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Prophylactic drug management for febrile seizures in children

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Authors


Abstract

Background

Febrile seizures occurring in a child older than one month during an episode of fever affect 2% to 4% of children in Great Britain and the United States and recur in 30%. Rapid-acting antiepileptics and antipyretics given during subsequent fever episodes have been used to avoid the adverse effects of continuous antiepileptic drugs.

Objectives

To evaluate the effectiveness and safety of antiepileptic and antipyretic drugs used prophylactically to treat children with febrile seizures.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011. Issue 3); MEDLINE (1966 to May 2011); EMBASE (1966 to May 2011); Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE) (May 2011). No language restrictions were imposed. We also contacted researchers in the field to identify continuing or unpublished studies.

Selection criteria

Trials using randomised or quasi-randomised patient allocation that compared the use of antiepileptic or antipyretic agents with each other, placebo or no treatment.

Data collection and analysis

Two review authors (RN and MO) independently applied pre-defined criteria to select trials for inclusion and extracted the pre-defined relevant data, recording methods for randomisation, blinding and exclusions. Outcomes assessed were seizure recurrence at 6, 12, 18, 24, 36 months and at age 5 to 6 years in the intervention and non-intervention groups, and adverse medication effects. The presence of publication bias was assessed using funnel plots.

Main results

Thirty-six articles describing 26 randomised trials with 2740 randomised participants were included. Thirteen interventions of continuous or intermittent prophylaxis and their control treatments were analysed. Methodological quality was moderate to poor in most studies. We could not do a meta-analysis for eight of the 13 comparisons due to insufficient numbers of trials. No significant benefit for valproate, pyridoxine, intermittent phenobarbitone or ibuprofen versus placebo or no treatment was found; nor for diclofenac versus placebo followed by ibuprofen, acetominophen or placebo; nor for intermittent rectal diazepam versus intermittent valproate, nor phenobarbitone versus intermittent rectal diazepam.

There was a significant reduction of recurrent febrile seizures with intermittent oral diazepam versus placebo with a relative risk (RR) of  0.67 (95% confidence interval (CI) 0.48 to 0.94) at 24 months), RR of 0.61 (95% CI 0.15 to 0.89) at 48 months, with no benefit at 6, 12 or 72 months. Phenobarbitone versus placebo or no treatment reduced seizures at 6, 12 and 24 months but not at 18 or 72 month follow up (RR 0.60, 95% CI 0.42 to 0.84 at 6 months; RR 0.59, 95% CI 0.46 to 0.75 at 12 months; and RR 0.65, 95% CI 0.49 to 0.88 at 24 months). Intermittent rectal diazepam versus no treatment or placebo also reduced seizures (RR 0.60, 95% CI 0.41 to 0.86 at 6 months; RR 0.65, 95% CI 0.49 to 0.87 at 12 months; RR 0.2, 95% CI 0.1 to 0.39 at 18 months; RR 0.36, 95% CI 0.18 to 0.71 at 36 months), with no benefit at 24 months. Intermittent clobazam compared to placebo at 6 months resulted in a RR of 0.09 (95% CI 0.02 to 0.30), an effect found against an extremely high (83.3%) recurrence rate in the controls and which is a result that needs replication.

The recording of adverse effects was variable. Lower comprehension scores in phenobarbitone treated children were found in two studies. In general, adverse effects were recorded in up to some 30% of children in the phenobarbitone treated group and in up to 36% in benzodiazepine treated groups. Evidence of publication bias was found in the meta analyses of comparisons for phenobarbitone versus placebo (8 studies) at 12 months but not at 6 months (6 studies); and valproate versus placebo (4 studies) at 12 months; with too few studies to identify publication bias for the other comparisons.

Authors' conclusions

No clinically important benefits for children with febrile seizures were found for intermittent oral diazepam, phenytoin, phenobarbitone, intermittent rectal diazepam, valproate, pyridoxine, intermittent phenobarbitone or intermittent ibuprofen, nor for diclofenac versus placebo followed by ibuprofen, acetominophen or placebo. Adverse effects were reported in up to 30% of children. Apparent benefit for clobazam treatment in one recent trial needs to be replicated to be judged reliable. Given the benign nature of recurrent febrile seizures, and the high prevalence of adverse effects of these drugs, parents and families should be supported with adequate contact details of medical services and information on recurrence, first aid management and, most importantly, the benign nature of the phenomenon.

Résumé scientifique

Gestion des convulsions fébriles chez l'enfant par des médicaments prophylactiques

Contexte

Les convulsions fébriles survenant chez un enfant de plus d'un mois au cours d'un épisode de fièvre affectent 2 % à 4 % des enfants en Grande-Bretagne et aux États-Unis, et réapparaissent dans 30 % des cas. Des antiépileptiques et des antipyrétiques à action rapide administrés au cours d'épisodes de fièvre ultérieurs sont utilisés pour éviter les effets indésirables des médicaments antiépileptiques en continu.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des médicaments antiépileptiques et antipyrétiques utilisés à titre prophylactique pour traiter les enfants souffrant de convulsions fébriles.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011. numéro 3) ; MEDLINE (de 1966 à mai 2011) ; EMBASE (de 1966 à mai 2011) ; la base des résumés des revues systématiques hors Cochrane (DARE) (mai 2011). Aucune restriction de langue n'a été imposée. Nous avons également contacté des chercheurs dans ce domaine afin d’identifier des études en cours ou non publiées.

Critères de sélection

Les essais utilisant une assignation des patients randomisée ou quasi-randomisée qui comparaient l'utilisation d'agents antiépileptiques ou antipyrétiques entre eux, à un placebo ou à une absence de traitement.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue (RN et MO) ont appliqué indépendamment des critères prédéfinis pour sélectionner les essais à inclure et ont extrait les données pertinentes prédéfinies en enregistrant les méthodes de randomisation, l'aveugle et les exclusions. Les critères de jugement évalués étaient la récurrence des convulsions à 6, 12, 18, 24, 36 mois et à 5 à 6 ans dans les groupes d'intervention et les groupes sans intervention, et les effets indésirables des médicaments. La présence de biais de publication a été évaluée en utilisant des graphiques en entonnoir.

Résultats principaux

Trente-six articles décrivant 26 essais randomisés portant sur 2 740 participants ont été inclus. Treize interventions de prophylaxie continue ou intermittente et leurs traitements de contrôle ont été analysés. La qualité méthodologique était modérée à médiocre dans la plupart des études. Nous n'avons pas pu réaliser de méta-analyse pour huit des 13 comparaisons en raison d'un nombre insuffisant d'essais. Aucun bénéfice significatif n'a été découvert pour le valproate, la pyridoxine, le phénobarbital intermittent ou l'ibuprofène versus placebo ou l'absence de traitement, pour le diclofénac versus placebo suivi d'ibuprofène, acétominophène ou placebo, pour le diazépam intermittent par voie rectale versus valproate intermittent ou pour le phénobarbital versus diazépam intermittent par voie rectale.

Une réduction significative des convulsions fébriles récurrentes a été observée avec le diazépam intermittent par voie orale versus placebo avec un risque relatif (RR) de 0,67 (intervalle de confiance (IC) 95 % 0,48 à 0,94) à 24 mois), RR de 0,61 (IC à 95 % 0,15 à 0,89) à 48 mois, avec une absence de bénéfice à 6, 12 ou 72 mois. Le phénobarbital versus placebo ou l'absence de traitement a réduit les convulsions à 6, 12 et 24 mois, mais pas à 18 ou 72 mois de suivi (RR 0,60, IC à 95 % 0,42 à 0,84 à 6 mois ; RR 0,59, IC à 95 % 0,46 à 0,75 à 12 mois ; et RR 0,65, IC à 95 % 0,49 à 0,88 à 24 mois). Le diazépam intermittent par voie rectale versus absence de traitement ou placebo a également réduit les convulsions (RR 0,60, IC à 95 % 0,41 à 0,86 à 6 mois ; RR 0,65, IC à 95 % 0,49 à 0,87 à 12 mois ; RR 0,2, IC à 95 % 0,1 à 0,39 à 18 mois ; RR 0,36, IC à 95 % 0,18 à 0,71 à 36 mois), avec une absence de bénéfice à 24 mois. Le clobazam intermittent comparé à un placebo à 6 mois a donné un RR de 0,09 (IC à 95 % 0,02 à 0,30) et un effet observé par rapport à un taux de récurrence extrêmement élevé (83,3 %) dans le groupe témoin et qui est un résultat qui nécessite d'être reproduit.

