Intervention Review

Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women

  1. Lorna Gibson2,
  2. David Lawrence3,
  3. Claire Dawson1,
  4. Judith Bliss1,*

Editorial Group: Cochrane Breast Cancer Group

Published Online: 7 OCT 2009

Assessed as up-to-date: 29 JUN 2008

DOI: 10.1002/14651858.CD003370.pub3


How to Cite

Gibson L, Lawrence D, Dawson C, Bliss J. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD003370. DOI: 10.1002/14651858.CD003370.pub3.

Author Information

  1. 1

    The Institute of Cancer Research, Clinical Trials and Statistics Unit, Sutton, Surrey, UK

  2. 2

    London School of Hygiene and Tropical Medicine, Cancer and Public Health Unit, London, Greater London, UK

  3. 3

    Cancer Research UK and UCL Cancer Trials Centre, London, UK

*Judith Bliss, Clinical Trials and Statistics Unit, The Institute of Cancer Research, 15 Cotswold Road, Sutton, Surrey, UK. j.bliss@icr.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 7 OCT 2009

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Abstract

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Background

Endocrine therapy removes the influence of oestrogen on breast cancer cells and so hormonal treatments such as tamoxifen, megestrol acetate and medroxyprogesterone acetate have been in use for many years for advanced breast cancer. Aromatase inhibitors (AIs) inhibit oestrogen synthesis in the peripheral tissues and have a similar tumour-regressing effect to other endocrine treatments. Aminoglutethimide was the first AI in clinical use and now the third generation AIs, anastrozole, exemestane and letrozole, are in current use. Randomised trial evidence on response rates and side effects of these drugs is still limited.

Objectives

To compare AIs to other endocrine therapy in the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women.

Search methods

For this update, the Cochrane Breast Cancer Group Specialised Register and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) and relevant conference proceedings were searched (to 30 June 2008).

Selection criteria

Randomised controlled trials in postmenopausal women comparing the effects of any AI versus other endocrine therapy, no endocrine therapy, or a different AI in the treatment of advanced (metastatic) breast cancer. Non-English language publications, comparisons of the same AI at different doses, AIs used as neoadjuvant treatment, or outcomes not related to tumour response were excluded.

Data collection and analysis

Data from published trials were extracted independently by two review authors and cross-checked by a third. Hazard ratios (HR) were derived for analysis of time-to-event outcomes (overall and progression-free survival). Odds ratios (OR) were derived for objective response, clinical benefit, and toxicity.

Main results

Thirty-seven trials were identified, 31 of which were included in the main analysis of any AI versus any other treatment (11,403 women). No trials were excluded due to inadequate allocation concealment. The pooled estimate showed a significant survival benefit for treatment with an AI over other endocrine therapies (HR 0.90, 95% CI 0.84 to 0.97). A subgroup analysis of the three commonly prescribed AIs (anastrozole, exemestane, letrozole) also showed a similar survival benefit (HR 0.88, 95% CI 0.80 to 0.96). There were very limited data to compare one AI with a different AI, but these suggested an advantage for letrozole over anastrozole.

AIs have a different toxicity profile to other endocrine therapies. For those currently prescribed, and for all AIs combined, they had similar levels of hot flushes and arthralgia; increased risks of rash, nausea, diarrhoea and vomiting; but a 71% decreased risk of vaginal bleeding and 47% decrease in thromboembolic events compared with other endocrine therapies.

Authors' conclusions

In women with advanced (metastatic) breast cancer, aromatase inhibitors including those in current clinical use show a survival benefit when compared to other endocrine therapy.

 

Plain language summary

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Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women

Advanced (or metastatic) breast cancer is cancer that has spread beyond the breast and regional lymph node areas. Breast cancer can progress to metastatic disease despite the person undergoing a range of therapies given after initial treatment, such as surgery, chemotherapy or radiation therapy. Metastatic breast cancer is treatable but it is not curable. Most breast cancer is sensitive to the female hormone oestrogen. Sensitive cancer cells need oestrogen to stay alive and removal of oestrogen from the body, or stopping any circulating oestrogen getting to the cancer cells, is very effective treatment for hormone-sensitive breast cancers. Endocrine (hormonal) therapy removes the influence of oestrogen on breast cancer cells. Hormonal treatments for advanced breast cancer include tamoxifen, the progestins megestrol acetate and medroxyprogesterone acetate, and aromatase inhibitors (AIs). AIs reduce the body's ability to make (synthesise) oestrogen and have tumour-regressing effects. The AIs in current clinical use include anastrozole, exemestane, and letrozole.

The aim of this systematic review was to compare AIs to other endocrine therapy in the treatment of advanced (metastatic) breast cancer. A systematic search was conducted which identified 37 controlled trials in which over 14,000 women were randomised to treatment groups. Treatment with an AI improved survival for women with metastatic disease by 10%. The overall benefits on disease-free survival and response of the tumour were however unclear based on the studies included in this review. Trials using AIs as first-line and second-line therapy reported benefits of therapy that varied with the different AIs and measures of effectiveness. We were unable to identify specific subgroups of women who may benefit from AI use.

Toxicity (negative side effects) was not well reported in the trials. Where it was reported, there was variation as to the method used for reporting, the type of toxicities reported, as well as the criteria used to assess toxicity. Nevertheless, toxicity data were available for 26 of the 32 trials where an AI was compared with a non-AI. AIs had similar levels of arthritic pain (arthralgia) and hot flushes (especially when compared to tamoxifen); increased risks of rash, diarrhoea, nausea and vomiting; but decreased risk of vaginal bleeding and blood clotting (thromboembolic) events compared with other endocrine therapies. Limited quality of life (QOL) data were provided and, as such, no conclusions can be drawn by this review as to the effect on QOL related to an AI versus a non-AI. This is due to the differences between participants and the side-effect profiles of the agents used, different methods of drug application (injection versus tablets), and use of four different QOL instruments at several different timepoints, some which provided results of responders versus non-responders rather than by treatment group. Some QOL measures were based on clinician-reported rather than patient-reported symptoms.

 

アブストラクト

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閉経後女性を対象とした進行乳癌の治療のためのアロマターゼ阻害薬

背景

エストロゲンによる乳癌細胞への影響は内分泌療法によって除去できることから、タモキシフェン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなどのホルモン療法が長年、進行乳癌に使用されている。アロマターゼ阻害薬(AI)は末梢組織でエストロゲン合成を阻害し、他の内分泌療法と同じ様に腫瘍退縮効果を示す。アミノグルテチミドは、臨床的に使用された最初のAIであった。今では第3世代のAIであるアナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールが使用されている。これらの薬剤の奏効率および副作用に関するランダム化試験からのエビデンスは依然として限られている。

目的

閉経後女性を対象とした進行乳癌の治療においてAIをその他の内分泌療法と比較する。

検索戦略

今回の改訂のために、Cochrane Breast Cancer Group Specialised Register and the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)および関連性のある学会予稿集を検索した(2008年6月30日まで)。

選択基準

閉経後の女性を対象とした進行(転移性)乳癌の治療においてAIの効果を、その他の内分泌療法、無内分泌療法または異なるAIと比較したランダム化比較試験。英語以外の言語での発表、異なる用量の同AIの比較、ネオアジュバント療法として使用されたAI、または腫瘍反応に関連しないアウトカムは除外した。

データ収集と分析

2名のレビューアが発表済みの試験からデータを独立に抽出し、第3のレビューアがクロスチェックした。イベント・アウトカムに至るまでの期間(全生存期間および無増悪生存期間)の解析についてハザード比(HR)を引き出した。客観的奏効、臨床的利益、毒性については、オッズ比(OR)を引き出した。

主な結果

37件の試験を同定した。このうちの31件が、AIとその他の治療を比較している主要解析に含まれた(女性11,403例)。不適切な割り付けの隠蔽化のために除外された試験はいずれもなかった。統合した推定値から、他の内分泌療法を超える有意な生存上の利益がAI治療に示された(HR 0.90、95%CI 0.84~0.97)。一般的に処方されている3種類のAI(アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール)のサブグループ解析でも、同様の生存上の利益が示された(HR 0.88、95%CI 0.80~0.96)。ひとつのAIを別の異なるAIと比較していたデータは非常に限られていたが、これらはアナストロゾールを上回る利益がレトロゾールにあることを示唆した。AIは、他の内分泌療法とは異なる毒性プロファイルを有する。現在処方されているAIについて、またすべてのAIについては、顔面潮紅および関節痛が同レベルでみられ、また発疹、悪心、下痢および嘔吐のリスクが増加したが、他の内分泌療法と比較して腟出血リスクは71%低下し、血栓塞栓イベントは47%減少した。

著者の結論

進行(転移性)乳癌の女性に対して現在臨床で使用されているものを含むアロマターゼ阻害薬には、他の内分泌療法と比較して、生存上の利益があることが示されている。

訳注

監  訳: 尹 忠秀,2010.2.10

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

 

摘要

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背景

芳香環轉化酉每抑制劑(Aromatase inhibitors)用於治療更年期後婦女的晚期乳癌

內分泌的治療可移除動情激素對於乳癌細胞的影響 ,所以賀爾蒙治劑如 tamoxifen,megestrol acetate,medroxyprogesterone acetate過去多年來早已使用於晚期乳癌的治療了。而芳香環轉化酉每抑制劑(Aromatase inhibitors)會抑制動情激素在末梢組織中的合成 ,也有相似於其他內分泌治療的作用,皆可以造成腫瘤萎縮退化的作用。而Aminoglutethimide是用於臨床上的第一個芳香環轉化酉每抑制劑(AIs): 而 anastrozole, exemestane 和letrozole, 則是目前所使用的第三代的芳香環轉化酉每抑制劑。 但是有關於這些藥物的反應率和副作用的隨機試驗研究之證據卻仍然是有限的。

目標

本研究為比較芳香環轉化酉每抑制劑(Aromatase inhibitors, AIs)使用在更年期後婦女晚期乳癌治療與其他的內分泌療法,兩者之間是否有所異同。

搜尋策略

為了提供最新的資訊,因而搜尋到西元2008年6月30日為止,於the Cochrane Breast Cancer Group Specialised Register and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 以及相關會議進行之資料 。

選擇標準

針對更年期後的婦女 ,採用隨機對照性研究任何一種芳香環轉化酉每抑制劑(AIs)的作用和其他內分泌療法的比較 ;或是與未接受內分泌治療的比較 ;或是不同的芳香環轉化酉每抑制劑對於末期(轉移的)乳癌治療效果的比較 。非英語系統的發表文章 ;同一種芳香環轉化酉每抑制劑但不同劑量的比較 ;或只視之為新的輔助性治療 ;或其預後和腫瘤反應無關者;若是上述的幾種情況則會將之排除。

資料收集與分析

數據皆來自發表刊登的研究結果 ,由兩位獨立的評論作者所摘選 ,且由第三位做交叉檢測 。 Hazard ratios (HR)危險比, 來自時間與事件結果之間的分析 (整體性與自然進行的存活率) 。 而Odds ratios (OR) 勝算比,則得自於客觀的反應 ,臨床上的成效和毒性。

主要結論

找到了37篇相關的研究試驗 ,主要是分析其中的31篇研究,用任何一種芳香苯環?抑制劑(AIs)與其他不同方法在治療上的比較 ,皆納入分析(共有11,403位婦女)。其中沒有任何的研究試驗因為不適當的盲性分配而被排除。所有匯集統計的資料顯現出,有使用芳香環轉化酉每抑制劑(AIs)的治療和其他內分泌治療方式,在存活率上有顯箸有益的差異(HR 0.88, 95% CI 0.80 to 0.96). 另外有關三種常用的芳香環轉化酉每抑制劑(anastrozole, exemestane, letrozole)分組分析的統計中 ,也是顯現出較有益的存活率之相似結果(HR 0.88, 95% CI 0.80 to 0.96). 雖然有些研究仍然建議使用letrozole 較之使用 anastrozole有其優點,但是有關不同的芳香環轉化酉每抑制劑(AIs)藥物之間的比較,則缺乏數據證據。 “芳香環轉化酉每抑制劑對於其他的內分泌治療有不同毒性的敘述 。對這些常用的處方和全部的 芳香環轉化酉每抑制劑綜合而言 ,他們都有著相同程度的熱潮紅和關節痛 ;發生皮疹,噁心,腹瀉和嘔吐的危險機率增加 ;但是比起其他的內分泌治療,卻降低了 71% 陰道出血和47% 發生血管栓塞事件的危險率 。

作者結論

於更年期後婦女末期(已轉移的)乳癌的治療 ,芳香環轉化酉每抑制劑包括目前臨床上使用的製劑,和其他的內分泌治療比較 ,有較好的存活率 。

翻譯人

本摘要由中山醫學大學附設醫院陳秋媚翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

使用芳香環轉化酉每抑制劑於更年期後婦女末期乳癌的治療晚期乳癌(或指已轉移的)是指癌症已經擴散超過乳房和局部淋巴結的範圍 。即使病患初期接受某種程度的治療,如手術、化療或放射治療,乳癌仍會發生轉移 。轉移的乳癌是可以治療的但是無法治癒 。大多數的乳癌對女性賀爾蒙是敏感的。敏感的癌細胞需要動情激素來保持活性,所以當移除體內的動情激素或阻止任何循環中的動情激素到達這些癌細胞 ,對這些賀爾蒙易感受性高的乳癌 ,是非常有效的治療 。內分泌(即賀爾蒙)治療移除了動情激素對乳癌細胞的影響。賀爾蒙對於末期乳癌的治療,包括了tamoxifen, the progestins megestrol acetate 和 medroxyprogesterone acetate, 以及芳香苯環?抑制劑 。芳香苯環?抑制劑 可以降低體內製造合成動情激素的能力 ,會造成腫瘤退化的作用 。目前臨床上使用的芳香苯環?抑制劑包括以下三種 anastrozol , exemestane ,and letrozole 。 這篇系統性回顧研究之目的 ,就是要比較芳香苯環?抑制劑和其他的內分泌療法 ,用於治療晚期乳癌的之差異。進行了一個系統性的搜尋 ,找到了37篇的控制性試驗 ,其中有超過14,00 的婦女被隨機分派到各治療組別 。以芳香苯環?抑制劑治療,對於已有轉移癌症的婦女約改善了10% 存活率 。但是根據本回顧性中的各研究試驗 ,對於疾病痊癒的存活率 ,和腫瘤的反應 ,其整體性的利益仍然不是很清楚 。使用芳香苯環?抑制劑為第一線和第二線治療的研究報告,治療成效因不同的芳香苯環?抑制劑,或有效性的評估方法不同而有所差異 。我們無法分辨出何種特殊組群的婦女,於使用芳香苯環?抑制劑治療時較會得到益處。至於有關毒性作用(負面副作用) ,在此研究中沒有較為適切的報告 。此處曾報告過的 ,有著不同的報告方法 、副作用型態也各異 、評估副作用的標準也不同。雖然如此 ,在32個比較芳香苯環?抑制劑和非芳香苯環?抑制劑的試驗中,其中有26個試驗可以找到的副作用之資料。芳香苯環?抑制劑都有相同程度的關節疼痛和熱潮紅(特別是與tamoxifen比較時 ;也增加了發生皮疹 ,腹瀉 ,噁心和嘔吐的機率 ;但是比起其他的內分泌治療,卻降低了陰道出血和發生血塊(血管栓塞)事件的危險率 。但是就提供生活品質(QOL)的資料是有限的 ,嚴格說來 ,由此回顧性研究 ,仍然無法得到使用芳香苯環?抑制劑 和非芳香苯環?抑制劑 ,對生活品質影響之結論 。這是因為採用參加者和對副作用描述的差別 ;給予藥物有各種不同的方法(注射或錠劑) ;且在許多個不同的時間點 ,使用了四種評估生活品質不同的工具 ;還有些研究則只是提供有反應與沒有反應的結果,而不是以治療分組比較 。有些對生活品質的測量,是根據臨床醫師的報告而不是基於病患所報告的症狀。