Lithium for maintenance treatment of mood disorders

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Authors


Abstract

Background

Mood disorders are common, disabling and tend to be recurrent. They carry a high risk of suicide. Maintenance treatment, aimed at the prevention of relapse, is therefore of vital importance. Lithium has been used for some years as the mainstay of maintenance treatment in bipolar affective disorder, and to a lesser extent in unipolar disorder. However, the efficacy and effectiveness of prophylactic lithium therapy has been disputed. Low suicide rates in lithium-treated patients have led to claims that lithium has a specific anti-suicidal effect. If so, this is of considerable importance as treatments for mental disorders in general have not been shown convincingly to be effective in suicide prevention.

Objectives

1. To investigate the efficacy of lithium treatment in the prevention of relapse in recurrent mood disorders.
2. To examine the effect of lithium treatment on consumers' general health and social functioning, its acceptability to consumers, and the side-effects of treatment.
3. To investigate the hypothesis that lithium has a specific effect in reducing the incidence of suicide and deliberate self-harm in persons with mood disorders.

Search methods

The Cochrane Collaboration Depression, Anxiety and Neurosis Controlled Trials Register (CCDANCTR) and The Cochrane Controlled Clinical Trials Register (CCTR) were searched. Reference lists of relevant papers and major text books of mood disorder were examined. Authors, other experts in the field and pharmaceutical companies were contacted for knowledge of suitable trials, published or unpublished. Specialist journals concerning lithium were hand searched.

Selection criteria

Randomised controlled trials comparing lithium with placebo, where the stated intent of treatment was maintenance or prophylaxis. Participants were males and females of all ages with diagnoses of mood disorder. Discontinuation studies (in which all participants had been stable on lithium for some time before being randomised to either continued lithium treatment or placebo substitution) were excluded.

Data collection and analysis

Data were extracted from the original reports independently by two reviewers. The main outcomes studied were related to the objectives stated above. Data were analysed for all diagnoses of mood disorder and for bipolar and unipolar disorder separately. Data were analysed using Review Manager version 4.0.

Main results

Nine studies were included in the review, reporting on 825 participants randomly allocated to lithium or placebo. Lithium was found to be more effective than placebo in preventing relapse in mood disorder overall, and in bipolar disorder. The most consistent effect was found in bipolar disorder (random effects OR 0.29; 95% CI 0.09 to 0.93 ). In unipolar disorder, the direction of effect was in favour of lithium, but the result (when heterogeneity between studies was allowed for) did not reach statistical significance. Considerable heterogeneity was found between studies in all groups of patients. The direction of effect was the same in all studies; no study found a negative effect for lithium. Heterogeneity may have been due to differences in selection of participants, and to differing exposures to lithium in the pre-study phase resulting in variable influence of a discontinuation effect. There was little reported data on overall health and social functioning of participants under the different treatment conditions, or on the participants' own views of their treatment. Descriptive analysis showed that assessments of general health and social functioning generally favoured lithium. Small absolute numbers of deaths and suicides, and the absence of data on non-fatal suicidal behaviours, made it impossible to draw meaningful conclusions about the place of lithium therapy in suicide prevention.

Authors' conclusions

This systematic review indicates that lithium is an efficacious maintenance treatment for bipolar disorder. In unipolar disorder the evidence of efficacy is less robust. This review does not cover the relative efficacy of lithium compared with other maintenance treatments, which is at present unclear. There is no definitive evidence from this review as to whether or not lithium has an anti-suicidal effect. Systematic reviews and large scale randomised studies comparing lithium with other maintenance treatments (e.g. anti-convulsants, antidepressants) are necessary. Outcomes relating to death and suicidal behaviour should be included in all future maintenance studies of mood disorder.

Resumen

Litio para el tratamiento de mantenimiento de los trastornos del estado de ánimo

Antecedentes

Los trastornos del estado de ánimo son frecuentes, incapacitantes y tienden a ser recurrentes. Además, conllevan un riesgo de suicidio elevado. Por lo tanto, el tratamiento de mantenimiento, dirigido a la prevención de la recaída, tiene una importancia fundamental. El litio ha sido utilizado durante algunos años como pilar del tratamiento de mantenimiento del trastorno afectivo bipolar y, en menor grado, del trastorno unipolar. Sin embargo, la eficacia y efectividad del tratamiento profiláctico con litio ha sido cuestionada. Las tasas bajas de suicidio en los pacientes tratados con litio han dado lugar a que se afirme que el litio posee un efecto específico contra el suicidio. De ser así, esto tiene una importancia considerable, ya que los tratamientos para los trastornos mentales, en general, no han mostrado de modo convincente ser efectivos en la prevención de suicidios.

Objetivos

1. Investigar la eficacia del tratamiento con litio para prevenir la recaída en los trastornos recurrentes del estado de ánimo.
2. Examinar el efecto del tratamiento con litio sobre la salud general, el funcionamiento social, y la aceptabilidad de los consumidores, y los efectos secundarios del tratamiento.
3. Investigar la hipótesis de que el litio tiene un efecto específico en la reducción de la incidencia de suicidio y autoagresión deliberada en las personas con trastornos del estado de ánimo.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados de la Colaboración Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (Cochrane Collaboration Depression Anxiety and Neurosis Controlled Trials Register, CCDANCTR) y en el Registro Cochrane de Ensayos Clínicos Controlados (Cochrane Controlled Clinical Trials Register, CENTRAL). Se examinaron las listas de referencias de los estudios pertinentes y libros de texto más importantes sobre los trastornos del estado de ánimo. Se estableció contacto con autores, otros expertos en el área y compañías farmacéuticas para averiguar si tenían conocimiento de ensayos apropiados, publicados o no publicados. Se realizaron búsquedas manuales en revistas especializadas relacionadas con el litio.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios que compararan el litio con el placebo, donde se indicara que el propósito del tratamiento era el mantenimiento o la profilaxis. Los participantes fueron hombres y mujeres de todas las edades con diagnósticos de trastornos del estado de ánimo. Se excluyeron los estudios de interrupción (en los que todos los participantes habían estado estables con litio por algún tiempo, antes de asignarse al azar al tratamiento continuo con litio o a la sustitución por placebo).

Obtención y análisis de los datos

Los datos fueron extraídos independientemente de los informes originales por dos revisores. Las principales medidas de resultado estudiadas estaban relacionadas con los objetivos indicados anteriormente. Los datos se analizaron para todos los diagnósticos de trastornos del estado de ánimo, y para el trastorno bipolar y unipolar por separado. Los datos se analizaron mediante Review Manager, versión 4.0.

Resultados principales

Se incluyeron 9 estudios en la revisión, que informaban sobre 825 participantes asignados al azar al litio o al placebo. El litio fue más eficaz que el placebo para prevenir la recaída en los trastornos del estado de ánimo en general, y en el trastorno bipolar. El efecto más consistente fue encontrado en el trastorno bipolar (efectos aleatorios OR 0,29; IC del 95%: 0,09 a 0,93) En el trastorno unipolar, la dirección del efecto fue a favor del litio, pero el resultado (cuando se permitió la heterogeneidad entre los estudios) no alcanzó significación estadística. Se observó una heterogeneidad considerable entre los estudios en todos los grupos de pacientes. La dirección del efecto fue la misma en todos los estudios; ningún estudio encontró efectos negativos del litio. La heterogeneidad puede haberse debido a las diferencias en la selección de los participantes, y a las exposiciones diferentes al litio en la fase anterior al estudio, lo que resultó en una influencia variable del efecto de interrupción. Hubo pocos datos informados sobre la salud general y el funcionamiento social de los participantes en los diferentes tratamientos, o acerca de las propias opiniones de los participantes sobre sus tratamientos. El análisis descriptivo mostró que las evaluaciones de la salud general y el funcionamiento social favorecieron por lo general al litio. Los escasos números absolutos de muertes y suicidios, y la ausencia de datos de conductas suicidas no-mortales no permitieron establecer conclusiones significativas acerca del lugar del tratamiento con litio en la prevención de los suicidios.

Conclusiones de los autores

Esta revisión sistemática indica que el litio es un tratamiento de mantenimiento eficaz para el trastorno bipolar. En el trastorno unipolar, las pruebas de eficacia son menos consistentes. Esta revisión no cubre la eficacia relativa del litio en comparación con otros tratamientos de mantenimiento, lo que actualmente no está claro. No existen pruebas definitivas a partir de esta revisión acerca de si el litio posee un efecto contra el suicidio. Se necesitan revisiones sistemáticas y estudios aleatorios a gran escala que comparen el litio con otros tratamientos de mantenimiento (p.ej. anticonvulsivantes, antidepresivos). Las medidas de resultado relacionadas con la muerte y la conducta suicida deben incluirse en todos los estudios de mantenimiento de los trastornos del estado de ánimo que se realicen en el futuro.

Plain language summary

Lithium for maintenance treatment of mood disorders

This systematic review investigated the efficacy of lithium compared to that of placebo in the maintenance treament of mood disorders (unipolar and bipolar disorder). Nine randomised studies (reporting on 825 participants) were included in the review. Lithium was more effective than placebo in preventing relapse in mood disorder overall. Lithium was more effective than placebo in bipolar disorder, though estimates of the size of the effect varied between studies. In unipolar disorder, lithium appeared to be more effective than placebo but the evidence for this was less clear cut.
Lithium should be considered for maintenance treatment in bipolar disorder and, although the evidence is less reliable, it may be considered as one of a range of treatments with possible benefit in preventing relapse in unipolar disorder. When considering lithium maintenance therapy, patients and clinicians should take into account the evidence of efficacy, side effects and the individual's likely adherence to the recommended treatment regimen. Caution should be exercised in abruptly stopping lithium therapy in patients who have been taking it successfully for some time, due to the high risk of relapse.

Resumen en términos sencillos

Esta revisión sistemática investigó la eficacia del litio comparada con la del placebo en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos del estado de ánimo (trastorno unipolar y bipolar). Se incluyeron 9 estudios aleatorios en la revisión (que informaron sobre 825 participantes). El litio fue más eficaz que el placebo para prevenir las recaídas en los trastornos del estado de ánimo en general. El litio fue más eficaz que el placebo en el trastorno bipolar, aunque las estimaciones del tamaño del efecto variaron entre los estudios. En el trastorno unipolar, el litio pareció ser más eficaz que el placebo, pero las pruebas fueron menos específicas.
El litio debe considerarse para el tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar y, aunque las pruebas sean menos fiables, puede considerarse como tratamiento dentro de un rango de tratamientos con beneficios posibles para la prevención de la recaída en el trastorno unipolar. Cuando se considera el tratamiento de mantenimiento con litio, los pacientes y los médicos deben tener en cuenta las pruebas de eficacia, los efectos secundarios y la probabilidad del cumplimiento del individuo con el régimen de tratamiento recomendado. Se debe obrar con cautela y no detener bruscamente el tratamiento con litio en los pacientes que lo han estado tomando por algún tiempo con resultados satisfactorios, debido al alto riesgo de recaída.

Notas de traducción

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