Intervention Review

Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma

  1. Bhupendrasinh F Chauhan1,
  2. Francine M Ducharme2,3,*

Editorial Group: Cochrane Airways Group

Published Online: 24 JAN 2014

Assessed as up-to-date: 13 DEC 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD003137.pub5


How to Cite

Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD003137. DOI: 10.1002/14651858.CD003137.pub5.

Author Information

  1. 1

    Research Centre, CHU Sainte-Justine, Clinical Research Unit on Childhood Asthma, Montreal, Canada

  2. 2

    University of Montreal, Department of Paediatrics, Montreal, Québec, Canada

  3. 3

    CHU Sainte-Justine, Research Centre, Montreal, Canada

*Francine M Ducharme, francine.m.ducharme@umontreal.ca.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 24 JAN 2014

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Abstract

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Background

Asthma patients who continue to experience symptoms despite taking regular inhaled corticosteroids (ICS) represent a management challenge. Long-acting beta2-agonists (LABA) and anti-leukotrienes (LTRA) are two treatment options that could be considered as add-on therapy to ICS.

Objectives

To compare the safety and efficacy of adding LABA versus LTRA to the treatment regimen for children and adults with asthma who remain symptomatic in spite of regular treatment with ICS. We specifically wished to examine the relative impact of the two agents on asthma exacerbations, lung function, symptoms, quality of life, adverse health events and withdrawals.

Search methods

We searched the Cochrane Airways Group Specialised Register until December 2012. We consulted reference lists of all included studies and contacted pharmaceutical manufacturers to ask about other published or unpublished studies.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (RCTs) conducted in adults or children with recurrent asthma that was treated with ICS along with a fixed dose of a LABA or an LTRA for a minimum of four weeks.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed the risk of bias of included studies and extracted data. We sought unpublished data and further details of study design when necessary.

Main results

We included 18 RCTs (7208 participants), of which 16 recruited adults and adolescents (6872) and two recruited children six to 17 years of age (336) with asthma and significant reversibility to bronchodilator at baseline. Fourteen (79%) trials were of high methodological quality.

The risk of exacerbations requiring systemic corticosteroids (primary outcome of the review) was significantly lower with the combination of LABA + ICS compared with LTRA + ICS—from 13% to 11% (eight studies, 5923 adults and 334 children; risk ratio (RR) 0.87, 95% confidence interval (CI) 0.76 to 0.99; high-quality evidence). The number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) with LABA compared with LTRA to prevent one additional exacerbation over four to 102 weeks was 62 (95% CI 34 to 794). The choice of LTRA, the dose of ICS and the participants' age group did not significantly influence the magnitude of effect. Although results were inconclusive, the effect appeared stronger in trials that used a single device rather than two devices to administer ICS and LABA and in trials of less than 12 weeks' duration.

The addition of LABA to ICS was associated with a statistically greater improvement from baseline in lung function, as well as in symptoms, rescue medication use and quality of life, although the latter effects were modest. LTRA was superior in the prevention of exercise-induced bronchospasm. More participants were satisfied with the combination of LABA + ICS than LTRA + ICS (three studies, 1625 adults; RR 1.12, 95% CI 1.04 to 1.20; moderate-quality evidence). The overall risk of withdrawal was significantly lower with LABA + ICS than with LTRA + ICS (13 studies, 6652 adults and 308 children; RR 0.84, 95% CI 0.74 to 0.96; moderate-quality evidence). Although the risk of overall adverse events was equivalent between the two groups, the risk of serious adverse events (SAE) approached statistical significance in disfavour of LABA compared with LTRA (nine studies, 5658 adults and 630 children; RR 1.33, 95% CI 0.99 to 1.79; P value 0.06; moderate-quality evidence), with no apparent impact of participants' age group.

The following adverse events were reported, but no significant differences were demonstrated between groups: headache (11 studies, N = 6538); cardiovascular events (five studies, N = 5163), osteopenia and osteoporosis (two studies, N = 2963), adverse events (10 studies, N = 5977 adults and 300 children). A significant difference in the risk of oral moniliasis was noted, but this represents a low occurrence rate.

Authors' conclusions

In adults with asthma that is inadequately controlled by predominantly low-dose ICS with significant bronchodilator reversibility, the addition of LABA to ICS is modestly superior to the addition of LTRA in reducing oral corticosteroid–treated exacerbations, with an absolute reduction of two percentage points. Differences favouring LABA over LTRA as adjunct therapy were observed in lung function and, to a lesser extend, in rescue medication use, symptoms and quality of life. The lower overall withdrawal rate and the higher proportion of participants satisfied with their therapy indirectly favour the combination of LABA + ICS over LTRA + ICS. Evidence showed a slightly increased risk of SAE with LABA compared with LTRA, with an absolute increase of one percentage point. Our findings modestly support the use of a single inhaler for the delivery of both LABA and low- or medium-dose ICS. Because of the paucity of paediatric trials, we are unable to draw firm conclusions about the best adjunct therapy in children.

 

Plain language summary

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Effects of long-acting beta2-agonists compared with anti-leukotrienes when added to inhaled corticosteroids?

Background

People who continue to experience asthma symptoms despite regular use of inhaled corticosteroids (ICS) represent an asthma management challenge. The addition of a long-acting beta2-agonist (LABA) and the addition of an oral anti-leukotriene (LTRA) are two therapeutic options.

Review question

What is the best add-on treatment in adults and children with asthma whose condition is inadequately controlled with ICS alone: LABA or LTRA?

What evidence did we find?

From available evidence until December 2012, we found 16 trials involving 6872 adults and two trials involving 336 children contributing to the review. The risk of asthma exacerbations requiring the use of corticosteroids was lower with the combination of LABA + ICS compared with LTRA + ICS—from 13% to 11%. The choice of LTRA (montelukast or zafirlukast), the dose of ICS and the age of patients did not significantly affect the results. The effect appeared stronger in trials of short duration and in those using a single device to administer both ICS and LABA. Serious adverse events were more common with LABA than with LTRA, particularly in adults. The combination of LABA + ICS was superior to LTRA + ICS in terms of lung function and was modestly superior in other indicators of the control of asthma and quality of life. LTRA was found superior in preventing deterioration during exercise. The risk of withdrawal from a trial for any reason was significantly lower with LABA than with LTRA. More patients were satisfied with the combination of LABA + ICS, and fewer changed therapy if they started with LABA instead of LTRA.

Conclusion

In adults whose asthma is inadequately controlled with ICS, the addition of LABA to ICS was found to be modestly superior to LTRA + ICS. Although both options appeared safe, evidence suggests that slightly more serious adverse events (SAE) may be seen with LABA than with LTRA, particularly when separate devices are used to administer LABA + ICS. Because only two paediatric trials contributed data to the review, the best adjunct strategy to ICS remains uncertain for children.

Quality of the evidence

Our confidence in the quality of evidence is high in the primary efficacy outcome (i.e. patients with exacerbation requiring systemic corticosteroids and high to moderate efficacy and safety measures). One open-label study of adult patients with asthma contributed to certain outcomes that led to downgrading of the quality of evidence from high to moderate. Of note, only two paediatric trials contributed to this review.

 

Résumé scientifique

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Ajout de bêta2-agonistes à action prolongée versus ajout d'antileucotriènes aux corticoïdes inhalés dans l'asthme chronique

Contexte

La persistance des symptômes chez certains patients asthmatiques malgré la prise régulière de corticoïdes inhalés (CSI) constitue un défi pour la prise en charge thérapeutique. Les bêta2-agonistes à action prolongée (BAAP) et les antileucotriènes (ARL) sont deux options qui pourraient être envisagées comme traitement d'appoint en complément des CSI.

Objectifs

Comparer l'efficacité et l'innocuité de l'ajout d'un BAAP par rapport à un ARL au schéma thérapeutique pour les enfants et les adultes asthmatiques demeurant symptomatiques malgré un traitement régulier aux CSI. Nous avons spécifiquement voulu examiner l'impact relatif des deux agents sur les exacerbations de l'asthme, la fonction pulmonaire, les symptômes, la qualité de vie, les événements indésirables et les arrêts prématurés.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les voies respiratoires jusqu'en décembre 2012. Nous avons consulté les références bibliographiques de toutes les études incluses et nous avons contacté des fabricants de produits pharmaceutiques pour les interroger sur d'autres études publiées ou non publiées.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) réalisés chez des adultes ou des enfants atteints d'asthme récurrent traités aux CSI associés à une dose fixe d'un BAAP ou à d'un ARL pendant un minimum de quatre semaines.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont évalué le risque de biais des études incluses et extrait les données de manière indépendante. Lorsque cela s'avérait nécessaire nous avons cherché à obtenir des données non publiées et des informations supplémentaires concernant les plans d'étude.

Résultats Principaux

Nous avons inclus 18 ECR (7208 participants), dont 16 portaient sur des adultes et des adolescents (6872) et deux portaient sur des enfants de six à 17 ans (336) atteints d'asthme et présentant une réversibilité significative aux bronchodilatateurs à l'inclusion dans l'étude. Quatorze essais (79 %) étaient de qualité méthodologique élevée.

Le risque d'exacerbations nécessitant des corticostéroïdes systémiques (critère de jugement principal de la revue) était significativement inférieur avec la combinaison BAAP + CSI par rapport à ARL + CSI passant de 13 % à 11 % (huit études, 5923 adultes et 334 enfants ; risque relatif (RR) 0,87, intervalle de confiance à 95 % (IC) de 0,76 à 0,99 ; preuves de qualité élevée). Le nombre de sujets à traiter pour obtenir un résultat bénéfique supplémentaire (NSTB) avec les BAAP par rapport aux ARL pour prévenir une nouvelle exacerbation pendant quatre à 102 semaines était de 62 (IC à 95 % 34 à 794). Le choix de l'ARL, la dose de CSI et le groupe d'âge des participants n'avaient pas d'influence significative sur l'ampleur de l'effet. Bien que les résultats n'étaient pas concluants, l'effet semblait plus important dans les essais qui utilisaient un seul dispositif plutôt que deux pour administrer les CSI + BAAP et dans les essais de moins de 12 semaines de durée.

L'ajout d'un BAAP aux ICS était associé à une amélioration statistiquement supérieure de la fonction pulmonaire par rapport à l'inclusion dans l'étude, ainsi que dans les symptômes, l'utilisation de médicaments de secours et la qualité de vie, bien que ces derniers effets étaient modestes. Un ARL était supérieur dans la prévention du bronchospasme induit par l'exercice. Davantage de participants étaient satisfaits avec la combinaison BAAP + CSI par rapport à ARL + CSI (trois études, 1625 adultes ; RR 1,12, IC à 95 % 1,04 à 1,20 ; preuves de qualité modérée). Le risque global d'arrêt prématuré était significativement plus faible avec BAAP + CSI par rapport à ARL + CSI (13 études, 6652 adultes et 308 enfants ; RR 0,84, IC à 95 % 0,74 à 0,96 ; preuves de qualité modérée). Bien que le risque des événements indésirables dans leur ensemble était équivalent entre les deux groupes, le risque d'événements indésirables graves (EIG) était proche de la significativité statistique en défaveur des BAAP par rapport aux ARL (neuf études, 5658 adultes et 630 enfants ; RR 1,33, IC à 95 % 0,99 à 1,79 ; P = 0,06 ; preuves de qualité moyenne), avec apparemment aucun impact du groupe d'âge des participants.

Les événements indésirables suivants ont été signalés, mais aucune différence significative n'était démontrée entre les groupes: maux de tête (11 études, N = 6538); événements cardio-vasculaires (cinq études, N = 5163), ostéopénie et ostéoporose (deux études, N = 2963), événements indésirables (10 études, N = 5977 adultes et 300 enfants). Une différence significative dans le risque de candidose de la cavité buccale a été notée, mais cela représente un faible taux d'occurrence.

Conclusions des auteurs

Chez les adultes asthmatiques insuffisamment contrôlés par, principalement, des CSI à dose faible avec une réversibilité significative aux bronchodilatateurs, l'ajout d'un BAAP aux ICS est légèrement supérieur à l'ajout d'un ARL pour réduire les exacerbations traitées par la prise de corticoïdes oraux, avec une réduction absolue de deux points de pourcentage . Les différences en faveur des BAAP par rapport aux ARL comme traitement d'appoint ont été observées dans la fonction pulmonaire et, dans une moindre mesure, dans l'utilisation de médicaments de secours, les symptômes et la qualité de vie. Le plus faible taux global d'arrêt prématuré et la plus grande proportion de participants satisfaits de leur traitement sont indirectement en faveur de l'association BAAP + CSI par rapport à ARL + CSI. Des données probantes ont montré un risque légèrement accru d'EIG avec les BAAP par rapport aux ARL, avec une augmentation absolue d'un point de pourcentage. Nos résultats sont légèrement en faveur de l'utilisation d'un seul inhalateur pour l'administration conjointe BAAP + CSI à dose faible ou moyenne. En raison de la rareté des essais pédiatriques, nous ne sommes pas en mesure de tirer des conclusions définitives concernant le meilleur traitement d'appoint chez les enfants.

 

Résumé simplifié

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Ajout de bêta2-agonistes à action prolongée versus ajout d'antileucotriènes aux corticoïdes inhalés dans l'asthme chronique

Effets des bêta2-agonistes à action prolongée par rapport aux antileucotriènes en complément des corticoïdes inhalés ?

Contexte

Les personnes qui continuent de présenter des symptômes d'asthme malgré l'utilisation régulière de corticoïdes inhalés (CSI) constituent un défi de prise en charge de l'asthme. L'ajout d'un bêta2-agoniste à action prolongée (BAAP) et l'ajout d'un antileucotriène oral (ARL) sont deux options thérapeutiques.

Question de la revue

Quel est le meilleur traitement d'appoint chez les adultes et enfants asthmatiques dont la pathologie est mal contrôlée sous CSI seul: BAAP ou ARL ?

Quelles preuves avons-nous trouvées ?

Des données disponibles jusqu'en décembre 2012, nous avons trouvé 16 essais portant sur 6872 adultes et deux essais portant sur 336 enfants qui ont contribué à la revue. Le risque d'exacerbations de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes était inférieur avec la combinaison BAAP + CSI par rapport à ARL + CSI — passant de 13 % à 11 %. Le choix de l'ARL (montelukast ou zafirlukast), la dose de CSI et l'âge des patients n'ont pas d'effet significatif sur les résultats. L'effet semblait plus important dans les essais de courte durée et chez ceux utilisant un dispositif unique pour administrer les CSI + BAAP. Les événements indésirables graves étaient plus fréquents avec les BAAP qu'avec les ARL, en particulier chez l'adulte. La combinaison BAAP + CSI était supérieure à ARL + CSI en terme de fonction pulmonaire et était légèrement supérieure dans d'autres indicateurs du contrôle de l'asthme et de la qualité de vie. Les ARL ont été trouvés supérieurs pour prévenir la détérioration pendant l'exercice. Le risque d'arrêt prématuré d'un essai pour toutes raisons confondues était significativement plus faible avec les BAAP qu'avec les ARL. Davantage de patients étaient satisfaits avec la combinaison BAAP + CSI, et moins de patients ont changé de traitement, s'ils l'avaient commencé avec un BAAP au lieu d'un ARL.

Conclusion

Chez les adultes dont l'asthme est mal contrôlé sous CSI, l'ajout d'un BAAP aux CSI a été trouvé légèrement supérieur à un ARL + CSI. Bien que les deux options semblaient sûres, les preuves suggèrent que légèrement plus d'événements indésirables graves (EIG) puissent être observés avec les BAAP qu'avec les ARL, en particulier lorsque des dispositifs séparés sont utilisés pour administrer les BAAP + CSI. La meilleure stratégie de traitement complémentaire aux CSI reste incertaine pour les enfants car seulement deux essais pédiatriques ont fourni des données pour la revue,.

Qualité des preuves

Notre confiance dans la qualité des preuves est élevé dans le principal critère de jugement de l'efficacité (c'est-à-dire les patients atteints d'exacerbation nécessitant des corticostéroïdes systémiques et les mesures de l'efficacité grande à modérée et de l'innocuité). Une étude ouverte portant sur des patients adultes souffrant d'asthme a contribué à certains résultats ayant conduit à rétrograder la qualité des preuves de haute à modérée. Il est à noter que seuls deux essais pédiatriques ont contribué à cette revue.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th July, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé