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Oral xanthines as maintenance treatment for asthma in children

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Authors


Abstract

Background

Xanthines have been used in the treatment of asthma as a bronchodilator, though they may also have anti-inflammatory effects. The current role of xanthines in the long-term treatment of childhood asthma needs to be reassessed.

Objectives

To determine the efficacy of xanthines (e.g. theophylline) in the maintenance treatment of paediatric asthma.

Search methods

A search of the Cochrane Airways Group Specialised Register was undertaken with predefined search terms. Searches are current to May 2008.

Selection criteria

Randomised controlled trials, lasting at least four weeks comparing a xanthine with placebo, regular short-acting beta-agonist (SABA), inhaled corticosteroids (ICS), cromoglycate (SCG), ketotifen (KET) or leukotriene antagonist, in children with diagnosed with chronic asthma between 18 months and 18 years old.

Data collection and analysis

Two reviewers independently selected each study for inclusion in the review and extracted data. Primary outcome was percentage of symptom-free days.

Main results

Thirty-six studies (2838 participants) were included. Xanthine versus placebo (18 studies): The proportion of symptom free days was larger with xanthine compared with placebo (7.97% [95% CI 3.41, 12.53]). Rescue medication usage was lower with xanthine, with no significant difference in symptom scores or hospitalisations. FEV1, and PEF were better with xanthine. Xanthine was associated with non-specific side-effects. Data from behavioural scores were inconclusive. Xanthine versus ICS (four studies) : Exacerbations were less frequent with ICS, but no significant difference on lung function was observed. Individual studies reported significant improvements in symptom measures in favour of steroids, and one study reported a difference in growth rate in favour of xanthine. No difference was observed for study withdrawal or tremor. Xanthine was associated with more frequent headache and nausea. Xanthine versus regular SABA (10 studies): No significant difference in symptoms, rescue medication usage and spirometry. Individual studies reported improvement in PEF with beta-agonist. Beta-agonist treatment led to fewer hospitalisations and headaches. Xanthine was associated with less tremor. Xanthine versus SCG (six studies ): No significant difference in symptoms, exacerbations and rescue medication. Sodium cromoglycate was associated with fewer gastro-intestinal side-effects than xanthine. Xanthine versus KET (one study): No statistical tests of significance between xanthine and ketotifen were reported. : Xanthine + ICS versus placebo + same dose ICS (three studies) : Results were conflicting due to clinical/methodological differences, and could not be aggregated. Xanthine + ICS versus ICS + leukotriene (one study): Results from one trial One small parallel study did not measure the primary outcome of symptoms; differences between treatments in end of treatment values were not statistically significant.

Authors' conclusions

Xanthines as first-line preventer alleviate symptoms and reduce requirement for rescue medication in children with mild to moderate asthma. When compared with ICS they were less effective in preventing exacerbations. Xanthines had similar efficacy as single preventative agent compared with regular SABA and SCG. Evidence on AEs (adverse effects) was equivocal: there was evidence for increased AEs overall, but no evidence that any specific AE (including effects on behaviour and attention) occurred more frequently than with placebo. There is insufficient evidence from available studies to make firm conclusions about the effectiveness of xanthines as add-on preventative treatment to ICS, and there are no published paediatric studies comparing xanthines with alternatives in this role. Our data suggest that xanthines are only suitable as first-line preventative asthma therapy in children when ICS are not available. Pre-trial exposure to the agents assessed may have pre-disposed the trial populations to tolerate the drug, and may have threatened blinding. They may have a role as add-on therapy in more severe asthma not controlled by ICS, but further studies are needed to examine this, and to define the risk-benefit ratio compared with other agents.

摘要

背景

口服xanthine類藥物在氣喘兒童的維持治療

Xanthine類藥物向來被當成支氣管擴張劑用來治療氣喘,但它可能也有抗發炎作用。有關xanthine類藥物長期治療氣喘兒童的角色,現在需要重新評估。

目標

確定xanthine類藥物(如theophylline)在氣喘兒童維持治療方面的療效。

搜尋策略

使用預先訂好的搜尋字彙,搜尋Cochrane Airways Group Specialised Register。目前搜尋到2006年5月。

選擇標準

隨機對照試驗,針對診斷為慢性氣喘的18個月到18歲兒童,比較xanthine和安慰劑、短效乙型作用劑(SABA)、吸入型皮質類固醇(ICS)、cromoglycate(SCG)、ketotifen(KET)或白三烯(leukotriene)拮抗劑,且治療持續至少四週。

資料收集與分析

兩位審查員各自選擇可以納入本回顧的研究,並擷取數據。主要結果為無症狀天數的百分比。

主要結論

納入品質恰當的三十五個研究、共2754位參與者。 十八個研究比較xanthine和安慰劑。xanthine組無症狀天數的比例高於安慰劑組(7.97% [95%信賴區間3.41,12.53]);急救藥物的使用也較少。兩組的症狀分數和住院率則沒有顯著差異。Xanthine組的FEV1和PEF較佳,但與一些非特異性副作用有關。行為分數方面的數據則沒有結論。四個研究比較xanthine和吸入型皮質類固醇(ICS)。ICS組較少發作,但肺功能方面則看不出明顯的差別。一些個別研究報告指出:使用類固醇組的症狀測量值明顯優於xanthine組;還有一個研究報告指出生長速率方面的差異,支持xanthine組。中途退出研究或震顫等不良反應,兩組間沒有差異。Xanthine組較常出現頭痛及噁心等副作用。十個研究比較xanthine和短效乙型作用劑(SABA)。兩組間在症狀、急救藥物的使用、和肺功能檢查等各方面都沒有顯著差異。有些個別研究報告指出:使用乙型作用劑可以改善PEF。乙型作用劑組住院率和頭痛發生率都較低。Xanthine組發生震顫的比例較少。六個研究比較xanthine和SCG。症狀、發作次數和急救藥物的使用等各方面,兩組間都沒有顯著差異。sodium cromoglycate組的胃腸道副作用比xanthine組少。 一個研究比較xanthine和KET。兩組間沒有具統計意義的報告。三個研究比較xanthine加吸入型皮質類固醇和安慰劑加相同劑量的吸入型皮質類固醇。因為臨床/方法學的差異,結果仍有爭議,無法匯整。

作者結論

對輕到中度氣喘的兒童,xanthine作為第一線預防用藥可以舒緩症狀,並減少急救藥物的使用。與吸入型皮質類固醇相比,xanthine在預防發作方面的效果較差。作為單一預防用藥時,則與短效乙型作用劑和SCG不相上下。副作用方面的證據還沒有定論,整體而言,似乎有增加的趨勢,但並沒有任何證據顯示:任何特定副作用(包括對行為和注意力的影響)的發生率多於安慰劑組。從現有的研究中,沒有足夠的証據可以證實:在吸入型皮質類固醇外加上Xanthine對氣喘預防的效果。目前也沒有針對兒童、比較xanthine類藥物和這類替代藥物的研究發表。我們的數據指出:惟有當無法使用吸入型皮質類固醇時,xanthine類藥物才建議作為氣喘的第一線預防用藥。在吸入型皮質類固醇無法控制的嚴重氣喘,xanthine類藥物可能可以作為添加治療,但還需要進一步的研究確認,同時應與其他藥物比較,確定其風險效益比。

翻譯人

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

對輕到中度氣喘的兒童,xanthine作為第一線預防用藥可以舒緩症狀,並減少急救藥物的使用。與吸入型皮質類固醇相比,xanthine在預防發作方面的效果較差。作為單一預防用藥時,則與短效乙型作用劑和SCG不相上下。副作用方面的證據還沒有定論,整體而言,似乎有增加的趨勢,但並沒有任何證據顯示:任何特定副作用(包括對行為和注意力的影響)的發生率多於安慰劑組。從現有的研究中,沒有足夠的証據可以證實:在吸入型皮質類固醇外加上Xanthine對氣喘預防的效果。目前也沒有針對兒童、比較xanthine類藥物和這類替代藥物的研究發表。我們的數據指出:惟有當無法使用吸入型皮質類固醇時,xanthine類藥物才建議作為氣喘的第一線預防用藥。在吸入型皮質類固醇無法控制的嚴重氣喘,xanthine類藥物可能可以作為添加治療,但還需要進一步的研究確認,同時應與其他藥物比較,確定其風險效益比。

Résumé scientifique

Xanthines oraux en traitement d'entretien de l'asthme chez l'enfant

Contexte

Les xanthines sont utilisées comme bronchodilatateurs dans le traitement de l'asthme, mais ils pourraient également avoir des effets anti-inflammatoires. Le rôle actuel des xanthines dans le traitement à long terme de l'asthme infantile doit être réévalué.

Objectifs

Déterminer l'efficacité des xanthines (ex. : théophylline) dans le traitement d'entretien de l'asthme pédiatrique.

Stratégie de recherche documentaire

Une recherche a été effectuée dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les voies respiratoires en utilisant des termes de recherche prédéfinis. Les recherches étaient à jour en mai 2008.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés d'une durée d'au moins quatre semaines comparant des xanthines à un placebo, un bêta-agoniste à courte durée d'action ordinaire (BACDA), des corticoïdes inhalés (CSI), du cromoglycate (ACG), du kétotifène (KET) ou un antagoniste des récepteurs des leucotriènes chez des enfants âgés de 18 mois à 18 ans présentant un asthme chronique diagnostiqué.

Recueil et analyse des données

Deux évaluateurs ont sélectionné les études à inclure et ont extrait les données de manière indépendante. Le critère de jugement principal était le pourcentage de jours sans symptômes.

Résultats principaux

Trente-six études (2 838 participants) ont été incluses. Xanthines versus placebo (18 études) : Le pourcentage de jours sans symptômes était plus élevé avec les xanthines qu'avec le placebo (7,97 % [IC à 95 %, entre 3,41 et 12,53]). L'usage d'un médicament de secours était inférieur avec les xanthines, sans différence significative en termes de scores de symptômes ou d'hospitalisations. Le VEMS et le DEP étaient meilleurs avec les xanthines. Les xanthines étaient associés à des effets secondaires non-spécifiques. Les données des scores comportementaux n'étaient pas concluantes. Xanthines versus CSI (quatre études)  : Les exacerbations étaient moins fréquentes sous CSI, mais aucune différence significative n'était observée concernant la fonction pulmonaire. Les études individuelles rapportaient une amélioration significative des mesures des symptômes en faveur des stéroïdes, et une étude rapportait une différence de taux de croissance en faveur des xanthines. Aucune différence n'était observée en termes d'arrêts prématurés ou de tremblements. Les xanthines étaient associées à des céphalées et des nausées plus fréquentes. Xanthines versus BACDA ordinaire (10 études) : Aucune différence significative n'était rapportée concernant les symptômes, l'utilisation d'un médicament de secours et la spirométrie. Les études individuelles rapportaient une amélioration du DEP avec un bêta-agoniste. Le traitement bêta-agoniste entraînait moins d'hospitalisations et de céphalées. Les xanthines étaient associées à une réduction des tremblements. Xanthines versus ACG (six études ) : Aucune différence significative n'était rapportée concernant les symptômes, les exacerbations et l'utilisation d'un médicament de secours. L'acide cromoglycique était associé à moins d'effets secondaires gastro-intestinaux que les xanthines. Xanthines versus KET (une étude) : Aucun test statistique significatif n'était rapporté entre les xanthines et le kétotifène.  : Xanthines + CSI versus placebo + même dose de CSI (trois études)  : Les résultats étaient contradictoires en raison de différences cliniques/méthodologiques et n'ont pas pu être combinés. Xanthines + CSI versus CSI + leucotriènes (une étude) : Les résultats issus d'une petite étude en parallèle ne mesuraient pas le critère de jugement principal des symptômes ; les différences en termes de valeurs de fin de traitement n'étaient pas statistiquement significatives.

Conclusions des auteurs

Les xanthines en traitement préventif de première intention soulagent les symptômes et réduisent la nécessité d'un médicament de secours chez les enfants atteints d'asthme léger à modéré. Ils étaient moins efficaces que les CSI pour prévenir les exacerbations. En tant qu'agent préventif unique, les xanthines étaient aussi efficaces que les BACDA ordinaires et l'ACG. Les preuves relatives aux effets indésirables étaient contradictoires : il existait des preuves d'une augmentation globale des effets indésirables, mais rien n'indiquait qu'un effet indésirable spécifique (y compris les effets sur le comportement et l'attention) se produisait plus fréquemment qu'avec le placebo. Les preuves issues des études disponibles sont insuffisantes pour tirer des conclusions définitives concernant l'efficacité des xanthines en tant que traitement préventif d'appoint en complément des CSI, et aucune étude pédiatrique comparant les xanthines à d'autres options de traitement n'a été publiée. Nos résultats suggèrent que les xanthines ne sont appropriées en traitement préventif de l'asthme de première intention chez l'enfant que lorsque les CSI ne sont pas disponibles. L'exposition aux agents évalués avant l'essai pourrait avoir prédisposé les populations recrutées à tolérer le médicament et avoir affecté l'assignation en aveugle. Ils pourraient jouer un rôle en traitement d'appoint de l'asthme sévère non contrôlé par CSI, mais d'autres études sont nécessaires pour étudier cette éventualité et définir le rapport risque/bénéfice par rapport à d'autres agents.

アブストラクト

小児喘息に対する維持療法としての経口キサンチン系

背景

キサンチン系は気管支拡張薬として喘息治療に使用されているが、抗炎症作用もあるようである。小児喘息の長期治療におけるキサンチン系の現時点の役割を再評価する必要がある。

目的

小児喘息の維持療法におけるキサンチン系(例、テオフィリン)の有効性を明らかにする。

検索戦略

事前に定めた検索用語を用いてCochrane Airways Group Specialised Registerを検索した。検索は2008年5月現在である。

選択基準

18ヵ月から18歳までの慢性喘息と診断された小児を対象に、4週間以上にわたってキサンチン系のひとつを、プラセボ、定期的な短時間作用型ベータ刺激薬(SABA)、吸入副腎皮質ステロイド(ICS)、クロモグリケート(SCG)、ケトチフェン(KET)またはロイコトリエン拮抗薬と比較していたランダム化比較試験。

データ収集と分析

2名のレビューアが本レビューに含める各研究を独自に選択し、データを抽出した。主要アウトカムは無症状日数の割合(%)とした。

主な結果

36件の研究(参加者2838例)を含めた。

著者の結論

ファーストライン予防薬としてのキサンチン系は、軽度から中等度の喘息のある小児の症状を軽減し、レスキュー薬の必要量を減少させる。ICSと比較して、増悪の予防に対する有効性は低かった。キサンチン系は単独予防薬として定期的なSABAおよびSCGと同程度に有効であった。AE(有害作用)に関するエビデンスは不確かであった。すなわち、全体的にAEの増加を示すエビデンスはあったが、特異的なAE(たとえば、行動および注意への影響)がプラセボよりも頻回に生じることを示すエビデンスはなかった。ICSへの追加的な予防治療薬としてのキサンチン系が有効であると確固たる結論を導き出すには入手研究からは不十分なエビデンスしかなく、この役割に関する小児を対象としたキサンチン系の代替法との比較研究はない。今回のデータから、キサンチン系はICSを利用できないの小児に対するファーストライン予防的喘息治療としてのみ適していることが示唆されている。評価された薬剤が試験前に投与されていたことから、試験対象集団がその薬剤に事前に忍容しやすくさせていた可能性があり、盲検化を脅かした可能性がある。キサンチン系はICSによってコントロールできないような重度の喘息の上乗せ治療としての役割があるようであるが、このことを検討し、その他の薬剤との比較によるリスク便益比を定めるための研究がさらに必要とされている。

訳注

監  訳: 尹 忠秀,2009.5.13

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

The effects of oral xanthines (e.g. theophylline) for chronic asthma in children

Xanthines (e.g. theophylline) are a group of drugs thought to have helpful preventative and reliever properties in the treatment of asthma in children. This review of studies has established that there is evidence for useful effects of these drugs in terms of symptom relief and lung function, but also some evidence of side-effects. As a primary preventative therapy, whilst there is evidence that xanthines are effective, this review suggests that more effective alternative treatment options (inhaled steroids) are available. In children with more severe asthma, the role of xanthines as an add-on therapy has only been assessed in a small number of trials, which report mixed effects. More studies in this area would help to generate a more reliable overview of the effects of treatment in these children. Xanthines are an effective preventative treatment in childhood asthma, but less effective than inhaled steroids, and with a less favourable side-effect profile. There is insufficient evidence at present to assess their role as "add-on" preventer treatment versus newer alternatives. Some of the trials exposed the children they recruited to a pre-trial phase of xanthine in order to maintain effective dosing during the trial. This could have made the trial participants less representative of the general population by making them more inclined to tolerate the study drug. This exposure also may have meant that they could recognise what drug they were taking during the blinded phase of the study.

Résumé simplifié

Les effets des xanthines oraux (ex. : théophylline) dans l'asthme chronique chez l'enfant

On pense que les xanthines (ex. : théophylline) pourraient être efficaces pour prévenir et soulager l'asthme chez l'enfant. Cette revue des essais a constaté qu'il existait des preuves de l'efficacité de ces médicaments pour soulager les symptômes et améliorer la fonction pulmonaire, mais qu'il existait également des preuves d'effets secondaires. Bien que l'efficacité des xanthines soit démontrée dans la prévention primaire, cette revue suggère que d'autres options de traitement sont plus efficaces (stéroïdes inhalés). Chez les enfants atteints d'asthme sévère, le rôle des xanthines en tant que traitement d'appoint n'a été évalué que dans un petit nombre d'essais, qui rapportaient des effets mitigés. D'autres études dans ce domaine pourraient donner un aperçu plus fiable des effets du traitement chez ces enfants. Les xanthines sont un traitement préventif efficace dans l'asthme infantile ; ils sont cependant moins efficaces que les stéroïdes inhalés et présentent un profil d'effets secondaires moins favorable. À ce jour, les preuves sont insuffisantes pour évaluer leur rôle en traitement préventif d'appoint par rapport à d'autres options plus récentes. Certains essais exposaient les enfants recrutés à une phase de xanthines pré-essai afin de maintenir une dose efficace pendant l'essai. Il se pourrait donc que les participants ne soient pas représentatifs de la population générale car ils étaient plus susceptibles de tolérer le médicament étudié. Cette exposition a également pu leur permettre d'identifier le médicament qui leur était administré pendant la phase aveugle de l'étude.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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