L'enregistrement des effets indésirables était variable. Des scores de compréhension plus faibles chez les enfants traités au phénobarbital ont été découverts dans deux études. En général, des effets indésirables ont été enregistrés chez environ 30 % des enfants dans le groupe traité au phénobarbital et 36 % dans les groupes traités aux benzodiazépines. Des preuves d'un biais de publication ont été découvertes dans les méta-analyses de comparaisons du phénobarbital versus placebo (8 études) à 12 mois, mais pas à 6 mois (6 études) ; et du valproate versus placebo (4 études) à 12 mois ; trop peu d'études étant disponibles pour identifier les biais de publication pour les autres comparaisons.

Conclusions des auteurs

Aucun bénéfice cliniquement important pour les enfants souffrant de convulsions fébriles n'a été découvert pour le diazépam intermittent par voie orale, la phénytoïne, le phénobarbital, le diazépam intermittent par voie rectale, le valproate, la pyridoxine, le phénobarbital intermittent ou l'ibuprofène intermittent, ni pour le diclofénac versus placebo suivi d'ibuprofène, acétominophène ou placebo. Des effets indésirables ont été signalés dans une proportion atteignant 30 % des enfants. Le bénéfice apparent pour le traitement au clobazam dans un essai récent doit être reproduit pour être jugé fiable. Étant donné la nature des convulsions fébriles récurrentes et la forte prévalence des effets indésirables de ces médicaments, les parents et les familles doivent être soutenus en leur fournissant les coordonnées adéquates des services médicaux et des informations sur la récurrence, la gestion des premiers soins et, le plus important, la nature bénigne du phénomène.

摘要

小兒熱痙攣之預防性藥物控制

背景

熱痙攣出現在大於一個月的兒童發燒期間,在英國與美國影響2%到4%的兒童,且復發率為30%。在後續發燒期間給予的速效抗癲癇藥與退燒藥,已經被用於避免連續使用抗癲癇藥的不良效應。

目的

評估治療罹患熱痙攣的兒童之預防性抗癲癇藥與退燒藥的效益與安全。

搜尋策略

我們搜尋了Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011年Issue 3);MEDLINE (1966年到2011年5月);EMBASE (1966年到2011年5月);Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE) (2011年5月)等資料庫。沒有強行加入語言限制,我們也與這個領域裡的研究者連繫,以找出持續的或尚未發表的研究。

選擇標準

試驗採隨機或半隨機的方式安置病患,比較抗癲癇藥或退燒藥之間的使用,及兩者相較於安慰劑或不施予治療的使用。

資料收集與分析

兩位作者(RN與MO)獨立地採用預先定義的條件來選擇納入的試驗,並摘錄預先定義的相關資料、隨機化的記錄方法、盲性及排除的試驗。評估在6、12、18、24、36個月及5到6歲時,干預組與非干預組中,痙攣復發與藥物不良作用的結果,出版偏誤的存在與否,則以漏斗圖來評估。

主要結果

收錄36篇記述包括2,740位隨機分派受試者、26個隨機試驗的文章。分析13種連續或間斷的預防干預及其控制治療,且大部分研究方法的品質為中等到低劣。由於試驗數量不足,13個比較中有8個我們無法進行統合分析。相較於安慰劑或不施予治療,服用valproate、pyridoxine、間斷地服用phenobarbitone或ibuprofen,皆沒有發現顯著的益處;服用diclofenac相較於在安慰劑之後接著服用ibuprofen、acetaminophen或安慰劑,皆沒有發現顯著的益處;間斷地使用直腸diazepam相較於間斷地服用valproate,與服用phenobarbiton相較於間斷地使用直腸diazepam,皆無發現顯著的益處。

於24個月時,間斷地口服diazepam相較於安慰劑,熱痙攣復發有顯著的減少,風險率比(RR)為0.67(95% 信賴區間(CI) 0.48至0.94);於48個月時,RR為0.61 (95% CI 0.15至0.89);於6、12或72個月時則沒有益處。相較於安慰劑或不施予治療,服用phenobarbitone於6、12及24個月時皆減少痙攣,但於之後的18或72個月時則沒有(於6個月時RR 0.60, 95% CI 0.42至0.84;於12個月時RR 0.59, 95% CI 0.46至0.75;及於24個月時RR 0.65, 95% CI 0.49至0.88)。相較於不施予治療或安慰劑,間斷地使用直腸diazepam也減少痙攣(於6個月時RR 0.60, 95% CI 0.41至0.86;於12個月時RR 0.65, 95% CI 0.49至0.87;於18個月時RR 0.2, 95% CI 0.1至0.39;於36個月時RR 0.36, 95% CI 0.18至0.71),於24個月時則無益處。在對照組中,間斷地服用clobazam相較於安慰劑,於6個月時造成RR為0.09(95% CI 0.02至0.30)這樣一個與極高復發率(83.3%)相異的結果,故此結果需要重複。

不良效應的記錄是多變的。在2份研究中發現,以phenobarbitone治療的兒童理解分數較低。大致來說,在phenobarbitone治療組中,最高約有30%的兒童有不良效應的記錄,而在benzodiazepine治療組中,最高則有36%。於12個月時,在安慰劑與phenobarbitone比較的統合分析中(8份研究)找到了出版偏誤的證據,但於6個月時則沒有(6份研究);於12個月時,在valproate與安慰劑比較的統合分析中(4份研究)也有發現;至於其他的比較,由於研究數量太少,以致無法判定出版偏誤。

作者結論

對患有熱痙攣的兒童來說,間斷地口服diazepam、phenytoin、phenobarbitone、間斷地使用直腸diazepam、valproate、pyridoxine、間斷地服用phenobarbitone或間斷地服用ibuprofen,皆沒有發現重要的臨床益處;服用diclofenac相較於在安慰劑之後服用ibuprofen、acetaminophen或安慰劑也沒有發現。最高有30%的兒童有不良效應的記錄。Clobazam治療在最近一個試驗中出現的明顯益處需要被重現,才會被評定為可靠的。有鑑於熱痙攣復發為無害,以及這些藥物不良效應的高度流行,在復發時,父母與家人應該要有適當醫學服務及資訊的連絡方式與急救處理的支援,最重要的是,此現象的本質是無害的。

譯註

翻譯者:臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)

本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail:cochranetaiwan@tmu.edu.tw

Plain language summary

Prophylactic drug management for febrile seizures in children

Seizures occurring in association with fever are the most common neurologic disorder in children, affecting two to four per cent of all children. On average, one out of three children with febrile seizures have recurrent seizures. In this review the effects of antiepileptic and antipyretic medications to prevent recurrent seizures was examined. No significant or important benefits of these medications were found for children with febrile seizures. Adverse effects of the medications were common. The benefit found for treatment with clobazam in one 2011 study needs to be repeated to show that this finding is reliable. Meanwhile, parents and families should be supported with the adequate contact details of medical services and information on recurrence, first aid management and, most importantly, the benign nature of the phenomenon.

Résumé simplifié

Gestion des convulsions fébriles chez l'enfant par des médicaments prophylactiques

Les convulsions survenant en association avec de la fièvre représentent le trouble neurologique le plus courant chez l'enfant et affectent deux à quatre pour cent de l'ensemble de cette population. En moyenne, sur trois enfants atteints de convulsions fébriles, un enfant présente des convulsions récurrentes. Dans cette revue, les effets des médicaments antiépileptiques et antipyrétiques pour prévenir les convulsions récurrentes ont été examinés. Aucun bénéfice significatif ou important apporté par ces médicaments n'a été découvert pour les enfants souffrant de convulsions fébriles. Les effets indésirables de ces médicaments étaient courants. Le bénéfice découvert pour le traitement au clobazam dans une étude de 2011 doit être reproduit pour montrer que ce résultat est fiable. En attendant, les parents et les familles doivent être soutenus en leur fournissant les coordonnées adéquates des services médicaux et des informations sur la récurrence, la gestion des premiers soins et, le plus important, la nature bénigne du phénomène.

Notes de traduction

Aucun

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

淺顯易懂的口語結論

小兒熱痙攣之預防性藥物控制

伴隨發燒一起出現的痙攣是兒童最常見的神經失調,在所有兒童中,影響約2%至4%。平均3位罹患熱痙攣的兒童中,1位會有反覆出現的痙攣。本文獻檢視抗癲癇藥與退燒藥的藥物治療,對於預防痙攣復發的效果。在這些藥物治療中,皆沒有發現對罹患熱痙攣的兒童有顯著或重要的益處,且這些藥物治療的不良效應是常見的。在2011年一份研究中發現的clobazam治療益處需要被重現,才能顯示這個發現是可靠的。同時,在復發時,父母與家人應該要有適當醫學服務及資訊的連絡方式與急救處理的支援,最重要的是,此現象的本質是無害的。

譯註

翻譯者:臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)

本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail:cochranetaiwan@tmu.edu.tw

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