Intervention Review

Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus

  1. Shelley R Salpeter1,*,
  2. Elizabeth Greyber2,
  3. Gary A Pasternak2,
  4. Edwin E Salpeter3

Editorial Group: Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group

Published Online: 14 APR 2010

Assessed as up-to-date: 7 OCT 2009

DOI: 10.1002/14651858.CD002967.pub4


How to Cite

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD002967. DOI: 10.1002/14651858.CD002967.pub4.

Author Information

  1. 1

    Stanford University, and Santa Clara Valley Medical Center, Medicine, San Jose, CA, USA

  2. 2

    Santa Clara Valley Medical Center, Medicine, San Jose, CA, USA

  3. 3

    Cornell University, Center for Radiophysics and Space Research, Ithaca, NY, USA

*Shelley R Salpeter, Medicine, Stanford University, and Santa Clara Valley Medical Center, 2400 Moorpark Ave, Suite 118, San Jose, CA, 95128, USA. salpeter@stanford.edu.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 14 APR 2010

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Abstract

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Background

Metformin is an oral anti-hyperglycemic agent that has been shown to reduce total mortality compared to other anti-hyperglycemic agents, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Metformin, however, is thought to increase the risk of lactic acidosis, and has been considered to be contraindicated in many chronic hypoxemic conditions that may be associated with lactic acidosis, such as cardiovascular, renal, hepatic and pulmonary disease, and advancing age.

Objectives

To assess the incidence of fatal and nonfatal lactic acidosis, and to evaluate blood lactate levels, for those on metformin treatment compared to placebo or non-metformin therapies.

Search methods

A comprehensive search was performed of electronic databases to identify studies of metformin treatment. The search was augmented by scanning references of identified articles, and by contacting principal investigators.

Selection criteria

Prospective trials and observational cohort studies in patients with type 2 diabetes of least one month duration were included if they evaluated metformin, alone or in combination with other treatments, compared to placebo or any other glucose-lowering therapy.

Data collection and analysis

The incidence of fatal and nonfatal lactic acidosis was recorded as cases per patient-years, for metformin treatment and for non-metformin treatments. The upper limit for the true incidence of cases was calculated using Poisson statistics. In a second analysis lactate levels were measured as a net change from baseline or as mean treatment values (basal and stimulated by food or exercise) for treatment and comparison groups. The pooled results were recorded as a weighted mean difference (WMD) in mmol/L, using the fixed-effect model for continuous data.

Main results

Pooled data from 347 comparative trials and cohort studies revealed no cases of fatal or nonfatal lactic acidosis in 70,490 patient-years of metformin use or in 55,451 patients-years in the non-metformin group. Using Poisson statistics the upper limit for the true incidence of lactic acidosis per 100,000 patient-years was 4.3 cases in the metformin group and 5.4 cases in the non-metformin group. There was no difference in lactate levels, either as mean treatment levels or as a net change from baseline, for metformin compared to non-metformin therapies.

Authors' conclusions

There is no evidence from prospective comparative trials or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate, compared to other anti-hyperglycemic treatments.

 

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Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus

Metformin, a medication used to lower glucose levels in patients with diabetes mellitus, has long been thought to increase the risk for a metabolic disorder known as lactic acidosis. This review summarised data from all known comparative and observational studies lasting at least one month, and found no cases of fatal or nonfatal lactic acidosis in 70,490 patient-years of metformin use, or in 55,451 patient-years for those not on metformin. Average lactate levels measured during metformin treatment were no different than for placebo or for other medications used to treat diabetes. In summary, there is no evidence at present that metformin is associated with an increased risk for lactic acidosis when prescribed under the study conditions.

 

Résumé

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Risque d'acidose lactique mortelle et non mortelle associé à l'utilisation de metformine dans le diabète de type 2

Contexte

La metformine est un agent antihyperglycémique oral qui réduit la mortalité totale par rapport à d'autres agents antihyperglycémiques dans le traitement du diabète de type 2. On pense cependant que la metformine pourrait accroître le risque d'acidose lactique, et elle est considérée comme contre-indiquée dans de nombreuses pathologies hypoxémiques chroniques qui pourraient être associées à une acidose lactique, telles que les maladies cardio-vasculaires, rénales, hépatiques et pulmonaires ou un âge avancé.

Objectifs

Évaluer l'incidence de l'acidose lactique mortelle et non mortelle et évaluer les taux de lactate sanguins chez les patients sous metformine par rapport à un placebo ou d'autres traitements.

Stratégie de recherche documentaire

Une recherche exhaustive a été effectuée dans les bases de données électroniques afin d'identifier les études évaluant l'administration de metformine. Cette recherche a été complétée par l'examen des références bibliographiques des articles identifiés et des contacts avec les principaux investigateurs.

Critères de sélection

Les essais prospectifs et les études de cohorte observationnelles portant sur des patients atteints de diabète de type 2 et présentant une durée d'au moins un mois ont été inclus lorsqu'ils évaluaient de la metformine, seule ou combinée à d'autres traitements, par rapport à un placebo ou à tout autre traitement hypoglycémiant.

Recueil et analyse des données

L'incidence de l'acidose lactique mortelle et non mortelle a été enregistrée sous forme de cas par patients-années sous metformine et d'autres traitements. La limite supérieure de l'incidence réelle a été calculée à l'aide des statistiques de Poisson. Dans une seconde analyse, les taux de lactate ont été mesurés sous forme de changement net par rapport à l'inclusion ou de valeurs moyennes du traitement (basales et stimulées par l'alimentation ou l'exercice) pour les groupes expérimentaux et témoins. Les résultats combinés ont été enregistrés sous forme de différence moyenne pondérée (DMP) en mmol/l, à l'aide du modèle à effets fixes pour les données continues.

Résultats Principaux

Les données combinées issues de 347 essais comparatifs et études de cohorte ne révélaient aucun cas d'acidose lactique mortelle ou non mortelle pour 70 490 patients-années sous metformine ou 55 451 patients-années dans le groupe témoin. Sur la base des statistiques de Poisson, la limite supérieure de l'incidence réelle de l'acidose lactique pour 100 000 patients-années était de 4,3 cas dans le groupe sous metformine et de 5,4 cas dans le groupe témoin. Aucune différence n'était observée en termes de taux de lactate (niveaux moyens du traitement ou changement net par rapport à l'inclusion) sous metformine par rapport aux autres traitements.

Conclusions des auteurs

Aucune preuve issue d'essais prospectifs comparatifs ou d'études de cohorte observationnelles n'indique que la metformine est associée à un risque accru d'acidose lactique ou à une augmentation des taux de lactate par rapport à d'autres traitements antihyperglycémiques.

 

Résumé simplifié

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Risque d'acidose lactique mortelle et non mortelle associé à l'utilisation de metformine dans le diabète de type 2

Risque d'acidose lactique mortelle et non mortelle associé à l'utilisation de metformine dans le diabète de type 2

On a longtemps considéré que la metformine, un médicament utilisé pour réduire les taux de glycémie chez les patients diabétiques, augmentait le risque de développer un trouble du métabolisme connu sous le nom d'acidose lactique. Cette revue a résumé les données de toutes les études comparatives et observationnelles connues d'une durée d'au moins un mois et n'a identifié aucun cas d'acidose lactique mortelle ou non mortelle chez 70 490 patients-années sous metformine ou 55 451 patients-années sans metformine. Les niveaux moyens de lactate mesurés pendant l'administration de metformine étaient similaires à ceux observés sous placebo ou d'autres médicaments utilisés dans le traitement du diabète. En résumé, aucune preuve n'indique, à l'heure actuelle, que la metformine est associée à un risque accru d'acidose lactique lorsqu'elle est prescrite dans les conditions d'étude.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

 

摘要

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背景

第2型糖尿病患者使用metformin引起致命和非致命乳酸中毒之風險

Metformin是一種使用於治療第2型糖尿病的口服降血糖藥。UK Prospective Diabetes Study的結果顯示:相較於其他降血糖療法,使用metformin治療,可降低總死亡率。然而,metformin被認為會增加乳酸中毒的風險,因此在諸如心血管、腎臟、肝臟、肺臟疾病,以及老年等許多可能與乳酸中毒有關的慢性缺氧情況,metformin都被認為是不宜使用的。

目標

分析相較於使用安慰劑或其他降血糖療法,在第2型糖尿病患者使用metformin所引發之致命和非致命乳酸中毒之機率。而次要目標則是分析接受metformin和安慰劑/非metformin治療的患者,其血中乳酸濃度的差異。

搜尋策略

我們搜尋了Cochrane Library (至8/2005), MEDLINE (至8/2005), EMBASE (至11/2000), OLD MEDLINE, and REACTIONS (至8/2005),以找出從1966年到2005年8月所有和metformin治療有關的研究。我們並利用Cumulated Index Medicus來搜尋1959至1965年間的相關文獻。我們掃描尋找到的文章之參考文獻,並聯絡主要的研究者,來協助搜尋。最近一次搜尋於2005年8月時進行。

選擇標準

我們選擇在糖尿病患者身上進行超過1個月,單獨使用metformin或與其他治療合併,與安慰劑或任何其他降血糖療法進行比較的前瞻性試驗。而持續超過1個月,對metformin治療的觀察性世代研究亦被收錄。

資料收集與分析

兩位回顧者獨立地選擇收錄的試驗,分析其品質並自其中擷取數據。對於接受metformin治療和接受安慰劑或其他治療者,發生致命及非致命乳酸中毒的機會,以發生案例/患者年的方式記錄。至於在metformin及非metformin組中案例的真實發生率上限,則以Poisson統計法加以推算。在次要分析中,治療組和比較組的乳酸濃度,則以自基礎值的淨改變或平均治療值(基礎和受食物或運動刺激後)來測量。匯集的結果,其連續數據則以固定效率模式處理,並依加權平均差(WMD),以毫莫耳/升作為單位記錄。

主要結論

由206個比較性試驗及世代研究中所集中的數據顯示:無論是在metformin組的47846位患者年,或是在非metformin組的38221位患者年中,均未出現致命或非致命性乳酸中毒的案例。如以Poisson統計法來推算與metformin相關的乳酸中毒之真實發生率的上限,在95%的信賴區間內,得出的結果為6.3個案例/100000位患者年。而在非metformin組的乳酸中毒之真實發生率的上限,則為7.8個案例/100000位患者年。至於乳酸濃度,無論是平均治療濃度或是與自基礎值的淨改變,metformin組和安慰劑/非biguanide療法組相較,並無差異。與pnehformin相較,接受metformin治療的平均乳酸濃度有略微的降低(WMD −0.75毫莫耳/升,95%信賴區間 −0.86至 −0.15)。

作者結論

根據前瞻性的比較試驗和觀察性的世代研究,並無證據指出:如在與研究相同的環境下處方,和其他降血糖治療相較,metformin並不會使發生乳酸中毒的風險上升,亦不會使乳酸濃度上升。

翻譯人

本摘要由臺灣大學附設醫院林志弘翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

使用metformin可能與乳酸中毒的風險沒有直接關聯。 Metformin,一種使用在糖尿病患者身上的降血糖藥物,長久以來一直被認為會使一種代謝異常狀況乳酸中毒的風險增加。本篇回顧總結了所有已知持續一個月以上的比較性及觀察性研究的數據,無論是使用metformin的47846位患者年,或是不使用metformin的38221位患者年中,均未發現致命或非致命性乳酸中毒的案例。在接受metformin治療時的平均乳酸濃度,與使用安慰劑或其他治療糖尿病的藥物相較,並無不同。總括而言,目前並無證據指出:如在與研究相同的環境下處方,metformin會使發生乳酸中毒的風險上升。