Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Kirk R. Wilhelmus

    Corresponding author
    1. Baylor College of Medicine, Cullen Eye Institute, Department of Ophthalmology, Houston, Texas, USA
    • Kirk R. Wilhelmus, Cullen Eye Institute, Department of Ophthalmology, Baylor College of Medicine, 6565 Fannin Street, NC-205, Houston, Texas, 77030, USA. kirkw@bcm.edu.

    Search for more papers by this author

Abstract

Background

Eye disease due to herpes simplex virus (HSV) commonly presents as epithelial keratitis.

Objectives

To compare the relative effectiveness of antiviral agents, interferon, and corneal débridement in the treatment of acute HSV epithelial keratitis.

Search methods

We searched CENTRAL (The Cochrane Library 2010, Issue 4), MEDLINE (January 1950 to October 2010), EMBASE (January 1980 to October 2010), Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS) (January 1982 to October 2010), Zetoc (British Library's Electronic Table of Contents), System for Information on Grey Literature in Europe (openSIGLE), Biosciences Information Service (BIOSIS), the metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), Japan Information Center of Science and Technology (JICST-EPlus), and China Academic Journals database (CAJ) via China National Knowledge Infrastructure (CNKI) with citations confirmed using China/Asia On Demand (COAD). There were no language or date restrictions in the search for trials. All databases except CNKI and COAD were last searched on 27 October 2010, CNKI and COAD were searched on 1 April 2010. We also searched literature digests, conference proceedings and reference lists.

Selection criteria

Of 152 eligible studies,106 comparative treatment trials involving 5872 eyes with dendritic or geographic epithelial keratitis were analysed for corneal healing over two weeks.

Data collection and analysis

Interventions were compared at 14 days after trial enrolment by calculating a risk ratio (RR) that was adjusted with indirect RR, assessed by an inconsistency index (I2 ) and supplemented by a seven-day RR and a hazard ratio (HR).

Main results

Idoxuridine, though uncertainly better in healing outcome than control because of few trials with 14-day follow up, allowed earlier corneal re-epithelialisation. Vidarabine resulted in a significantly better outcome than placebo in one trial (RR 1.96; 95% CI 1.10 to 3.49). Compared to idoxuridine, in combined direct and indirect analyses, vidarabine (RR 1.11; 95% CI 1.03 to 1.19), trifluridine (RR 1.31; 95% CI 1.20 to 1.42), acyclovir (RR 1.23; 95% CI 1.16 to 1.31), brivudine (RR 1.38; 95% CI 1.18 to 1.61), and ganciclovir (RR 1.40; 95% CI 1.25 to 1.57) were significantly more effective. Trifluridine (RR 1.12; 95% CI 1.04 to 1.21) and acyclovir (RR 1.11; 95% CI 1.05 to 1.19) appeared more effective than vidarabine. No significant differences in healing were found in comparisons between acyclovir, trifluridine and brivudine. The comparison of ganciclovir to acyclovir was limited by heterogeneity and possible publication bias. The joint use of two topical antivirals (RR 1.00; 95% CI 0.89 to 1.12) and the use of oral acyclovir alone (RR 0.92; 95% CI 0.79 to 1.07) or combined with a topical antiviral (RR 1.08; 95% CI 0.99 to 1.17) appeared as effective as topical antiviral therapy. Compared to antiviral monotherapy, the combination of an antiviral with interferon (RR 1.03; 95% CI 0.99 to 1.07) or with débridement (RR 1.04; 95% CI 0.95 to 1.14) did not yield significantly better outcomes but may have accelerated healing. The corneal epithelial healing outcome was improved when antiviral therapy followed débridement (RR 1.21; 95% CI 1.04 to 1.42).

Authors' conclusions

Trifluridine and acyclovir are more effective than idoxuridine or vidarabine and similar in therapeutic effectiveness. Brivudine and ganciclovir are at least as effective as acyclovir. While not improving outcome, the combination of interferon and an antiviral agent may speed healing. The effectiveness of corneal epithelial débridement is improved by an antiviral agent.

Resumen

Antecedentes

Tratamiento antiviral y otras intervenciones terapéuticas para la queratitis epitelial por virus del herpes simple

Las enfermedades oculares debidas al virus del herpes simple (HSV) se presentan frecuentemente como queratitis epitelial.

