Dopamine agents for hepatic encephalopathy

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Authors


Abstract

Background

Patients with hepatic encephalopathy may present with extrapyramidal symptoms and changes in basal ganglia. These changes are similar to those seen in patients with Parkinson's disease. Dopamine agents (such as bromocriptine and levodopa, used for patients with Parkinson's disease) have therefore been assessed as a potential treatment for patients with hepatic encephalopathy.

Objectives

To evaluate the beneficial and harmful effects of dopamine agents versus placebo or no intervention for patients with hepatic encephalopathy.

Search methods

Trials were identified through the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (January 2014), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Issue 12 of 12, 2013), MEDLINE (1946 to January 2014), EMBASE (1974 to January 2014), and Science Citation Index-Expanded (1900 to January 2014). Manual searches in reference lists, conference proceedings, and online trial registers were also performed.

Selection criteria

Randomised trials were included, irrespective of publication status or language. The primary analyses included data from randomised trials using a parallel-group design or the first period of cross-over trials. Paired data from cross-over trials were included in sensitivity analyses.

Data collection and analysis

Three review authors extracted data independently. Random-effects meta-analyses were performed as the result of an expected clinical heterogeneity. Fixed-effect meta-analyses, meta-regression analyses, subgroup analyses, and sensitivity analyses were performed to evaluate sources of heterogeneity and bias (systematic errors). Trial sequential analysis was used to control the risk of play of chance (random errors).

Main results

Five trials that randomly assigned 144 participants with overt hepatic encephalopathy that were published during 1979 to 1982 were included. Three trials assessed levodopa, and two trials assessed bromocriptine. The mean daily dose was 4 grams for levodopa and 15 grams for bromocriptine. The median duration of treatment was 14 days (range seven to 56 days). None of the trials followed participants after the end of treatment. Only one trial reported adequate bias control; the remaining four trials were considered to have high risk of bias. Random-effects model meta-analyses showed that dopamine agents had no beneficial or detrimental effect on hepatic encephalopathy in the primary analyses (15/80 (19%) versus 14/80 (18%); odds ratio (OR) 2.99, 95% confidence interval (CI) 0.09 to 100.55; two trials) or when paired data from cross-over trials were included (OR 1.04, 95% CI 0.75 to 1.43). Clear evidence of intertrial heterogeneity was identified both in the primary analysis (I2 = 65%) and when paired data from cross-over trials were included (I2 = 40%).

Dopamine agents had no beneficial or harmful effect on mortality (42/144 (29%) versus 38/144 (26%); OR 1.11, 95% CI 0.35 to 3.54; five trials). Trial sequential analyses demonstrated that we lacked information to refute or recommend the interventions for all outcomes. Dopamine agonists did not seem to increase the risk of adverse events.

Authors' conclusions

This review found no evidence to recommend or refute the use of dopamine agents for hepatic encephalopathy. More randomised placebo-controlled clinical trials without risks of systematic errors and risks of random errors seem necessary to permit firm decisions on dopamine agents for patients with hepatic encephalopathy.

Résumé scientifique

Agents dopaminergiques pour l'encéphalopathie hépatique

Contexte

Les patients atteints d'encéphalopathie hépatique peuvent présenter des symptômes extrapyramidaux et des modifications des ganglions de la base. Ces changements sont similaires à ceux observés chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Des agents dopaminergiques (tels que la bromocriptine et la lévodopa, utilisées pour les patients atteints de maladie de Parkinson) ont donc été évalués comme traitement potentiel pour les patients atteints d'encéphalopathie hépatique.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs des agents dopaminergiques par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention pour les patients atteints d'encéphalopathie hépatique.

Stratégie de recherche documentaire

Les essais ont été identifiés en consultant le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires (janvier 2014), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (numéro 12 sur 12, 2013), MEDLINE (de 1946 à janvier 2014), EMBASE (de 1974 à janvier 2014), et Science Citation Index-Expanded (de 1900 à janvier 2014). Des recherches manuelles ont également été effectuées dans les références bibliographiques, les actes de conférence et les registres d'essais cliniques en ligne.

Critères de sélection

Les essais randomisés ont été inclus indépendamment du statut de publication ou de la langue. Les analyses principales incluaient des données issues d'essais randomisés en groupes parallèles ou de la première période des essais croisés. Les données appariées des essais croisés ont été incluses dans les analyses de sensibilité.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs de la revue ont extrait les données de manière indépendante. Des méta-analyses à effets aléatoires ont été réalisées suite à l'hétérogénéité clinique prévue. Des méta-analyses à effets fixes, des analyses de méta-régression, des analyses en sous-groupes et des analyses de sensibilité ont été effectuées afin d'évaluer les sources d'hétérogénéité et de biais (erreurs systématiques). L'analyse séquentielle des essais a été utilisée pour contrôler le risque d'effet de hasard (erreurs aléatoires).

Résultats principaux

Cinq essais ayant randomisé 144 participants présentant une encéphalopathie hépatique manifeste publiés de 1979 à 1982 ont été inclus. Trois de ces essais évaluaient la lévodopa, et deux la bromocriptine. La dose moyenne quotidienne était de 4 grammes pour la lévodopa et de 15 grammes pour la bromocriptine. La durée médiane de traitement était de 14 jours (fourchette de sept à 56 jours). Aucun des essais n'a suivi les participants après la fin du traitement. Un seul essai rapportait un contrôle des biais adéquat ; les quatre autre essais ont été considérés à risque élevé de biais. Les méta-analyses avec le modèle à effets aléatoires ont montré que les agents dopaminergiques n'avaient aucun effet bénéfique ou néfaste sur l'encéphalopathie hépatique dans les analyses primaires (15/80 (19 %) versus 14/80 (18 %) ; rapport des cotes (RC) 2,99, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,09 à 100,55 ; deux essais) ou lorsque les données appariées issues d'essais croisés ont été incluses (RC 1,04, IC à 95 % 0,75 à 1,43). Des preuves claires d'une hétérogénéité inter-essais ont été identifiées dans l'analyse primaire (I2 = 65 %) et lorsque les données appariées issues d'essais croisés ont été incluses (I2 = 40 %).

Les agents dopaminergiques n'avaient aucun effet bénéfique ou néfaste sur la mortalité (42/144 (29 %) versus 38/144 (26 %) ; RC 1,11, IC à 95 % 0,35 à 3,54 ; cinq essais). Les analyses séquentielles d'essais ont démontré que nous manquions d'informations pour tous les critères de jugement pour déconseiller ou recommander les interventions. Les agonistes de la dopamine n'ont pas semblé augmenter le risque d'événements indésirables.

Conclusions des auteurs

Cette revue n'a trouvé aucune preuve permettant de recommander ou déconseiller l'utilisation d'agents dopaminergiques pour l'encéphalopathie hépatique. Davantage d'essais cliniques randomisés contrôlés par placebo sans risques d'erreurs systématiques et aléatoires semblent nécessaires afin de prendre des décisions fermes sur les agents dopaminergiques pour les patients atteints d'encéphalopathie hépatique.

Plain language summary

Dopamine agents for hepatic encephalopathy

Hepatic encephalopathy is a serious complication of severe liver disease. The disease is often fluctuating with a wide spectrum of symptoms ranging from minor, not readily discernible signs to deep coma. Symptoms often develop in connection to stress related to infection, dehydration, obstipation, or gastrointestinal bleeding. The exact underlying mechanisms behind the disease development are not known. Experimental studies suggest that the mental changes seen in hepatic encephalopathy reflect changes in neurotransmitters in the brain.

Dopamine plays a major role in neurotransmission. Several nervous system diseases including Parkinson's disease are caused by a dysfunction in the dopamine system. Some patients with hepatic encephalopathy have symptoms that are similar to those seen in patients with Parkinson's disease (slow cerebration; stiffness of movements; tremor). For patients with Parkinson's disease, the drugs known as dopamine agents (drugs that mimic the effect of the neurotransmitter dopamine) clearly alleviate symptoms. These drugs have also been assessed for patients with hepatic encephalopathy.

We performed the present systematic review to determine the beneficial and harmful effects of dopamine agents for patients with hepatic encephalopathy. Our analyses included five small trials published in 1982 or earlier. All trials but one had high risks of bias (i.e., risks of systematic errors or risks of overestimation of beneficial effects or risks of underestimation of harmful effects). Only 144 patients were included in the five trials, and accordingly risks of random errors (i.e., play of chance) are present. Our analyses showed no significant differences regarding symptoms of hepatic encephalopathy or mortality in patients treated with dopamine agents compared with patients who received an inactive placebo or no intervention. The number of patients with adverse events seemed comparable in the two intervention groups. Based on the available evidence, we conclude that no evidence can be found to recommend or refute the use of dopamine agents for hepatic encephalopathy. More randomised placebo-controlled clinical trials without risks of systematic errors and risks of random errors seem necessary to obtain firm evidence on dopamine agents for patients with hepatic encephalopathy.

Résumé simplifié

Agents dopaminergiques pour l'encéphalopathie hépatique

L'encéphalopathie hépatique est une complication grave de maladies hépatiques sévères. La maladie est souvent fluctuante, avec un large éventail de symptômes allant de signes mineurs difficilement discernables au coma profond. Les symptômes se développent souvent en connexion avec le stress associé à l'infection, à la déshydratation, à la constipation opiniâtre ou aux saignements gastro-intestinaux. Les mécanismes sous-jacents exacts derrière le développement de la maladie ne sont pas connus. Des études expérimentales laissent penser que les modifications mentales observées dans l'encéphalopathie hépatique reflètent des changements dans les neurotransmetteurs du cerveau.

La dopamine joue un rôle majeur dans la neurotransmission. Plusieurs maladies du système nerveux, y compris la maladie de Parkinson, sont causées par un dysfonctionnement dans le système dopaminergique. Certains patients atteints d'encéphalopathie hépatique ont des symptômes similaires à ceux observés chez les patients atteints de maladie de Parkinson (cérébration ralentie, raideur des mouvements, tremblements). Pour les patients atteints de la maladie de Parkinson, les médicaments connus sous le nom d'agents dopaminergiques (médicaments imitant l'effet du neurotransmetteur dopamine) soulagent clairement les symptômes. Ces médicaments ont également été évalués pour les patients atteints d'encéphalopathie hépatique.

Nous avons effectué la présente revue systématique afin de déterminer les effets bénéfiques et nocifs des agents dopaminergiques pour les patients atteints d'encéphalopathie hépatique. Nos analyses ont inclus cinq essais de petite taille publiés en 1982 ou plus tôt. Tous les essais sauf un étaient à risque élevé de biais (par ex. risques d'erreurs systématiques ou de surestimation des effets bénéfiques ou sous-estimation des effets nocifs). Seulement 144 patients ont été inclus dans les cinq essais, ce qui fait que des risques d'erreurs aléatoires (par ex. effet de hasard) sont présents. Nos analyses n'ont montré aucune différence significative concernant les symptômes de l'encéphalopathie hépatique ou la mortalité chez les patients traités avec des agents dopaminergiques par rapport aux patients recevant un placebo inactif ou aucune intervention. Le nombre de patients avec des événements indésirables semblait comparable dans les deux groupes d'intervention. Sur la base des preuves disponibles, nous concluons qu'aucune preuve n'a été découverte pour recommander ou déconseiller l'utilisation d'agents dopaminergiques pour l'encéphalopathie hépatique. Davantage d'essais cliniques randomisés contrôlés par placebo sans risques d'erreurs systématiques et aléatoires semblent nécessaires afin d'obtenir des preuves solides sur les agents dopaminergiques pour les patients atteints d'encéphalopathie hépatique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 29th June, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé