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Metrifonate for Alzheimer's disease

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Authors


Abstract

Background

Metrifonate is a long-acting irreversible cholinesterase inhibitor, originally used to treat schistosomiasis. Its potential to enhance central nervous system cholinergic neurotransmission led to clinical trials for the treatment of people with Alzheimer's disease (AD). Although low incidence of serious side effects occurred during short-term use as an antihelmintic, in studies of the treatment of AD extending over six months, 20 patients experienced respiratory paralysis and problems with neuromuscular transmission. These findings have led to a halt to trials of metrifonate for AD and Bayer, the pharmaceutical company, has withdrawn its FDA application.

Objectives

1) To establish the efficacy of metrifonate for patients with Alzheimer's disease, in terms of cognition, global impression, functional activity, non cognitive symptoms, rate of institutionalization and mortality.
2) To assess the safety and tolerability of metrifonate.

Search methods

The Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Register was searched on 29 February 2008 using the term metrifonat*. The CDCIG Specialized Register contains records from all major health care databases (The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, LILACS) as well as from many trials databases and grey literature sources. One of the authors (LS), as member of the Metrifonate Study Group, has had the opportunity to contact other metrifonate trialists to obtain data from potentially non published data of metrifonate clinical trials.

Selection criteria

All unconfounded, randomized double-blind clinical controlled trials comparing metrifonate to placebo in people with AD.

Data collection and analysis

Data were extracted by the two reviewers, cross-checked, and pooled when appropriate and possible.

Main results

Most studies assessed changes in cognitive function, global function, activities of daily living, behavioural problems, severity of disease and adverse events. Occasionally the results were not reported in sufficient detail to allow extraction of data for the meta-analyses. The treatment regimens were varied: loading doses were used in some trials. The range of maintenance doses and studies were not pooled unless the treatment regimens were considered comparable. The lengths of treatment varied from 6 to 26 weeks and studies were not pooled unless the treatment duration was similar. The results are derived from the ITT populations.

Metrifonate at various doses, fixed and loading doses, was associated with significant cognitive improvement compared to placebo, except for weekly doses where there was no difference from placebo: MMSE (metrifonate 60-80 mg/day with initial loading at 26 weeks; metrifonate 50 mg/day fixed dose with no initial loading at 26 weeks MD 1.85, 95% CI 1.06 to 2.64, p<0.00001); ADAS-Cog (metrifonate 60-80 mg/day with initial loading at 26 weeks MD -3.24, 95% CI -4.40 to -2.08, p<0.00001)

In most trials, there was improvement in clinical global impression: CIBIC-Plus (metrifonate 30-55 mg/day, approximately 0.65 mg/kg body weight, with initial loading at 26 weeks MD -0.25, 95% CI -0.41 to -0.09 p=0.002; metrifonate 50 mg/day fixed dose with no initial loading at 26 weeks MD -0.20, 95% CI -0.39 to -0.01, p=0.04).

There were generally-significant drug-placebo differences in activities of daily living but this often depended on sample size and the characteristics of the instrument used: DAD (metrifonate 30-55 mg/day, 0.65 mg/kg body weight, with initial loading at 26 weeks MD 2.72, 95% CI 0.66 to 4.77, p=0.01; metrifonate 50 mg/day fixed dose with no initial loading at 26 weeks MD 4.07, 95% CI 0.29 to 7.85, p=0.03)

Also there were differences associated with metrifonate compared with placebo for different doses of metrifonate in scores on a behavioural symptom scale, caregiver burden scale, and severity of disease scale.

Adverse events occurring more often with metrifonate included abdominal pain, bloating, bradycardia, diarrhoea, leg cramps, nausea and rhinitis and were described as mostly mild and transient, but occasionally moderately severe, and infrequently severe and serious. Analysis of the number of patients suffering at least one mild, moderate, severe or serious adverse event before the end of treatment showed that there was usually no difference between placebo and metrifonate.

Authors' conclusions

Metrifonate given once per day appears to be related to clinical response in cognition, global improvement, and activities of daily living in patients with mild to moderate Alzheimer's disease.
Tolerability is good with adverse events as expected from a cholinesterase inhibitor, but with a low incidence of neuromuscular dysfunction and respiratory failure, too low to be detected in this review. It has been withdrawn from further development.

Resumen

Metrifonato para la enfermedad de Alzheimer

Antecedentes

El metrifonato es un inhibidor irreversible de la colinesterasa, de acción prolongada, originalmente usado para tratar la esquistosomiasis. Su posibilidad de mejorar la neurotransmisión colinérgica en el sistema nervioso central llevó a ensayos clínicos para el tratamiento de las personas con enfermedad de Alzheimer (EA). Aunque hubo una incidencia baja de efectos secundarios serios durante el uso a corto plazo como antihelmíntico, en los estudios de tratamiento de la EA que se extendieron durante más de seis meses, 20 pacientes presentaron parálisis respiratoria y problemas de la transmisión neuromuscular. Estos hallazgos han provocado una interrupción de los ensayos sobre metrifonato para la EA y Bayer, la compañía farmacéutica, ha retirado su solicitud a la FDA.

Objetivos

1) Establecer la eficacia del metrifonato para los pacientes con enfermedad de Alzheimer, en cuanto a la cognición, la impresión global, la actividad funcional, los síntomas no cognitivos, la tasa de institucionalización y la mortalidad.
2) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del metrifonato.

Métodos de búsqueda

El 5 de diciembre de 2005 se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group), mediante el término "metrifonat"*. Este registro se actualiza regularmente con registros de las principales bases de datos sanitarias (MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO) y muchas bases de datos de ensayos. Uno de los autores (LS), miembro del Grupo de Estudio de Metrifonato (Metrifonate Study Group) ha tenido la oportunidad de establecer contacto con otros investigadores de metrifonato para obtener información de datos potencialmente no publicados de ensayos clínicos sobre dicho fármaco.

Criterios de selección

Todos los ensayos clínicos controlados aleatorios, a doble ciego, sin factores de confusión, que compararan el metrifonato con un placebo en personas con EA.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores extrajeron los datos, los controlaron de forma cruzada y los agruparon cuando fue posible y apropiado.

Resultados principales

La mayoría de los estudios evaluaron los cambios en la función cognitiva, la función global, las actividades de la vida diaria, los problemas conductuales, la gravedad de la enfermedad y los eventos adversos. Ocasionalmente, los resultados no se informaron con suficiente detalle como para permitir la extracción de datos para los metanálisis. Los regímenes de tratamiento fueron variados: en algunos ensayos se usaron dosis de carga. No se agruparon el rango de dosis de mantenimiento ni los estudios, a menos que los regímenes de tratamiento se consideraran comparables. La duración de los tratamientos varió de seis a las 26 semanas, y los estudios no se agruparon a menos que la duración del tratamiento fuera similar. Los resultados corresponden a las poblaciones de ITT.

El metrifonato en diversas dosis, fijas y de carga, se asoció con una mejoría cognitiva significativa comparado con el placebo, salvo las dosis semanales, con las cuales no hubo diferencias con el placebo: MMSE (metrifonato 60-80 mg/día con carga inicial, a las 26 semanas; metrifonato a dosis fija de 50 mg/día sin carga inicial, a las 26 de semanas DM 1,85; IC del 95%: 1,06 a 2,64; p < 0,00001); ADAS-Cog (metrifonato 60-80 mg/día con carga inicial, a las 26 semanas, DM -3,24; IC del 95%: -4,40 a -2,08; p < 0,00001)

En la mayoría de los ensayos, hubo mejoría en la impresión clínica global: CIBIC-Plus (metrifonato 30-55 mg/día, aproximadamente 0,65 mg/kg peso corporal, con carga inicial, a las 26 semanas, DM -0,25; IC del 95%: -0,41 a -0,09; p = 0,002; metrifonato 50 mg/día dosis fija sin carga inicial, a las 26 semanas, DM -0,20; IC del 95%: -0,39 a -0,01; p = 0,04).

Había diferencias, en general significativas, entre el fármaco y el placebo en las actividades de la vida diaria, pero a menudo dependían del tamaño de la muestra y de las características del instrumento usado: DAD (metrifonato 30-55 mg/día, 0,65 mg/kg peso corporal, con carga inicial, a las 26 semanas, DM 2,72; IC del 95%: 0,66 a 4,77; p = 0,01; metrifonato 50 mg/día a dosis fija sin carga inicial, a las 26 semanas, DM 4,07; IC del 95%: 0,29 a 7,85; p = 0,03)

También hubo diferencias asociadas con el metrifonato comparado con el placebo, para diferentes dosis del fármaco, en las puntuaciones en una escala de síntomas conductuales, una escala de carga para el cuidador y una escala de gravedad de la enfermedad.

Los eventos adversos que ocurrían más a menudo con metrifonato incluyeron dolor abdominal, distensión abdominal, bradicardia, diarrea, calambres en las piernas, náuseas y rinitis; los mismos se describieron como principalmente leves y transitorios, pero ocasionalmente como moderadamente severos y con poca frecuencia, severos y serios. El análisis del número de pacientes que sufrieron al menos un evento adverso leve, moderado, grave o serio antes del final del tratamiento mostró que, en general, no hubo diferencias entre el placebo y el metrifonato.

Conclusiones de los autores

El metrifonato administrado una vez al día parece estar relacionado con una respuesta clínica en la cognición, la mejoría global y las actividades de la vida diaria en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
La tolerabilidad es buena y los eventos adversos son los esperados de un inhibidor de la colinesterasa, pero hay una incidencia baja de disfunción neuromuscular e insuficiencia respiratoria, demasiado baja como para detectarse en esta revisión. Se ha retirado de desarrollo adicional.

Plain language summary

Metrifonate for Alzheimer's disease

Metrifonate cannot be recommended for the treatment of Alzheimer's disease.

Metrifonate is a long-acting irreversible cholinesterase inhibitor. We reviewed the evidence for its efficacy in Alzheimer's disease and assessed adverse events and tolerability. At various doses it was associated with significant cognitive improvement compared to placebo, improvement in clinical global impression, and activities of daily living.

Neuromuscular dysfunction with life-threatening respiratory failure and death was reported by the pharmaceutical company and FDA, and the drug will not be further developed.

Laički sažetak

Metrifonat za Alzheimerovu bolest

Metrifonat se ne može preporučiti za liječenje Alzheimerove bolesti.

Metrifonat je dugodjelujući ireverzibilni inhibitor kolinesteraze. U ovom Cochrane sustavnom pregledu analizirani su dokazi njegove učinkovitosti u Alzheimerovoj bolesti i ocijenjene nuspojave i podnošljivost. U različitim je dozama bio povezan sa značajnim kognitivnim poboljšanjem u usporedbi s placebom, te poboljšanjem u kliničkom općem dojmu i aktivnostima u svakodnevnom životu.

Farmaceutska kompanija i američka agencija FDA prijavili su pojavu neuromuskularne disfunkcije s po život opasnim zatajenjem disanja i smrt, te se lijek neće dalje razvijati.

Bilješke prijevoda

Cochrane Hrvatska
Prevela: Katarina Vučić
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

Resumen en términos sencillos

El metrifonato no puede recomendarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

El metrifonato es un inhibidor irreversible de la colinesterasa, de acción prolongada. Se examinó la evidencia acerca de su eficacia en la enfermedad de Alzheimer y se evaluaron los eventos adversos y la tolerabilidad. A diversas dosis, el fármaco se asoció con mejoría cognitiva significativa comparado con placebo, con mejoría en la impresión clínica global y en las actividades de la vida diaria.

La compañía farmacéutica y la FDA notificaron disfunción neuromuscular con insuficiencia respiratoria potencialmente mortal y muerte, y el fármaco no se desarrollará adicionalmente.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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