable interventions and outcomes, but both were short-term trials.

There were no clinical or statistically significant benefits of the treatments used on the outcomes predefined for this review, but not all the predefined outcomes were used in every included trial. Intravenous immunoglobulin showed a statistical benefit in terms of improvement in Modified Rankin Scale at two weeks and 10-metre walk time at four weeks. Cyclophosphamide failed to show any benefit in the trial's primary outcome, and showed a barely significant benefit in the primary outcome specified here, but some toxic adverse events were identified. A trial of rituximab was of poor methodological quality with a high risk of bias and a further larger study is awaited. Serious adverse events were few in the other trials.

Authors' conclusions

There is inadequate reliable evidence from trials of immunotherapies in anti-myelin-associated glycoprotein paraproteinaemic neuropathy to form an evidence base supporting any particular immunotherapy treatment. There is very low quality evidence of benefit from rituximab. Large well designed randomised trials of at least six to 12 months duration are required to assess existing or novel therapies, preferably employing unified, consistent, well designed, responsive and valid outcome measures.

Résumé scientifique

Immunothérapie contre les neuropathies périphériques associées à une paraprotéine IgM anti-glycoprotéine associée à la myéline (anti-MAG)

Contexte

Les anticorps monoclonaux sériques anti-glycoprotéine associée à la myéline peuvent être pathogènes chez certaines personnes atteintes d'une neuropathie avec paraprotéine immunoglobuline M (IgM) et démyélinisante. Les immunothérapies visant à réduire la concentration de ces anticorps pourraient être bénéfiques. Cette revue est une mise à jour d’une revue publiée pour la première fois en 2003 et précédemment mise à jour en 2006.

Objectifs

Évaluer les effets de l'immunothérapie contre la neuropathie périphérique démyélinisante associée à une paraprotéine IgM anti-glycoprotéine associée à la myéline.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche d'essais contrôlés dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les affections neuro-musculaires (6 juin 2011), CENTRAL (2011, numéro 2), MEDLINE (de janvier 1966 à mai 2011) et EMBASE (de janvier 1980 à mai 2011). Nous avons vérifié les bibliographies et contacté des auteurs et des experts du domaine.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés ou quasi-randomisés impliquant des participants de tous âges traités par n'importe quel type d'immunothérapie contre une neuropathie périphérique démyélinisante associée à un anticorps anti-glycoprotéine associée à la myéline avec gammapathie monoclonale de signification indéterminée et de niveaux de gravité divers.

Notre critère de jugement principal était le changement sur l'échelle d'aggravation des neuropathies ou l'échelle de Rankin modifiée à six mois après la randomisation.
Les critères de jugement secondaires étaient : l'échelle d'aggravation des neuropathies ou le score de Rankin modifié à 12 mois après la randomisation, le temps de marche sur 10 mètres, les scores cliniques subjectifs et les paramètres électrophysiologiques à six et 12 mois après la randomisation, les concentrations en paraprotéine IgM et les dosages d'anticorps anti-glycoprotéine associée à la myéline à six mois après la randomisation, et les effets indésirables des traitements.

Recueil et analyse des données

Les deux auteurs ont sélectionné les études de façon indépendante. Deux auteurs ont évalué de façon indépendante les risques de biais dans les études incluses.

Résultats principaux

Nous avons identifié sept essais éligibles (182 participants) qui testaient l'immunoglobuline intraveineuse, l'interféron alpha 2a, l'échange de plasma, le cyclophosphamide et les stéroïdes, et le rituximab. Seuls deux essais, portant sur l'immunoglobuline intraveineuse (avec 33 participants, dont 20 avec des anticorps contre la glycoprotéine associée à la myéline), avaient des interventions et des critères de jugement comparables, mais les deux étaient des essais à court terme.

Il n'a été observé aucun bénéfice clinique ou statistiquement significatif pour les traitements utilisés concernant les critères de jugement prédéfinis pour cette revue, mais tous les critères de jugement prédéfinis n'ont pas été utilisés dans chaque essai inclus. L'immunoglobuline intraveineuse a démontré un bénéfice statistique en termes d'amélioration de l'échelle de Rankin modifiée à deux semaines et du temps de marche sur 10 mètres à quatre semaines. Le cyclophosphamide n'a pas démontré de bénéfice concernant le critère de jugement principal de l'essai et a montré un bénéfice à peine significatif pour le critère de jugement principal indiqué ici, mais certains événements indésirables toxiques ont été identifiés. Un essai portant sur le rituximab était de qualité méthodologique médiocre, avec un risque de biais élevé, et une autre étude, à plus grande échelle, est attendue. Les événements indésirables graves ont été peu nombreux dans les autres essais.

Conclusions des auteurs

Il n'existe pas de preuves fiables suffisantes issues d'essais d'immunothérapies dans les cas de neuropathie paraprotéinémique anti-glycoprotéine associée à la myéline pour former une base de preuves corroborant un traitement d'immunothérapie particulier. Les preuves indiquant un bénéfice du rituximab sont de très faible qualité. Des essais randomisés, bien conçus, de grande taille et d'une durée d'au moins six à 12 mois doivent être réalisés pour évaluer les traitements existants ou les nouveaux traitements, de préférence en utilisant des critères de jugement homogènes, cohérents, bien conçus, sensibles et valides.

Plain language summary

Immune treatments for peripheral neuropathy caused by an IgM paraprotein antibody, which may bind to MAG, a protein on the myelin sheath of nerves

IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathy is a condition affecting more men than women, most commonly over the age of 60 years. An IgM paraprotein (a cloned antibody of one type) in the blood may be an antibody that reacts against myelin-associated glycoprotein (MAG), a molecule on the insulating myelin sheath of nerves. The antibody probably results in damage to the nerve fibres to which it is bound and thus causes a specific type of peripheral neuropathy. Treatments that act on the immune system such as plasma exchange (which removes circulating antibodies and replaces blood plasma with a clean plasma substitute), intravenous immunoglobulin (antibodies that have been purified from donated blood), rituximab (which kills some of the cells that produce the antibody), corticosteroids or chemotherapeutic drugs might be expected to reduce levels of these antibodies and slow or prevent progression of the disease. Many of these therapies have been tried in non-randomised studies but we found only seven small randomised controlled trials, involving 182 participants, that were of adequate quality to be included in this review. Two trials with 33 participants (20 with antibodies against myelin-associated glycoprotein) suggest that intravenous immunoglobulin may sometimes produce short-term benefit and is relatively safe. No severe adverse effects related to intravenous immunoglobulin were reported in these trials. A trial of cyclophosphamide and steroids showed some mild benefit. A trial of rituximab was of very low quality with a high risk of bias and a further, larger study is awaited. The other trials did not allow conclusions to be drawn about the efficacy of other agents. Large, well designed randomised trials are needed to assess the efficacy of the existing and novel therapies, and better ways are needed for doctors and researchers to detect changes that patients report in response to treatments.

Résumé simplifié

Traitements immunitaires contre la neuropathie périphérique provoquée par un anticorps de la paraprotéine IgM qui peut se lier à une MAG, une protéine sur la gaine de myéline des nerfs

La neuropathie périphérique associée à une paraprotéine IgM anti-glycoprotéine associée à la myéline est une affection touchant plus d'hommes que de femmes, le plus souvent âgés de plus de 60 ans. Une paraprotéine IgM (un anticorps cloné d'un type) dans le sang peut être un anticorps qui réagit contre la glycoprotéine associée à la myéline (MAG pour « myelin-associated glycoprotein »), une molécule sur la gaine de myéline isolante des nerfs. L'anticorps entraîne probablement des lésions des fibres nerveuses auxquelles il se lie, provoquant ainsi un type spécifique de neuropathie périphérique. Les traitements qui agissent sur le système immunitaire, tels que l'échange de plasma (qui retire les anticorps circulants et remplace le plasma sanguin par un succédané de plasma propre), l'immunoglobuline intraveineuse (anticorps qui ont été purifiés à partir de sang homologue), le rituximab (qui tue certaines des cellules qui produisent l'anticorps), les corticostéroïdes ou les médicaments chimiothérapeutiques, pourraient réduire les concentrations de ces anticorps et ralentir ou prévenir la progression de la maladie. Un grand nombre de ces traitements ont été essayés dans des études non randomisées, mais nous n'avons trouvé que sept essais contrôlés randomisés de petite taille, portant sur 182 participants, qui étaient de qualité adéquate pour être inclus dans cette revue. Deux essais portant sur 33 participants (20 avec des anticorps dirigés contre la glycoprotéine associée à la myéline) suggèrent que l'immunoglobuline intraveineuse peut parfois produire un bénéfice à court terme et est relativement sûre. Aucun effet indésirable grave lié à l'immunoglobuline intraveineuse n'a été signalé dans ces essais. Un essai portant sur le cyclophosphamide et les stéroïdes a démontré un certain bénéfice léger. Un essai portant sur le rituximab était de très faible qualité, avec un risque de biais élevé, et une autre étude, à plus grande échelle, est attendue. Les autres essais n'ont pas permis d'établir de conclusions quant à l'efficacité d'autres agents. Des essais randomisés, bien conçus, à grande échelle, doivent être réalisés pour évaluer l'efficacité des traitements actuels et des nouveaux traitements, et les médecins et chercheurs ont besoin de meilleures méthodes pour détecter les changements que les patients signalent en réponse aux traitements.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français