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Intervention Review

Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis

  1. Mical Paul1,*,
  2. Simona Grozinsky-Glasberg2,
  3. Karla Soares-Weiser3,
  4. Leonard Leibovici4

Editorial Group: Cochrane Anaesthesia Group

Published Online: 25 JAN 2006

Assessed as up-to-date: 11 NOV 2005

DOI: 10.1002/14651858.CD003344.pub2


How to Cite

Paul M, Grozinsky-Glasberg S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD003344. DOI: 10.1002/14651858.CD003344.pub2.

Author Information

  1. 1

    Rambam Health Care Center. Haifa, Israel and Sackler Faculty of Medicine, Unit of Infectious Diseases, Tel Aviv, Israel

  2. 2

    Dept of Medicine, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Neuroendocrine Tumors Unit, Endocrinology & Metabolism Service, Jerusalem, Israel

  3. 3

    Enhance Reviews Ltd, Wantage, UK

  4. 4

    Beilinson Hospital, Rabin Medical Center, Department of Medicine E, Petah Tikva, Israel

*Mical Paul, Unit of Infectious Diseases, Rambam Health Care Center. Haifa, Israel and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, 49100, Israel. paulm@post.tau.ac.il. mica@zahav.net.il; MichalP2@clalit.org.il; paulm@post.tau.ac.il.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 25 JAN 2006

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Abstract

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Background

Optimal antibiotic treatment for sepsis is imperative. Combining a beta-lactam antibiotic with an aminoglycoside antibiotic may have certain advantages over beta-lactam monotherapy.

Objectives

We compared clinical outcomes for beta lactam-aminoglycoside combination therapy versus beta lactam monotherapy for sepsis.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), (The Cochrane Library, Issue 3, 2004); MEDLINE (1966 to July 2004); EMBASE (1980 to March 2003); LILACS (1982 to July 2004); and conference proceedings of the Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1995 to 2003). We scanned citations of all identified studies and contacted all corresponding authors.

Selection criteria

We included randomized and quasi-randomized trials comparing any beta-lactam monotherapy to any combination of one beta-lactam and one aminoglycoside for sepsis.

Data collection and analysis

The primary outcome was all-cause fatality. Secondary outcomes included treatment failure, superinfections, colonization, and adverse events. Two authors independently collected data. We pooled relative risks (RR) with their 95% confidence intervals (CI) using the fixed effect model. We extracted outcomes by intention-to-treat analysis whenever possible.

Main results

We included 64 trials, randomizing 7586 patients. Twenty trials compared the same beta-lactam in both study arms, while the remaining compared different beta-lactams using a broader spectrum beta-lactam in the monotherapy arm. In studies comparing the same beta-lactam, we observed no difference between study groups with regard to all-cause fatality, RR 1.01 (95% CI 0.75 to 1.35) and clinical failure, RR 1.11 (95% CI 0.95 to 1.29). In studies comparing different beta-lactams, we observed an advantage to monotherapy: all cause fatality RR 0.85 (95% CI 0.71 to 1.01), clinical failure RR 0.77 (95% CI 0.69 to 0.86). No significant disparities emerged from subgroup and sensitivity analyses, including the assessment of patients with Gram-negative and Pseudomonas aeruginosa infections. We detected no differences in the rate of resistance development. Adverse events rates did not differ significantly between the study groups overall, although nephrotoxicity was significantly more frequent with combination therapy, RR 0.30 (95% CI 0.23 to 0.39). We found no heterogeneity for all comparisons. We included a small subset of studies addressing patients with Gram-positive infections, mainly endocarditis. We identified no difference between monotherapy and combination therapy in these studies.

Authors' conclusions

The addition of an aminoglycoside to beta-lactams for sepsis should be discouraged. All-cause fatality rates are unchanged. Combination treatment carries a significant risk of nephrotoxicity.

 

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Single versus combination antibiotic treatment for severe infections: beta-lactam monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy

Infections caused by bacteria are a leading cause of preventable death. The mortality associated with severe infections necessitating hospitalization is about 30%. Antibiotic treatment improves survival.

There are several classes of antibiotics currently in use. The beta-lactam class is one of the most important class in use. Antibiotics belonging to it (penicillins, cephalosporins, and others) kill bacteria by disrupting their cell wall. Aminoglycosides (e.g. gentamicin) act though a different mechanism, inhibiting bacterial protein synthesis. Studies of bacteria in cell cultures have shown that combining a beta-lactam with an aminoglycoside results in bacterial killing superior to the simple additive activity of each of these antibiotics alone, a phenomenon termed 'synergism'.

In humans, combination therapy may have several drawbacks, such as an increased rate of adverse effects. We therefore decided to compile clinical studies that compared treatment with a beta-lactam to treatment with a beta-lactam plus an aminoglycoside. Our objective was to assess whether combination treatment results in better outcomes, mainly survival.

The review included 64 trials randomizing 7586 patients. Patients were hospitalized with urinary tract, intra-abdominal, skin and soft tissue infections, pneumonia, and infection of unknown origin. Antibiotics were administered intravenously.

Combination antibiotic treatment did not improve the clinical efficacy achieved with the beta-lactam antibiotic alone. One set of studies compared a new, broad-spectrum beta-lactam to an older, less potent beta-lactam combined with an aminoglycoside (44 studies). In these studies, mortality and failure were lower with single beta-lactam antibiotic treatment. Mortality was reduced by 15%, but the difference was not statistically significant. The other set of studies compared one beta-lactam to the same beta-lactam combined with an aminoglycoside (20 studies). In these trials, no differences between single and combination antibiotic treatment were seen. The relative risk for mortality was 1.01, denoting equivalence of the two regimens.

Adverse events rates did not differ between the study groups, overall, but renal damage was more frequent with combination therapy. Combination therapy did not prevent the development of secondary infections.

The reviewers conclude that beta-lactam-aminoglycoside combination therapy offers no advantage to beta-lactams alone. Furthermore, combination therapy is associated with an increased risk of renal damage. Paucity of trials comparing the same beta-lactam in both study arms and incompleteness of mortality reporting may limit these conclusions. These results may not apply to locations in which resistance rates to narrow-spectrum beta-lactams are very low, such as Scandinavian counties.

 

Résumé

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Bêta-lactamine en monothérapie antibiotique par rapport à une combinaison de traitements antibiotiques par bêta-lactamine-aminoglycoside pour le sepsis.

Contexte

Un traitement antibiotique optimal contre le sepsis est impératif. La combinaison d'un antibiotique bêta-lactamine avec un antibiotique aminoglycoside peut présenter certains avantages par rapport à la monothérapie par bêta-lactamine.

Objectifs

Nous avons comparé les résultats cliniques pour l'association bêta lactam-aminoglycoside par rapport à la même bêta-lactamine en monothérapie pour le sepsis.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), ( La Bibliothèque Cochrane , numéro 3, 2004) ; MEDLINE (de 1966 à juillet 2004) ; EMBASE (de 1980 à mars 2003) ; LILACS (de 1982 à juillet 2004) ; et les actes de conférence de l'Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (de 1995 à 2003). Nous avons analysé les références bibliographiques de toutes les études identifiées et contacté les auteurs correspondants.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais randomisés et quasi-randomisés comparant toute bêta-lactamine en monothérapie à toute combinaison d'une bêta-lactamine et d'un aminoglycoside pour le sepsis.

Recueil et analyse des données

Le critère de jugement principal était la létalité toutes causes confondues. Les critères de jugement secondaires incluaient l'échec du traitement, les surinfections, la colonisation, et les événements indésirables. Deux auteurs ont indépendamment collecté les données. Nous avons regroupé les risques relatifs (RR) avec leurs intervalles de confiance (IC) à l'aide du modèle à effets fixes. Nous avons extrait les résultats par une analyse en intention de traiter lorsque cela était possible.

Résultats Principaux

Nous avons inclus 64 essais, randomisant 7 586 patients. Vingt essais comparaient la même bêta-lactamine dans les deux bras d'étude, tandis que les autres ont comparé différentes bêta-lactamines utilisant une bêta-lactamine à spectre plus large dans le bras monothérapie. Dans les études comparant la même bêta-lactamine, nous n'avons observé aucune différence entre les groupes d'étude en ce qui concerne la létalité toutes causes confondues, RR de 1,01 (IC à 95 % 0,75 à 1,35) et l'échec clinique, RR de 1,11 (IC à 95 % 0,95 à 1,29). Dans les études comparant différentes bêta-lactamines, nous avons observé un avantage à la monothérapie : Létalité toutes causes RR 0,85 (IC à 95 % 0,71 à 1,01), l'échec clinique RR 0,77 (IC à 95 % 0,69 à 0,86). Aucune disparité significative n'est ressortie aux analyses de sous-groupes et de sensibilité, y compris dans l'évaluation des patients atteints d'infections à Gram négatif et Pseudomonas aeruginosa. Nous n'avons détecté aucune différence dans le taux de développement de résistances. Les taux d'événements indésirables ne différaient pas significativement entre les groupes d'étude dans l'ensemble, bien que la néphrotoxicité était significativement plus fréquente avec le traitement combiné, RR de 0,30 (IC à 95 % 0,23 à 0,39). Nous n'avons trouvé aucune hétérogénéité pour toutes les comparaisons. Nous avons inclus un petit sous-ensemble d'études portant sur les patients atteints d'infections à Gram positif, principalement d'endocardite. Nous n'avons identifié aucune différence entre la monothérapie et la combinaison de traitements dans ces études.

Conclusions des auteurs

L'ajout d'un aminoglycoside aux bêta-lactamines pour le sepsis devrait être déconseillé. Les taux de létalité toutes causes sont inchangés. La combinaison de traitements comporte un risque significatif de néphrotoxicité.

 

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Bêta-lactamine en monothérapie antibiotique par rapport à une combinaison de traitements antibiotiques par bêta-lactamine-aminoglycoside pour le sepsis.

Traitement antibiotique Unique versus combiné pour les infections graves : La monothérapie par bêta-lactamine versus la combinaison par bêta-lactamine-aminoglycoside

Les infections causées par des bactéries sont une cause majeure de décès évitables. La mortalité associée aux infections graves nécessitant une hospitalisation est d'environ 30 %. Le traitement antibiotique améliore la survie.

Il y a plusieurs classes d'antibiotiques actuellement utilisées. La classe des bêta-lactamines est l'une des classes les plus importantes en usage. Les antibiotiques appartenant à celle -ci (pénicillines, céphalosporines, et autres) tuent les bactéries en désorganisant leur paroi cellulaire. Les Aminoglycosides (par ex. la gentamicine) agissent par un mécanisme différent, inhibant la synthèse des protéines bactériennes. Les études sur des bactéries dans les cultures cellulaires ont montré que la combinaison d'une bêta-lactamine avec un aminoglycoside entraîne un effet mortel pour les bactéries supérieur à la simple activité additive de chacun de ces antibiotiques seuls, un phénomène appelé « synergie ».

Chez l'homme, la thérapie combinée peut avoir plusieurs inconvénients, tels que l'augmentation du taux d'effets indésirables. Nous avons donc décidé de compiler les études cliniques qui ont comparé le traitement par une bêta-lactamine à un traitement par une bêta-lactamine plus un aminoglycoside. notre objectif était d'évaluer si le traitement combiné donnaient de meilleurs résultats, principalement en termes de survie.

La revue a inclus 64 essais randomisant 7 586 patients. Les patients étaient hospitalisés pour infections des voies urinaires, intra-abdominales, de la peau et des tissus mous, pneumonie, et infection d'origine inconnue. Les antibiotiques étaient administrés par voie intraveineuse.

Le traitement par une combinaison d'antibiotiques n' a pas amélioré l'efficacité clinique obtenue avec l'antibiotique bêta-lactamine seul. Une série d'études comparaient une nouvelle bêta-lactamine, à large spectre à une bêta-lactamine plus ancienne, moins puissante combinée avec un aminoglycoside (44 études). Dans ces études, la mortalité et l'échec étaient inférieurs avec le traitement antibiotique bêta-lactamine seul. La mortalité était réduite de 15%, mais la différence n'était pas statistiquement significative. L'autre série d'études comparait une bêta-lactamine à la même bêta-lactamine combinée avec un aminoglycoside (20 études). Dans ces essais, aucune différence entre le traitement antibiotique simple et combiné n'a été observée. Le risque relatif pour la mortalité était de 1,01, indiquant une équivalence des deux schémas thérapeutiques.

Les taux d'événements indésirables ne différaient pas entre les groupes d'étude, dans l'ensemble, mais les lésions rénales étaient plus fréquents avec le traitement combiné. La thérapie combinée n'a pas empêché le développement d'infections secondaires.

Les évaluateurs concluent que la combinaison de traitements par bêta-lactamine-aminoglycoside n'offre aucun avantage par rapport aux bêta-lactamines seules. De plus, la thérapie combinée est associée à un risque accru de lésions rénales. Le manque d' essais comparant la même bêta-lactamine dans les deux bras de l'étude et l'insuffisance de notification de la mortalité peuvent limiter ces conclusions. Ces résultats peuvent ne pas s'appliquer aux sites dans lesquels les taux de résistance aux bêta-lactamines à spectre étroit sont très faibles, comme les pays scandinaves.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 5th November, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux