Intervention Review

Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease

  1. John WD McDonald*,
  2. Yongjun Wang,
  3. David J Tsoulis,
  4. John K MacDonald,
  5. Brian G Feagan

Editorial Group: Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group

Published Online: 6 AUG 2014

Assessed as up-to-date: 9 JUN 2014

DOI: 10.1002/14651858.CD003459.pub4


How to Cite

McDonald JWD, Wang Y, Tsoulis DJ, MacDonald JK, Feagan BG. Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 8. Art. No.: CD003459. DOI: 10.1002/14651858.CD003459.pub4.

Author Information

  1. Robarts Research Institute, Robarts Clinical Trials, London, ON, Canada

*John WD McDonald, Robarts Clinical Trials, Robarts Research Institute, P.O. Box 5015, 100 Perth Drive, London, ON, N6A 5K8, Canada. john.mcdonald@robartsinc.com.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 6 AUG 2014

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Abstract

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Background

Although corticosteroids are effective for induction of remission of Crohn's disease, many patients relapse when steroids are withdrawn or become steroid dependent. Furthermore, corticosteroids exhibit significant adverse effects. The success of methotrexate as a treatment for rheumatoid arthritis led to its evaluation in patients with refractory Crohn's disease. Methotrexate has been studied for induction of remission of refractory Crohn's disease and has become the principal alternative to azathioprine or 6-mercaptopurine therapy. This systematic review is an update of previously published Cochrane reviews.

Objectives

The primary objective was to assess the efficacy and safety of methotrexate for induction of remission in patients with active Crohn's disease in the presence or absence of concomitant steroid therapy.

Search methods

We searched MEDLINE, EMBASE, CENTRAL and the Cochrane IBD/FBD group specialized register from inception to June 9, 2014 for relevant studies. Conference proceedings and reference lists were also searched to identify additional studies.

Selection criteria

Randomized controlled trials of methotrexate compared to placebo or an active comparator for treatment of active refractory Crohn's disease in adult patients (> 17 years) were considered for inclusion.

Data collection and analysis

The primary outcome was failure to enter remission and withdraw from steroids. Secondary outcomes included adverse events, withdrawal due to adverse events, serious adverse events and quality of life. We calculated the relative risk (RR) and 95% confidence intervals (95% CI) for each outcome. Data were analyzed on an intention-to-treat basis. The Cochrane risk of bias tool was used to assess the methodological quality of included studies. The GRADE approach was used to assess the overall quality of evidence supporting the primary outcome.

Main results

Seven studies (495 patients) were included. Four studies were rated as low risk of bias. Three studies were rated as high risk of bias due to open label or single-blind designs. The seven studies differed with respect to participants, intervention, and outcomes to the extent that meta-analysis was considered to be inappropriate. GRADE analyses indicated that the quality of evidence was very low to low for most outcomes due to sparse data and inadequate blinding. Three small studies which employed low dose oral methotrexate showed no statistically significant difference in failure to induce remission between methotrexate and placebo or between methotrexate and 6-mercaptopurine. For the study using 15 mg/week of oral methotrexate 33% (5/15) of methotrexate patients failed to enter remission compared to 11% (2/18) of placebo patients (RR 3.00, 95% CI 0.68 to 13.31). For the study using 12.5 mg/week of oral methotrexate 81% (21/26) of methotrexate patients failed to enter remission compared to 77% (20/26) of placebo patients (RR 1.05, 95% CI 0.79 to 1.39). This study also had an active comparator arm, 81% (21/26) of methotrexate patients failed to enter remission compared to 59% (19/32) of 6-mercaptopurine patients (RR 1.36, 95% CI 0.97 to 1.92). For the active comparator study using 15 mg/week oral methotrexate, 20% (3/15) of methotrexate patients failed to enter remission compared to 6% of 6-mercaptopurine patients (RR 3.20, 95% CI 0.37 to 27.49). This study also had a 5-ASA arm and found that methotrexate patients were significantly more likely to enter remission than 5-ASA patients. Twenty per cent (3/15) of methotrexate patients failed to enter remission compared to 86% (6/7) of 5-ASA patients (RR 0.23, 95% CI 0.08 to 0.67). One small study which used a higher dose of intravenous or oral methotrexate (25 mg/week) showed no statistically significant difference between methotrexate and azathioprine. Forty-four per cent (12/27) of methotrexate patients failed to enter remission compared to 37% of azathioprine patients (RR 1.20, 95% CI 0.63 to 2.29). Two studies found no statistically significant difference in failure to enter remission between the combination of infliximab and methotrexate and infliximab monotherapy. One small study utilized intravenous methotrexate (20 mg/week) for 5 weeks and then switched to oral (20 mg/week). Forty-five per cent (5/11) of patients in the combination group failed to enter remission compared to 62% of infliximab patients (RR 0.73, 95% CI 0.31 to 1.69). The other study assessing combination therapy utilized subcutaneous methotrexate (maximum dose 25 mg/week). Twenty-four per cent (15/63) of patients in the combination group failed to enter remission compared to 22% (14/63) of infliximab patients (RR 1.07, 95% CI 0.57 to 2.03). A large placebo-controlled study which employed a high dose of methotrexate intramuscularly showed a statistically significant benefit relative to placebo. Sixty-one per cent of methotrexate patients failed to enter remission compared to 81% of placebo patients (RR 0.75, 95% CI 0.61 to 0.93; number needed to treat, NNT=5). Withdrawals due to adverse events were significantly more common in methotrexate patients than placebo in this study. Seventeen per cent of methotrexate patients withdrew due to adverse events compared to 2% of placebo patients (RR 8.00, 95% CI 1.09 to 58.51). The incidence of adverse events was significantly more common in methotrexate patients (63%, 17/27) than azathioprine patients (26%, 7/27) in one small study (RR 2.42, 95% CI 1.21 to 4.89). No other statistically significant differences in adverse events, withdrawals due to adverse events or serious adverse events were reported in any of the other placebo-controlled or active comparator studies. Common adverse events included nausea and vomiting, abdominal pain, diarrhea, skin rash and headache.

Authors' conclusions

There is evidence from a single large randomized trial which suggests that intramuscular methotrexate (25 mg/week) provides a benefit for induction of remission and complete withdrawal from steroids in patients with refractory Crohn's disease. Lower dose oral methotrexate does not appear to provide any significant benefit relative to placebo or active comparator. However, these trials were small and further studies of oral methotrexate may be justified. Comparative studies of methotrexate to drugs such as azathioprine or 6-mercaptopurine would require the randomization of large numbers of patients. The addition of methotrexate to infliximab therapy does not appear to provide any additional benefit over infliximab monotherapy. However these studies were relatively small and further research is needed to determine the role of methotrexate when used in conjunction with infliximab or other biological therapies.

 

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Methotrexate for treatment of active treatment resistant Crohn's disease

Although corticosteroids are effective for induction of remission of Crohn's disease, many patients relapse when steroids are withdrawn or become steroid dependent. Furthermore, corticosteroids exhibit significant side effects. Methotrexate is an immunosuppressive drug that is used to treat active treatment resistant Crohn's disease. This review includes seven randomized trials with a total of 495 participants. There is evidence from one large study which suggests that methotrexate (25 mg/week) injected intramuscularly for 16 weeks among patients with active treatment resistant Crohn's disease may provide a benefit for induction of remission and complete withdrawal from steroids. This reduction in steroid use could reduce steroid-induced side effects for people with chronic Crohn's disease. Although side effects are more common with high dose methotrexate therapy, no serious side effects have been observed. Common side effects associated with methotrexate therapy include nausea and vomiting, abdominal pain, diarrhea, skin rash and headache. Studies comparing lower dose oral methotrexate (12.5 to 15 mg/week) to placebo (e.g. sugar pill) or other active drugs (e.g. azathioprine or 6-mercaptopurine) indicate that lower dose oral methotrexate does not appear to provide any benefit for treatment of active treatment resistant Crohn's disease. However, these trials were small in size and further studies of oral methotrexate may be justified. Two studies looked at the combination of methotrexate and infliximab (a biological drug) compared to infliximab therapy alone. These studies indicated that the addition of methotrexate to infliximab therapy does not appear to provide any additional benefit over infiximab. However these studies were relatively small and further research is needed to determine the role of methotrexate when used in conjunction with infliximab or other biological therapies.

 

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Le méthotrexate pour l’induction de la rémission de la maladie de Crohn réfractaire

Contexte

Bien que les corticostéroïdes soient efficaces pour induire la rémission de la maladie de Crohn, de nombreux patients font une rechute lorsque les stéroïdes sont arrêtés ou bien deviennent stéroïdo-dépendants. En outre, les corticostéroïdes présentent des effets indésirables importants. Le succès du méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a conduit à son évaluation chez les patients atteints de la maladie de Crohn réfractaire. Le méthotrexate a été étudié pour l'induction de la rémission de la maladie de Crohn réfractaire et est devenu la principale alternative au traitement d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine. Cette revue systématique est une mise à jour de revues Cochrane publiées précédemment.

Objectifs

L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du méthotrexate pour l'induction de la rémission chez les patients atteints d'une maladie de Crohn active, concomitamment ou non à une corticothérapie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons recherché des études pertinentes dans MEDLINE, EMBASE, CENTRAL et le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies inflammatoires de l'intestin et les troubles fonctionnels intestinaux (IBD/FBD), de leurs origines jusqu'au 9 juin 2014. Nous avons également cherché à identifier des études supplémentaires dans des actes de conférence et des listes bibliographiques.

Critères de sélection

Nous avons considéré l'inclusion de tout essai contrôlé randomisé comparant le méthotrexate à un placebo ou à un comparateur actif pour le traitement de la maladie de Crohn active réfractaire chez les patients adultes (> 17 ans).

Recueil et analyse des données

Le critère principal était l'échec à entrer en rémission et à arrêter les stéroïdes. Les critères de résultat secondaires étaient notamment les événements indésirables, l'abandon en raison d'effets indésirables, les événements indésirables graves et la qualité de vie. Nous avons calculé le risque relatif (RR) avec intervalle de confiance (IC) à 95 % pour chaque critère de résultat. Les analyses ont été réalisées en intention de traiter. L'outil Cochrane de risque de biais a été utilisé pour évaluer la qualité méthodologique des études incluses. L'approche GRADE a été employée pour évaluer la qualité globale des données relatives au principal critère de jugement.

