Intervention Review

Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis

  1. Rahul Mhaskar1,
  2. Jasmina Redzepovic2,
  3. Keith Wheatley3,
  4. Otavio Augusto Camara Clark4,
  5. Branko Miladinovic1,
  6. Axel Glasmacher5,
  7. Ambuj Kumar1,*,
  8. Benjamin Djulbegovic6

Editorial Group: Cochrane Haematological Malignancies Group

Published Online: 16 MAY 2012

Assessed as up-to-date: 15 OCT 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD003188.pub3

How to Cite

Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K, Clark OAC, Miladinovic B, Glasmacher A, Kumar A, Djulbegovic B. Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD003188. DOI: 10.1002/14651858.CD003188.pub3.

Author Information

  1. 1

    University of South Florida, Center for Evidence Based Medicine and Health Outcomes Research, Tampa, Florida, USA

  2. 2

    Bayer Schering Pharma AG, Berlin, Germany

  3. 3

    University of Birmingham, Cancer Research UK Clinical Trials Unit, School of Cancer Sciences, Birmingham, UK

  4. 4

    Scientific Solutions in Healthcare, EVIDENCIAS, San Paolo, Brazil

  5. 5

    University of Bonn, Bonn, Germany

  6. 6

    Center for Evidence Based Medicine and Health Outcomes Research, University of South Florida, Professor of Medicine and Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida, USA

*Ambuj Kumar, Center for Evidence Based Medicine and Health Outcomes Research, University of South Florida, Tampa, Florida, USA. akumar1@health.usf.edu. drambujkr@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 16 MAY 2012

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Abstract

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Background

Bisphosphonates are specific inhibitors of osteoclastic activity and used in the treatment of patients with multiple myeloma (MM). While bisphosphonates are shown to be effective in reducing vertebral fractures and pain, their role in improving overall survival (OS) remains unclear. This is an update of a Cochrane review first published in 2002 and previously updated in 2010.

Objectives

To assess the evidence related to benefits and harms associated with use of various types of bisphosphonates (aminobisphosphonates versus nonamino bisphosphonates) in the management of patients with MM. Our primary objective was to determine whether adding bisphosphonates to standard therapy in MM improves OS and progression-free survival (PFS), and decreases skeletal-related morbidity. Our secondary objectives were to determine the effects of bisphosphonates on pain, quality of life, incidence of hypercalcemia, incidence of bisphosphonate-related gastrointestinal toxicities, osteonecrosis of jaw and hypocalcemia.

Search methods

We searched MEDLINE, LILACS, EMBASE (December 2009 to October 2011) and the Cochrane Controlled Trials Register (all years, latest Issue September 2011) to identify all randomized trials in MM up to October 2011 using a combination of text and MeSH terms. We also handsearched relevant meeting proceedings (December 2009 to October 2011).

Selection criteria

Any randomized controlled trial (RCT) assessing the role of bisphosphonates and observational studies or case reports examining bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in patients with MM were eligible for inclusion.

Data collection and analysis

Two review authors extracted the data. Data were pooled and reported as hazard ratio (HR) or risk ratio (RR) under a random-effects model. Statistical heterogeneity was explored using metaregression.

Main results

In this update, we included 2 studies (2464 patients) that were not part of our last Cochrane review published in 2010. In this review we included 16 RCTs comparing bisphosphonates with either placebo or no treatment and 4 RCTs with a different bisphosphonate as a comparator. The 20 included RCTs enrolled 6692 patients. Overall methodological quality of reporting was moderate. Thirty per cent (6/20) of trials reported the method of generating the randomization sequence. Forty per cent (8/20) of trials had adequate allocation concealment. Withdrawals and dropouts were described in 60% (12/20) of trials. Pooled results showed no direct effect of bisphosphonates on OS compared with placebo or no treatment (HR 0.96, 95% CI 0.82 to 1.13; P = 0.64). However, there was a statistically significant heterogeneity among the included RCTs (I2 = 55%, P = 0.01) for OS. To explain this heterogeneity we performed a metaregression assessing the relationship between bisphosphonate potency and improvement in OS, which found indicating an OS benefit with zoledronate (P = 0.058). This provided a further rationale for performing network meta-analyses of the various types of bisphosphonates that were not compared head to head in RCTs. Results from network meta-analyses showed superior OS with zoledronate compared with etidronate (HR 0.43, 95% CI 0.16 to 0.86) and placebo (HR 0.61, 95% CI 0.28 to 0.98). However, there was no difference between zoledronate and other bisphosphonates. Pooled analysis did not demonstrate a beneficial effect of bisphosphonates compared with placebo or no treatment in improving PFS (HR 0.70, 95% CI 0.41 to 1.19; P = 0.18) There was no heterogeneity among trials reporting PFS estimates (I2 = 35%, P = 0.20).Pooled analysis demonstrated a beneficial effect of bisphosphonates compared with placebo or no treatment on prevention of pathological vertebral fractures (RR 0.74, 95% CI 0.62 to 0.89; I2 = 7%), skeletal-related events (SRE) (RR 0.80, 95% CI 0.72 to 0.89; I2 = 2%) and amelioration of pain (RR 0.75, 95% CI 0.60 to 0.95; I2 = 63%). The network meta-analysis did not show any difference in the incidence of osteonecrosis of the jaw (5 RCTs, 3198 patients) between bisphosphonates. Rates of osteonecrosis of the jaw in observational studies (9 studies, 1400 patients) ranged from 0% to 51%. The pooled results (6 RCTs, 1689 patients) showed no statistically significant increase in frequency of gastrointestinal symptoms with the use of bisphosphonates compared with placebo or no treatment (RR 1.23, 95% CI 0.95 to 1.60; P = 0.11).The pooled results (3 RCTs, 1002 patients) showed no statistically significant increase in frequency of hypocalcemia with the use of bisphosphonates compared with placebo or no treatment (RR 2.19, 95% CI 0.49 to 9.74). The network meta-analysis did not show any differences in the incidence of hypocalcemia, renal dysfunction and gastrointestinal toxicity between the bisphosphonates used.

Authors' conclusions

Use of bisphosphonates in patients with MM reduces pathological vertebral fractures, SREs and pain. Assuming a baseline risk of 20% to 50% for vertebral fracture without treatment, between 8 and 20 MM patients should be treated to prevent vertebral fracture(s) in one patient. Assuming a baseline risk of 31% to 76% for pain amelioration without treatment, between 5 and 13 MM patients should be treated to reduce pain in one patient. With a baseline risk of 35% to 86% for SREs without treatment, between 6 and 15 MM patients should be treated to prevent SRE(s) in one patient. Overall, there were no significant adverse effects associated with the administration of bisphosphonates identified in the included RCTs. We found no evidence of superiority of any specific aminobisphosphonate (zoledronate, pamidronate or ibandronate) or nonaminobisphosphonate (etidronate or clodronate) for any outcome. However, zoledronate appears to be superior to placebo and etidronate in improving OS.

 

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Bisphosphonates in multiple myeloma

Multiple myeloma (also known as myeloma or plasma cell myeloma) is a B-cell malignancy or, more precisely, plasma cell neoplasm. This cancer grows inside or outside of bones. The bone damage, or osteolytic lesions, may lead to fractures of the long bones or compression fractures in the spine. The mechanism of bone destruction appears to be related to increased bone resorption by cells called osteoclasts. Bisphosphonates are drugs that can inhibit bone resorption by reducing the number and activity of osteoclasts. This updated review of 20 trials enrolling 6692 patients shows that adding bisphosphonates to myeloma treatment reduces fractures of the vertebra and bone pain. Zoledronate is better than etidronate and placebo alone, but not superior to pamidronate or clodronate for improving overall survival and any other outcomes such as vertebral and nonvertebral fractures.

 

Résumé

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Bisphosphonates dans les cas de myélome multiple : une méta-analyse en réseau

Contexte

Les bisphosphonates sont des inhibiteurs spécifiques de l'activité ostéoclastique et sont utilisés dans le traitement des patients atteints d'un myélome multiple (MM). S'il est démontré que les bisphosphonates sont efficaces pour réduire les fractures et les douleurs vertébrales, leur rôle dans l'amélioration de la survie globale (SG) reste à déterminer. Ceci est une mise à jour d’une revue Cochrane publiée pour la première fois en 2002 et précédemment mise à jour en 2010.

Objectifs

Évaluer les preuves relatives aux bénéfices et aux dangers associés à l'utilisation de différents types de bisphosphonates (aminobisphosphonates versus non-aminobisphosphonates) dans la gestion des patients atteints de MM. Notre objectif principal était de déterminer si l'ajout de bisphosphonates au traitement standard du MM améliorait la SG et la survie sans progression (SSP) et diminuait la morbidité osseuse. Nos objectifs secondaires étaient de déterminer les effets des bisphosphonates sur la douleur, la qualité de vie, l'incidence de l'hypercalcémie, l'incidence des toxicités gastro-intestinales liées aux bisphosphonates, de l'ostéonécrose de la mâchoire et de l'hypocalcémie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans MEDLINE, LILACS, EMBASE (de décembre 2009 à octobre 2011) et dans le registre Cochrane des essais contrôlés (toutes les années, dernier numéro septembre 2011) afin d'identifier tous les essais randomisés portant sur le MM jusqu'en octobre 2011 en utilisant une combinaison de texte et de termes MeSH. Nous avons également effectué une recherche manuelle pour identifier des actes de conférence pertinents (de décembre 2009 à octobre 2011).

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant le rôle des bisphosphonates et toutes les études observationnelles ou études de cas examinant l'ostéonécrose de la mâchoire liée aux bisphosphonates chez des patients atteints de MM étaient éligibles à l'inclusion.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait les données. Les données ont été combinées et indiquées comme un hazard ratio (HR) ou un risque relatif (RR) sous un modèle à effets aléatoires. L'hétérogénéité statistique a été explorée au moyen d'une méta-régression.

Résultats Principaux

Dans cette mise à jour, nous avons inclus 2 études (2 464 patients) qui ne faisaient pas partie de notre dernière revue Cochrane publiée en 2010. Dans cette revue, nous avons inclus 16 ECR comparant les bisphosphonates à un placebo ou à une absence de traitement et 4 ECR avec un bisphosphonate différent comme comparateur. Les 20 ECR inclus impliquaient 6 692 patients. La qualité méthodologique globale des comptes-rendus était modérée. Trente pour cent (6/20) des essais indiquaient la méthode de génération de la séquence de randomisation. Quarante pour cent (8/20) des essais avaient une assignation secrète adéquate. Les abandons et sorties d'étude étaient décrits dans 60 % (12/20) des essais. Les résultats regroupés n'ont montré aucun effet direct des bisphosphonates sur la SG comparé au placebo ou à l'absence de traitement (HR 0,96, IC à 95 % 0,82 à 1,13 ; P = 0,64). Cependant, il y avait une hétérogénéité statistiquement significative entre les ECR inclus (I2 = 55 %, P = 0,01) pour la SG. Pour expliquer cette hétérogénéité, nous avons réalisé une méta-régression évaluant la relation entre l'activité des bisphosphonates et l'amélioration de la SG qui a découvert un bénéfice pour la SG avec le zolédronate (P = 0,058). Cela a fourni une raison supplémentaire de réaliser des méta-analyses de réseau des différents types de bisphosphonates qui n'étaient pas comparés face à face dans des ECR. Les résultats des méta-analyses de réseau ont démontré une SG supérieure avec le zolédronate comparé à l'étidronate (HR 0,43, IC à 95 % 0,16 à 0,86) et au placebo (HR 0,61, IC à 95 % 0,28 à 0,98). Cependant, il n'y avait aucune différence entre le zolédronate et d'autres bisphosphonates. L'analyse combinée n'a pas démontré d'effet bénéfique des bisphosphonates comparé au placebo ou à l'absence de traitement concernant l'amélioration de la SSP (HR 0,70, IC à 95 % 0,41 à 1,19 ; P = 0,18). Il n'y avait aucune hétérogénéité entre les essais fournissant des estimations de la SSP (I2 = 35 %, P = 0,20). L'analyse combinée a démontré un effet bénéfique des bisphosphonates comparé au placebo ou à l'absence de traitement concernant la prévention des fractures vertébrales pathologiques (RR 0,74, IC à 95 % 0,62 à 0,89 ; I2 = 7 %), les événements osseux (EO) (RR 0,80, IC à 95 % 0,72 à 0,89 ; I2 = 2 %) et l'amélioration de la douleur (RR 0,75, IC à 95 % 0,60 à 0,95 ; I2 = 63 %). La méta-analyse de réseau n'a démontré aucune différence d'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire (5 ECR, 3 198 patients) entre les bisphosphonates. Les taux d'ostéonécrose de la mâchoire dans les études observationnelles (9 études, 1 400 patients) variaient de 0 % à 51 %. Les résultats combinés (6 ECR, 1 689 patients) n'ont démontré aucune augmentation statistiquement significative de la fréquence des symptômes gastro-intestinaux avec l'utilisation de bisphosphonates comparé au placebo ou à l'absence de traitement (RR 1,23, IC à 95 % 0,95 à 1,60 ; P = 0,11). Les résultats combinés (3 ECR, 1 002 patients) n'ont démontré aucune augmentation statistiquement significative de la fréquence de l'hypocalcémie avec l'utilisation de bisphosphonates comparé au placebo ou à l'absence de traitement (RR 2,19, IC à 95 % 0,49 à 9,74). La méta-analyse de réseau n'a démontré aucune différence d'incidence de l'hypocalcémie, du dysfonctionnement rénal et de la toxicité gastro-intestinale entre les bisphosphonates utilisés.

Conclusions des auteurs

L'utilisation de bisphosphonates chez les patients atteints de MM réduit les fractures vertébrales pathologiques, les EO et la douleur. Si on suppose un risque de base de fracture vertébrale de 20 % à 50 % sans traitement, entre 8 et 20 patients atteints de MM doivent être traités pour prévenir la (les) fracture(s) vertébrale(s) chez un patient. Si on suppose un risque de base de 31 % à 76 % pour l'amélioration de la douleur sans traitement, entre 5 et 13 patients atteints de MM doivent être traités pour réduire la douleur chez un patient. Avec un risque de base d'EO de 35 % à 86 % sans traitement, entre 6 et 15 patients atteints de MM doivent être traités pour prévenir le(s) EO chez un patient. Globalement, aucun effet indésirable significatif associé à l'administration de bisphosphonates n'a été identifié dans les ECR inclus. Nous n'avons trouvé aucune preuve de la supériorité d'un aminobisphosphonate (zolédronate, pamidronate ou ibandronate) ou d'un non-aminobisphosphonate (étidronate ou clodronate) particuliers pour aucun critère de jugement. Cependant, le zolédronate semble être supérieur au placebo et à l'étidronate pour améliorer la SG.

 

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Bisphosphonates dans les cas de myélome multiple : une méta-analyse en réseau

Bisphosphonates dans les cas de myélome multiple

Le myélome multiple (également appelé myélome ou myélome des cellules plasmatiques) est une tumeur maligne à lymphocytes B ou, plus précisément, un néoplasme des plasmocytes. Ce cancer se développe à l'intérieur ou à l'extérieur des os. Les dommages osseux, ou lésions ostéolytiques, peuvent conduire à des fractures des os longs ou à des fractures de compression de la colonne vertébrale. Le mécanisme de destruction osseuse semble lié à l'augmentation de la résorption osseuse par des cellules appelées ostéoclastes. Les bisphosphonates sont des médicaments qui peuvent inhiber la résorption osseuse en réduisant le nombre et l'activité des ostéoclastes. Cette revue mise à jour de 20 essais portant sur 6 692 patients démontre que l'addition de bisphosphonates au traitement du myélome réduit les fractures des vertèbres et les douleurs osseuses. Le zolédronate est plus efficace que l'étidronate et le placebo seuls, mais non supérieur au pamidronate ou au clodronate pour améliorer la survie globale et tout autre critère de jugement, tel que les fractures vertébrales et non vertébrales.

Notes de traduction

This translation refers to an older version of the review that has been updated or amended.

Traduit par: French Cochrane Centre 8th June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français