Intervention Review

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Blood transfusion for preventing primary and secondary stroke in people with sickle cell disease

  1. Winfred C Wang1,*,
  2. Kerry Dwan2

Editorial Group: Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group

Published Online: 14 NOV 2013

Assessed as up-to-date: 1 NOV 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD003146.pub2


How to Cite

Wang WC, Dwan K. Blood transfusion for preventing primary and secondary stroke in people with sickle cell disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 11. Art. No.: CD003146. DOI: 10.1002/14651858.CD003146.pub2.

Author Information

  1. 1

    St Jude Children's Research Hospital, Department of Hematology, Memphis, Tennessee 38105, USA

  2. 2

    University of Liverpool, Department of Biostatistics, Liverpool, England, UK

*Winfred C Wang, Department of Hematology, St Jude Children's Research Hospital, 262 Danny Thomas Place, Mail Stop 800, Memphis, Tennessee 38105, USA. Winfred.Wang@stjude.org.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 14 NOV 2013

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Abstract

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Background

In sickle cell disease, a common inherited haemoglobin disorder, abnormal haemoglobin distorts red blood cells, causing anaemia, vaso-occlusion and dysfunction in most body organs. Without intervention, stroke affects around 10% of children with sickle cell anaemia (HbSS) and recurrence is likely. Chronic blood transfusion dilutes the sickled red blood cells, reducing the risk of vaso-occlusion and stroke. However, side effects can be severe.

Objectives

To assess risks and benefits of chronic blood transfusion regimens in people with sickle cell disease to prevent first stroke or recurrences.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Trials Register, comprising references identified from comprehensive electronic database searches and handsearches of relevant journals and conference proceedings.

Date of the latest search of the Group's Haemoglobinopathies Trials Register: 28 January 2013.

Selection criteria

Randomised and quasi-randomised controlled trials comparing blood transfusion as prophylaxis for stroke in people with sickle cell disease to alternative or no treatment.

Data collection and analysis

Both authors independently assessed the risk of bias of the included trials and extracted data.

Main results

Searches identified three eligible randomised trials (n = 342). The first two trials addressed the use of chronic transfusion to prevent primary stroke; the third utilized the drug hydroxycarbamide (hydroxyurea) and phlebotomy to prevent both recurrent (secondary) stroke and iron overload in patients who had already experienced an initial stroke. In the first trial (STOP) a chronic transfusion regimen for maintaining sickle haemoglobin lower than 30% was compared with standard care in 130 children with sickle cell disease judged (through transcranial Doppler ultrasonography) as high-risk for first stroke. During the trial, 11 children in the standard care group suffered a stroke compared to one in the transfusion group, odds ratio 0.08 (95% confidence interval 0.01 to 0.66). This meant the trial was terminated early. The transfusion group had a high complications rate, including iron overload, alloimmunisation, and transfusion reactions. The second trial (STOP II) investigated risk of stroke when transfusion was stopped after at least 30 months in this population. The trial closed early due to a significant difference in risk of stroke between participants who stopped transfusion and those who continued as measured by reoccurrence of abnormal velocities on Doppler examination or the occurrence of overt stroke in the group that stopped transfusion. The third trial (SWiTCH) was a non-inferiority trial comparing transfusion and iron chelation (standard management) with hydroxyurea and phlebotomy (alternative treatment) with the combination endpoint of prevention of stroke recurrence and reduction of iron overload. This trial was stopped early after enrolment and follow up of 133 children because of analysis showing futility in reaching the composite primary endpoint. The stroke rate (seven strokes on hydroxyurea and phlebotomy, none on transfusion and chelation, odds ratio 16.49 (95% confidence interval 0.92 to 294.84)) was within the non-inferiority margin, but the liver iron content was not better in the alternative arm.

Authors' conclusions

The STOP trial demonstrated a significantly reduced risk of stroke in participants with abnormal transcranial Doppler ultrasonography velocities receiving regular blood transfusions. The follow-up trial (STOP 2) indicated that individuals may revert to former risk status if transfusion is discontinued. The degree of risk must be balanced against the burden of chronic transfusions. The combination of hydroxyurea and phlebotomy is not as effective as "standard" transfusion and chelation in preventing secondary stroke and iron overload. Ongoing multicentre trials are investigating the use of chronic transfusion to prevent silent infarcts, the use of hydroxyurea as an alternative to transfusion in children with abnormal transcranial Doppler ultrasonography velocities, and the use of hydroxyurea to prevent conversion of transcranial Doppler ultrasonography velocities from conditional (borderline) to abnormal values.

 

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Regular blood transfusions to prevent a stroke in people with sickle cell disease

In sickle cell disease there are fewer red blood cells. This means less oxygen is carried to tissues and there are problems throughout the body. Sickled red blood cells can block flow in blood vessels in the brain, leading to strokes. We aimed to compare long-term blood transfusion schedules to other transfusion schedules or other ways of preventing stroke. There are three trials in the review. The results of the STOP and STOP 2 trials showed that regular blood transfusions reduce the risk of stroke significantly in those at high risk (determined by ultrasound screening of blood flow in the brain), but that patients returned to having a high risk for stroke when transfusions were stopped. There are important side effects (iron overload, infection transmitted through blood and reactions to the transfusions). When using this treatment the burden of long-term transfusion should be weighed against the degree of risk of stroke. The third trial showed that there is no evidence of an advantage for the combination of hydroxyurea and phlebotomy (removing blood from the body) compared with standard transfusion and iron "chelation" treatment in preventing stroke and iron overload. Current research is evaluating the use of transfusion to prevent 'silent' strokes and hydroxyurea to replace transfusion in those with abnormal ultrasound examinations.

 

Résumé scientifique

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Transfusion sanguine pour la prévention de l'AVC primaire et secondaire chez les patients atteints de drépanocytose

Contexte

Lors de drépanocytose, un trouble héréditaire d'hémoglobine courant, l'hémoglobine anormale déforme les globules rouges, entraînant une anémie, une vaso-occlusion et un dysfonctionnement dans la plupart des organes du corps. Sans intervention, un AVC touche environ 10% des enfants atteints d'anémie falciforme (HbSS) et la rechute est probable. La transfusion sanguine chronique dilue les globules rouges drépanocytaires, réduisant le risque de vaso-occlusion et d’AVC. Cependant, les effets secondaires peuvent être graves.

Objectifs

Évaluer les risques et les bénéfices des traitements par transfusions sanguines chronique chez les patients atteints de drépanocytose pour prévenir un premier AVC ou des rechutes.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais cliniques du groupe Cochrane sur la mucoviscidose et les autres maladies génétiques, comprenant des références identifiées par des recherches exhaustives dans des bases de données électroniques et des recherches manuelles de revues pertinentes et d’actes de conférence.

Date de la dernière recherche dans le registre des essais du groupe Cochrane sur les hémoglobinopathies : 28 janvier 2013.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés et quasi-randomisés comparant la transfusion sanguine en prophylaxie pour traiter l'AVC chez les patients atteints de drépanocytose à d'autres alternatives ou à l'absence de traitement.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué les risques de biais des essais inclus et extrait les données de manière indépendante.

Résultats principaux

Les recherches ont identifié trois essais randomisés éligibles (n =342). Les deux premiers essais portaient sur l'utilisation de la transfusion sanguine pour prévenir l'AVC primaire; la troisième utilisait le médicament hydroxycarbamide (hydroxyurée) et la phlébotomie pour prévenir la rechute de l’AVC (secondaire) et la surcharge ferrique chez les patients qui avaient déjà subi un AVC. Dans le premier essai (STOP), un traitement de transfusion sanguine chronique pour maintenir l'hémoglobine falciforme inférieure à 30% a été comparé aux soins standards chez 130 enfants atteints de drépanocytose et jugés être à haut risque de premier AVC (au moyen de l'échographie transcrânienne Doppler). Durant l'essai, 11 enfants dans le groupe de soins standard ont subi un AVC par rapport à un dans le groupe de la transfusion, rapport des cotes de 0,08 (intervalle de confiance à 95% de 0,01 à 0,66). L'essai a donc été interrompu prématurément. Le groupe de la transfusion avait un taux élevé de complications, notamment une surcharge ferrique, une allo-immunisation et des réactions transfusionnelles. Le deuxième essai (STOP II) portait sur le risque d'AVC de cette population lors de l’arrêt de la transfusion après au moins 30 mois. L'essai a été arrêté prématurément en raison d'une différence significative en termes de risque d'AVC entre les participants ayant arrêté la transfusion et ceux qui continuaient, comme la réapparition de vélocité anormale mesurée par l'examen Doppler ou la survenue d’un AVC dans le groupe ayant arrêté la transfusion sanguine. Le troisième essai (SWiTCH) était un essai de non-infériorité comparant la transfusion et la chélation ferrique (prise en charge standard) avec l'hydroxyurée et la phlébotomie (traitement alternatif), avec comme critère de jugement, la prévention de la rechute d'AVC et la réduction de la surcharge ferrique. Cet essai a été arrêté prématurément après le recrutement et le suivi de 133 enfants en raison d'analyses montrant une futilité à atteindre le principal critère de jugement. Le taux d'AVC (sept AVC sur l'hydroxyurée et la phlébotomie, aucun sur la transfusion et la chélation, rapport des cotes 16,49 (intervalle de confiance à 95% de 0,92 à 294,84)) se situait dans les marges de non-infériorité, mais la concentration hépatique en fer n'était pas plus efficace dans le traitement alternatif.

Conclusions des auteurs

L’essai STOP a démontré une réduction significative du risque d'AVC chez les patients atteints de vélocités anormales, dépistés par l'échographie transcrânienne Doppler et recevant des transfusions régulières. L’essai suivant (STOP 2) indiquait que les patients pouvaient être de nouveau à risque en cas d’arrêt de transfusions. Le degré de risque doit être comparé avec le fardeau des transfusions chroniques. La combinaison de l'hydroxyurée et de la phlébotomie n'est pas aussi efficace que la transfusion «standard» et la chélation dans la prévention secondaire d'AVC et la prévention de la surcharge ferrique. Des essais multicentriques étudient actuellement l'utilisation de la transfusion chronique pour prévenir les AVC silencieux, l'utilisation d'hydroxyurée en tant qu’alternative à la transfusion chez les enfants atteints de vélocités anormales dépistées par l'échographie transcrânienne Doppler et l'utilisation d'hydroxyurée pour prévenir les vélocités conditionnelles (limitées) de devenir anormales, dépistées par l'échographie transcrânienne Doppler.

 

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Transfusions sanguines régulières pour prévenir un accident vasculaire cérébral (AVC) chez les patients atteints de drépanocytose

Le nombre de globules rouges est diminué lors de drépanocytose. Cela signifie un manque d’oxygénation des tissus et des problèmes occurrent à travers le corps. Les globules rouges drépanocytaires peuvent bloquer le débit dans les vaisseaux sanguins du cerveau, conduisant à des accidents vasculaires cérébraux. Nous avons cherché à comparer des traitements de transfusion de sang à long terme à d’autres traitements de transfusion ou à d'autres moyens pour prévenir l'AVC. La revue comporte trois essais. Les résultats des essais STOP et STOP 2 ont montré que des transfusions sanguines régulières réduisent significativement le risque d'AVC chez les patients présentant un risque élevé (déterminé par dépistage à ultrasons du débit sanguin dans le cerveau), mais que les patients présentaient à nouveau un risque élevé d'AVC lors de l’arrêt de transfusions sanguines. Il existe des effets secondaires importants (surcharge ferrique, infection transmise par le sang et réactions aux transfusions sanguines). Lors de l'utilisation de ce traitement, le fardeau des transfusions à long terme devrait être comparé avec le degré de risque d'AVC. Le troisième essai a montré qu’il n'existe aucun avantage pour la combinaison de l'hydroxyurée et de la phlébotomie (ablation de sang dans l'organisme) par rapport à un traitement de transfusion et de chélation ferrique standard dans la prévention de l'AVC et de la surcharge ferrique. La recherche courante évalue l'utilisation de la transfusion pour prévenir les AVC silencieux et l'hydroxyurée afin de remplacer la transfusion chez les patients dont l’examen échographique est anormal.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 14th January, 2014
Traduction financée par: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�, Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux