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Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

The hallmark of severe hemophilia is recurrent bleeding into joints and soft tissues with progressive joint damage, notwithstanding on-demand treatment. Prophylaxis has long been used but not universally adopted because of medical, psychosocial, and cost controversies.

Objectives

To determine the effectiveness of clotting factor concentrate prophylaxis in the management of people with hemophilia A or B.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Coagulopathies Trials Register. In addition, we searched major electronic databases (MEDLINE, EMBASE, CENTRAL), handsearched relevant journals and abstract books and reference lists of relevant articles.

Last search of Group's Coagulopathies Trials Register: 07 April 2011.

Selection criteria

Randomised controlled trials and quasi-randomised controlled trials evaluating people with severe hemophilia A or hemophilia B receiving prophylactic clotting factor concentrates.

Data collection and analysis

Two authors independently reviewed studies for eligibility, assessed risk of bias and extracted data.

Main results

Six studies (including 142 participants) were eligible for inclusion. Two compared three-times-a-week prophylactic administration with on-demand treatment in children with hemophilia. Pooled results from these two studies showed a rate ratio of 0.30 (95% confidence interval; 0.12 to 0.76) for all bleedings and 0.22 (95% confidence interval 0.08 to 0.63) for joint bleedings favouring prophylaxis. Results on the number of patients with preserved joints after three to seven years of follow-up were not pooled due to significant heterogeneity. Three of the remaining four studies evaluated hemophilia A; one showed a statistically significant decrease in frequency of joint bleeds with prophylaxis compared to placebo, with a rate difference of -10.73 (95% confidence interval -16.55 to -4.91) bleeds per year. Two studies compared two prophylaxis regimens, failing to demonstrate an advantage of one regimen over the other in terms of bleeding frequency. The fourth study evaluated hemophilia B and showed fewer joint bleeds with weekly (15 IU/kg) versus bi-weekly (7.5 IU/kg) prophylaxis, rate difference -3.30 (95% confidence interval -5.50 to -1.10) bleeds per year. Non-significant increases in both inhibitor and infectious complications were observed in patients on prophylaxis, which occurred more often when using long-term venous access.

Authors' conclusions

There is strong evidence from randomised controlled trials and observational trials that prophylaxis preserves joint function in children with hemophilia as compared to on-demand treatment. There is insufficient evidence from randomised controlled trials to confirm the observational evidence that prophylaxis decreases bleeding and related complications in patients with existing joint damage. Well-designed randomised controlled trials and prospective observational controlled studies are needed to establish the best prophylactic regimen and to assess the effectiveness of prophylactic clotting factor concentrates in adult patients.

Résumé scientifique

Concentrés de facteur de coagulation pour la prévention des saignements et des complications connexes chez les personnes atteintes d'hémophilie A ou B

Contexte

La caractéristique de l'hémophilie sévère est la récurrence des saignements dans les articulations et les tissus mous avec des lésions articulaires progressives, malgré le traitement à la demande. La prophylaxie est utilisée depuis longtemps, mais pas universellement adoptée en raison de controverses médicales, psychosociales et économiques.

Objectifs

Déterminer l'efficacité de la prophylaxie par concentré de facteur de coagulation dans la prise en charge des personnes atteintes d'hémophilie A ou B.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais sur les coagulopathies du groupe Cochrane sur la mucoviscidose et les autres maladies génétiques. Nous avons en outre cherché dans les principales bases de données électroniques (MEDLINE, EMBASE, CENTRAL) et passé au crible manuellement les revues et les recueils de résumés pertinents, ainsi que les références bibliographiques des articles pertinents.

Date de la dernière recherche effectuée dans le registre d'essais cliniques sur les coagulopathies : 07 avril 2011.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés et quasi-randomisés ayant évalué des personnes atteintes d'hémophilie A ou d'hémophilie B sévère qui reçoivent des concentrés de facteur de coagulation à titre prophylactique.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment évalué l'éligibilité et le risque de biais des études, et ont extrait les données.

Résultats principaux

Six études (totalisant 142 participants) étaient éligibles pour l'inclusion. Deux avaient comparé l'administration prophylactique trois fois par semaine au traitement à la demande chez des enfants atteints d'hémophilie. Les résultats regroupés de ces deux études présentaient un rapport de taux de 0,30 (intervalle de confiance à 95% 0,12 à 0,76) pour l'ensemble des saignements et de 0,22 (intervalle de confiance à 95 % 0,08 à 0,63) pour les saignements articulaires, en faveur de la prophylaxie. Nous n'avons pas regroupé les résultats sur le nombre de patients dont les articulations avaient été préservées au bout de trois à sept ans de suivi, en raison d'une hétérogénéité significative. Trois des quatre autres études avaient évalué l'hémophilie A ; une avait montré une diminution statistiquement significative de la fréquence des saignements articulaires avec la prophylaxie par rapport au placebo, avec une différence moyenne de -10,73 (intervalle de confiance à 95% -16,55 à -4,91) saignements par an. Deux études avaient comparé deux schémas prophylactiques mais n'étaient pas parvenues à démontrer la supériorité d'un schéma sur l'autre en termes de fréquence des saignements. La quatrième étude avait évalué l'hémophilie B et constaté moins de saignements articulaires avec la prophylaxie hebdomadaire (15 UI/kg) qu'avec la bi-hebdomadaire (7,5 UI /kg), différence moyenne de -3,30 (intervalle de confiance à 95% -5,50 à -1,10) saignements par an. Des augmentations non significatives dans les complications tant des inhibiteurs qu'infectieuses ont été observées chez les patients sous traitement prophylactique, qui survenaient plus souvent avec un accès veineux à long terme.

Conclusions des auteurs

Il existe des preuves solides d'essais contrôlés randomisés et d'essais observationnels que la prophylaxie préserve la fonction articulaire chez les enfants atteints d'hémophilie, en comparaison avec le traitement sur demande. Il n'y a pas suffisamment de données d'essais contrôlés randomisés pour confirmer les résultats observationnels indiquant que la prophylaxie diminue les saignements et les complications connexes chez les patients avec des lésions articulaires existantes. Il conviendra de bien concevoir et de réaliser des essais contrôlés randomisés et des études contrôlées, observationnelles et prospectives pour déterminer le meilleur schéma prophylactique et pour évaluer l'efficacité des concentrés de facteur de coagulation prophylactiques chez les patients adultes.

Plain language summary

Regular clotting factor replacement therapy to prevent joint disease in people with severe hemophilia A or B

Hemophilia A and B are X-linked inherited bleeding disorders, in which the major clinical problem is repeated bleeding into joints. As this disorder progresses, joints become deformed and movement limited. Current therapy for treating and preventing bleeding includes plasma-derived or recombinant clotting factor concentrates. This review includes six randomised controlled trials. Two compare the regular use of clotting factor concentrates to prevent joint bleeds with their use 'on demand'. Four compare different regimens of regular use in children and adults with hemophilia. It was clearly evident that preventative therapy, as intravenous infusion of factor concentrate repeated more times a week and started early in childhood was able to reduce joint deterioration as compared to treatment administered after bleeding occurred. This favourable effect is due to a consistent reduction in total bleeds and hemarthrosis (bleeding into joints) and leads to a significant improvement in quality of life. Preventative therapy is linked to an increased factor usage and cost of treatment. We found weaker evidence (due to lack of data) to show preventative therapy reduced joint deterioration when treatment is started after joint damage has been established. Further studies are needed to establish the best preventative regimen, i.e. for example starting time, dosage frequency, minimally effective dose.

Résumé simplifié

Thérapie de remplacement régulier du facteur de coagulation pour la prévention des maladies articulaires chez les personnes atteintes d'hémophilie A ou B sévère

Les hémophilies A et B sont des troubles héréditaires de la coagulation liés au chromosome X, dans lesquels le principal problème clinique consiste en des saignements répétés dans les articulations. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les articulations se déforment et les mouvements deviennent limités. Habituellement, le traitement et la prévention des saignements incluent notamment les concentrés de facteur de coagulation d'origine plasmatique ou recombinants. Cette revue comprend six essais contrôlés randomisés. Deux ont comparé l'utilisation régulière de concentrés de facteur de coagulation pour la prévention des saignements articulaires, avec leur utilisation 'sur demande'. Quatre ont comparé différents schémas d'utilisation régulière chez les enfants et les adultes atteints d'hémophilie. Il est clairement apparu que le traitement préventif, en perfusion intraveineuse de concentré de facteur répétée plusieurs fois par semaine et commencée tôt dans l'enfance, était en mesure de réduire la détérioration des articulations en comparaison avec le traitement administré après survenue d'un saignement. Cet effet favorable est dû à une réduction constante de l'ensemble des saignements et des hémarthroses (saignements dans les articulations) et conduit à une amélioration significative de la qualité de vie. Le traitement préventif est lié à une utilisation de facteur et à des coûts de traitement accrus. Nous avons trouvé des preuves plus faibles (en raison du manque de données) que le traitement préventif réduit la détérioration des articulations lorsque le traitement est commencé une fois l'atteinte articulaire établie. De nouvelles études seront nécessaires pour établir le meilleur schéma thérapeutique préventif, c'est à dire par exemple le moment de débuter, la fréquence de dosage et la dose minimale efficace.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 22nd February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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