Objetivos

Comparar la efectividad relativa de los agentes antivirales, el interferón, y el desbridamiento corneal en el tratamiento de la queratitis epitelial aguda por HSV.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en CENTRAL (Cochrane Library 2010, número 4), MEDLINE (enero 1950 hasta octubre 2010), EMBASE (enero 1980 hasta octubre 2010), Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS) (enero 1982 hasta octubre 2010), Zetoc (British Library's Electronic Table of Contents), System for Information on Grey Literature in Europe (openSIGLE), Biosciences Information Service (BIOSIS), en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlledtrials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), Japan Information Center of Science and Technology (JICSTEPlus) y en la China Academic Journals database (CAJ) vía China National Knowledge Infrastructure (CNKI) con citas confirmadas utilizando China/Asia On Demand (COAD). No hubo restricciones de idioma o de fecha en la búsqueda de ensayos. Las búsquedas en todas las bases de datos excepto en CNKI y COAD se realizaron por última vez el 27 de octubre de 2010, la búsqueda en CNKI y COAD se realizó el 1 de abril de 2010. También se realizaron búsquedas en compendios bibliográficos, resúmenes de congresos y listas de referencias.

Criterios de selección

De 152 estudios elegibles, se analizaron 106 ensayos de tratamiento comparativo que incluían 5 872 ojos con queratitis epitelial dendrítica o geográfica en cuanto a la restitución de la córnea durante dos semanas.

Obtención y análisis de los datos

Las intervenciones se compararon a los 14 días después de la inclusión en el ensayo mediante el cálculo del cociente de riesgos (CR) que se ajustó con CR indirecto, evaluado por un índice de incongruencia (I2) y complementado por un CR de siete días y un cociente de riesgos instantáneos (CRI).

Resultados principales

La idoxuridina permitió una reepitelialización corneal más temprana, aunque no estuvo claro si fue mejor en el resultado de la restitución que en el control debido a que hubo pocos ensayos con seguimientos de 14 días. La vidarabina dio lugar a un resultado significativamente mejor que el placebo en un ensayo (CR 1,96; IC del 95%: 1,10 a 3,49). En comparación con la idoxuridina, en los análisis directos e indirectos combinados, la vidarabina (CR 1,11; IC del 95%: 1,03 a 1,19), la trifluridina (CR 1,31; IC del 95%: 1,20 a 1,42), el aciclovir (CR 1,23; IC del 95%: 1,16 a 1,31), la brivudina (CR 1,38; IC del 95%: 1,18 a 1,61) y el ganciclovir (CR 1,40; IC del 95%: 1,25 a 1,57) fueron significativamente más eficaces. La trifluridina (CR 1,12; IC del 95%: 1,04 a 1,21) y el aciclovir (CR 1,11; IC del 95%: 1,05 a 1,19) pareció más efectivo que la vidarabina. No se encontraron diferencias significativas en las comparaciones entre el aciclovir, la trifluridina y la brivudina. La comparación del ganciclovir con el aciclovir fue limitada por la heterogeneidad y el posible sesgo de publicación. El uso conjunto de dos antivirales tópicos (CR 1,00; IC del 95%: 0,89 a 1,12) y el uso de aciclovir oral solo (CR 0,92; IC del 95%: 0,79 a 1,07) o combinado con un antiviral tópico (CR 1,08; IC del 95%: 0,99 a 1,17) pareció igual de efectivo que el tratamiento antiviral tópico. En comparación con la monoterapia antiviral, la combinación de un antiviral con interferón (CR 1,03; IC del 95%: 0,99 a 1,07) o con el desbridamiento (CR 1,04; IC del 95%: 0,95 a 1,14) no produjo resultados significativamente mejores aunque podría haber acelerado la curación. El resultado de la restitución del epitelio corneal mejoró al agregar el tratamiento antiviral al desbridamiento (CR 1,21; IC del 95%: 1,04 a 1,42).

Conclusiones de los autores

La trifluridina y el aciclovir son más efectivos que la idoxuridina o la vidarabina y similares en cuanto a la efectividad terapéutica. La brivudina y el ganciclovir son al menos iguales de efectivos que el aciclovir. Aunque no mejora el resultado, la combinación de interferón y un agente antiviral puede acelerar la restitución. La efectividad del desbridamiento del epitelio corneal mejora con la administración de un agente antiviral.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Traitement antiviral et autres interventions thérapeutiques dans les kératites épithéliales dues au virus Herpes simplex

Contexte

Une pathologie oculaire due au virus Herpes simplex (HSV) se présente généralement sous forme de kératite épithéliale.

Objectifs

Comparer l'efficacité relative des agents antiviraux, de l'interféron, et du débridement de la cornée dans le traitement de la kératite épithéliale aiguë due au VHS.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans CENTRAL (The Cochrane Library 2010, Numéro 4), MEDLINE (de janvier 1950 à octobre 2010), EMBASE (de janvier 1980 à octobre 2010), Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS) (de janvier 1982 à octobre 2010), Zetoc (British Library's Electronic Table of Contents), Système d'information sur la littérature grise en Europe (openSIGLE), Biosciences Information Service (BIOSIS), le metaregistre des essais contrôlés (mREC) (www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), Japan Information Center of Science and Technology (JICST-EPlus), et la base de données China Academic Journals (CAJ) via China National Knowledge Infrastructure (CNKI) avec confirmation des citations au moyen de China/Asia On Demand (COAD). Aucune restriction concernant la langue ou la date de publication n'a été appliquée aux recherches d'essais. Les dernières recherches dans toutes les bases de données à l'exception de CNKI et de COAD ont été effectuées le 27 octobre 2010 ; les recherches dans CNKI et COAD ont été effectuées le 1er avril 2010. Nous avons également effectué des recherches dans les synthèses de la littérature, les actes de conférences et les références bibliographiques.

Critères de sélection

Parmi les 152 études éligibles, 106 essais thérapeutiques comparatifs portant sur 5872 yeux atteints de kératite épithéliale dendritique ou géographique ont été analysés au plan de la cicatrisation cornéenne sur deux semaines.

Recueil et analyse des données

Les interventions ont été comparées 14 jours après inclusion dans l'essai en calculant le rapport de risque (RR), qui a été ajusté avec le RR indirect, évaluées par un indice d'incohérence (I2 ) et complétées par un RR de sept jours et un hazard ratio (HR).

Résultats principaux

L’idoxuridine, bien qu’il ne soit pas certain qu’elle donne de meilleurs résultats de cicatrisation que le médicament comparateur témoin en raison du faible nombre d'essais avec 14 jours de suivi, a permis d’obtenir une réépithélialisation cornéenne plus précoce. La vidarabine a donné des résultats significativement meilleurs que le placebo dans un essai (RR = 1,96 ; IC à 95 % de 1,10 à 3,49). Comparativement à l’idoxuridine, dans les analyses directes et indirectes combinées, la vidarabine (RR = 1,11 ; IC à 95 % de 1,03 à 1,19), la trifluridine (RR = 1,31 ; IC à 95 % de 1,20 à 1,42), l'acyclovir (RR = 1,23 ; IC à 95 % de 1,16 à 1,31), brivudine (RR = 1,38 ; IC à 95 % de 1,18 à 1,61), et le ganciclovir (RR = 1,40 ; IC à 95% de 1,25 à 1,57) se sont avérés significativement plus efficaces. La trifluridine (RR = 1,12 ; IC à 95 % de 1,04 à 1,21) et l'acyclovir (RR = 1,11 ; IC à 95 % de1,05 à 1,19) ont semblé plus efficaces que la vidarabine. Aucune différence significative en terme de cicatrisation n’a été observée dans les comparaisons entre l'acyclovir, la trifluridine et la brivudine. La comparaison du ganciclovir à l'acyclovir a été limitée par l'hétérogénéité et les possibles biais de publication L'utilisation conjointe de deux antiviraux topiques (RR = 1,00 ; IC à 95 % de 0,89 à 1,12) et l'utilisation d'acyclovir par voie orale en monothérapie (RR = 0,92 ; IC à 95 % de 0,79 à 1,07) ou en association avec un médicament antiviral topique (RR = 1,08 ; IC à 95 % de 0,99 à 1,17) semblent avoir été aussi efficaces que le traitement antiviral topique. Comparativement à la monothérapie antivirale, l'association d'un médicament antiviral avec de l'interféron (RR = 1,03 ; IC à 95 % de 0,99 à 1,07) ou avec un débridement (RR = 1,04 ; IC à 95% de 0,95 à 1,14) n'a pas donné de résultats significativement meilleurs, mais a peut-être accéléré la cicatrisation. La cicatrisation épithéliale de la cornée a été améliorée lorsqu'un traitement antiviral a été administré après le débridement (RR = 1,21 ; IC à 95 % de 1,04 à 1,42).

Conclusions des auteurs

La trifluridine et l'acyclovir sont plus efficaces que l'idoxuridine ou la vidarabine et ont une efficacité thérapeutique similaire. La brivudine et le ganciclovir sont au moins aussi efficaces que l'acyclovir. Bien qu'elle n'améliore pas les résultats, l'association d'interféron et d'un agent antiviral peut accélérer la cicatrisation. L'efficacité du débridement épithélial cornéen est améliorée par un agent antiviral.

Plain language summary

Antivirals, interferon, and débridement treatments for herpes simplex eye disease

Ocular herpes is a prevalent and recurrent eye infection. Without therapy, only one half of non-complicated herpetic corneal surface infections resolve in two weeks. Several treatments, ranging from medications to superficial wiping, aim to shorten the course of herpetic infection of the corneal surface. This review provides evidence-based guidance on the comparative effectiveness of interventions for herpes simplex virus (HSV) epithelial keratitis, by systematically analysing clinical trials from Europe, North America, Asia, Australia, and Africa. Corneal healing rates were examined during treatment with antivirals, interferon, or corneal surface débridement. The first topical nucleoside antiviral drugs, idoxuridine and vidarabine, were moderately effective but newer antiviral drugs such as trifluridine and acyclovir were better. Ophthalmic preparations of trifluridine, acyclovir, ganciclovir, and brivudine were nearly equivalently effective and allowed approximately 90% of treated eyes to heal within two weeks. In parallel with the development of nucleoside antiviral drugs, interferon, which is an antiviral protein of the immune defence system, was studied in trials that indicated effectiveness of topical formulations. Compared with antiviral treatment, the combination of interferon with a nucleoside antiviral agent seemed to facilitate early healing. Ocular allergic and toxic effects were infrequent and transitory. Before the introduction of antiviral drugs and interferon, the corneal surface was removed by physical scraping or chemical erosion, but evidence is lacking that establishes the efficacy and safety of physicochemical methods of débridement. The joint use of débridement and antiviral therapy promoted corneal recovery but was not better than single antiviral medications on corneal epithelial healing.

Résumé simplifié

Traitements par agents antiviraux, interféron et débridement des affections oculaires dues à l'Herpes simplex

L'herpès oculaire est une infection oculaire fréquente et récurrente. Sans traitement, seulement la moitié des infections herpétiques non compliquées de la surface cornéenne disparaissent en deux semaines. Plusieurs traitements, allant de l'administration de médicaments à l’essuyage superficiel, ont pour objectif de raccourcir la durée de l'infection herpétique de la surface cornéenne. Cette revue apporte des données factuelles sur l'efficacité comparative des interventions pour une kératite épithéliale due au virus Herpes simplex (VHS), en analysant systématiquement les essais cliniques réalisés en Europe, en Amérique du Nord, en Asie, en Australie et en Afrique. Les taux de cicatrisation de la cornée ont été examinés au cours des traitements par des antiviraux, par interféron, ou par débridement de la surface de la cornée. Les premiers médicaments antiviraux nucléosidiques topiques, l’idoxuridine et la vidarabine, étaient modérément efficaces, mais les nouveaux médicaments antiviraux tels que la trifluridine et l'acyclovir se sont avérés meilleurs. Les préparations ophtalmiques avec trifluridine, acyclovir, ganciclovir et brivudine avaient une efficacité quasi équivalente et ont permis une cicatrisation d’environ 90 % des yeux traités sous deux semaines. Parallèlement au développement de médicaments antiviraux nucléosidiques, l'interféron, qui est une protéine antivirale du système de défense immunitaire, a été étudié dans des essais qui indiquaient l'efficacité des formulations topiques. Comparé à un traitement antiviral, l’association d'interféron avec un agent antiviral nucléosidique semble avoir favorisé une cicatrisation précoce. Les effets tels que toxicité oculaire et allergie oculaire ont été rares et transitoires. Avant l'introduction des médicaments antiviraux et de l’interféron, la surface de la cornée était enlevée par raclage physique ou abrasion chimique, mais il n’existe pas suffisamment de preuves établissant l'efficacité et la sécurité des méthodes de débridement physico-chimiques. L'utilisation conjointe d’un traitement par débridement et d’un traitement antiviral a favorisé la cicatrisation de la cornée, mais n’a pas donné de meilleurs résultats que les seuls médicaments antiviraux, en ce qui concerne la réépithalisation de la cornée.

Notes de traduction

Numéro 12 de 2010 : La présente revue a été mise à jour de façon substantielle et son titre original de « Therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis » (Interventions thérapeutiques dans les kératites épithéliales dues au virus Herpes simplex» a été modifié.

Traduit par: French Cochrane Centre 21st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux; pour la France : Minist�re en charge de la Sant