Résultats principaux

Sept études (495 patients) ont été incluses. Quatre études ont été considérées comme présentant un faible risque de biais. Trois études ont été considérées comme présentant un risque de biais important en raison de leur conception ouverte ou en simple aveugle. Les sept études différaient quant aux participants, à l'intervention et aux critères de résultat, à tel point qu'une méta-analyse a été jugé inappropriée. L'analyse GRADE a montré que la qualité des preuves était très faible à faible pour la plupart des critères en raison de données insuffisantes et d'une mise en aveugle inadéquate. Trois petites études ayant fait usage de faibles doses de méthotrexate oral n'avaient pas trouvé de différence statistiquement significative entre le méthotrexate et le placebo ou entre le méthotrexate et la 6-mercaptopurine quant à l'échec à induire une rémission. Pour l'étude sur le méthotrexate oral à 15 mg/semaine, 33 % (5/15) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 11 % (2/18) des patients sous placebo (RR 3,00 ; IC à 95 % 0,68 à 13,31). Pour l'étude sur le méthotrexate oral à 12,5 mg/semaine, 81 % (21/26) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 77 % (20/26) des patients sous placebo (RR 1,05 ; IC à 95 % 0,79 à 1,39). Cette étude comprenait également un groupe sous comparateur actif : 81 % (21/26) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 59 % (19/32) des patients sous 6-mercaptopurine (RR 1,36 ; IC à 95 % 0,97 à 1,92). Pour l'étude sur le méthotrexate oral à 15 mg/semaine versus comparateur actif, 20 % (3/15) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 6 % des patients sous 6-mercaptopurine (RR 3,20 ; IC à 95 % 0,37 à 27,49). Cette étude comprenait également un groupe sous 5-ASA et avait constaté que les patients sous méthotrexate étaient significativement plus susceptibles d'entrer en rémission que ceux sous 5-ASA. Vingt pour cent (3/15) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 86 % (6/7) de ceux sous 5-ASA (RR 0,23 ; IC à 95 % 0,08 à 0,67). Une petite étude qui avait utilisé une dose plus élevée de méthotrexate par voie intraveineuse ou orale (25 mg/semaine) n'avait pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre le méthotrexate et l'azathioprine. Quarante-quatre pour cent (12/27) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 37 % de ceux sous azathioprine (RR 1,20 ; IC à 95 % 0,63 à 2,29). Deux études n'avaient pas trouvé de différence statistiquement significative dans l'échec à entrer en rémission entre la combinaison infliximab-méthotrexate et la monothérapie d'infliximab. Une petite étude avait utilisé du méthotrexate intraveineux (20 mg/semaine) pendant 5 semaines avant de passer à l'administration orale (20 mg/semaine). Quarante-cinq pour cent (5/11) des patients dans le groupe recevant la combinaison n'étaient pas entrés en rémission, contre 62 % des patients sous infliximab (RR 0,73 ; IC à 95 % 0,31 à 1,69). L'autre étude ayant évalué le traitement combiné avait utilisé le méthotrexate en administration sous-cutanée (dose maximale 25 mg/semaine). Vingt-quatre pour cent (15/63) des patients dans le groupe de combinaison n'étaient pas entrés en rémission, contre 22 % (14/63) de ceux sous infliximab (RR 1,07 ; IC à 95 % 0,57 à 2,03). Une grande étude contrôlée par placebo qui avait employé une dose élevée de méthotrexate par voie intramusculaire avait mis en évidence un avantage statistiquement significatif par rapport au placebo. Soixante et un pour cent des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 81 % de ceux sous placebo (RR 0,75 ; IC à 95 % 0,61 à 0,93 ; nombre de sujets à traiter, NST = 5). Les abandons pour cause d'effets indésirables étaient significativement plus fréquents, dans cette étude, chez les patients sous méthotrexate que chez ceux sous placebo. Dix-sept pour cent des patients sous méthotrexate avaient abandonné en raison d'effets indésirables contre 2 % de ceux sous placebo (RR 8,00 ; IC à 95 % 1,09 à 58,51). Dans une petite étude, l'incidence des effets indésirables avait été significativement plus élevée chez les patients sous méthotrexate (63 %, 17/27) que chez ceux sous azathioprine (26 %, 7/27) (RR 2,42 ; IC à 95 % 1,21 à 4,89). Aucune autre différence statistiquement significative dans les événements indésirables, les abandons pour effets indésirables ou les effets indésirables graves n'avait été rapportée dans aucune des autres études versus placebo ou comparateur actif. Les effets indésirables courants étaient notamment les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, les éruptions cutanées et les maux de tête.

Conclusions des auteurs

Les résultats d'un seul essai randomisé à grande échelle laissent penser que le méthotrexate par voie intramusculaire (25 mg/semaine) est bénéfique à l'induction de la rémission et à l'arrêt complet des stéroïdes chez les patients atteints de la maladie de Crohn réfractaire. Le méthotrexate oral à plus faible dose ne semble pas conférer un avantage significatif par rapport à un placebo ou à un comparateur actif. Cependant, ces essais étaient petits et de nouvelles études sur le méthotrexate oral semblent se justifier. Des études comparant le méthotrexate à des médicaments tels que l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine exigeraient la randomisation d'un grand nombre de patients. L'adjonction de méthotrexate à l'infliximab ne semble conférer aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie d'infliximab. Ces études étaient toutefois relativement petites et de nouvelles recherches sont nécessaires pour déterminer le rôle du méthotrexate utilisé en conjonction avec l'infliximab ou d'autres thérapies biologiques.

 

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Le méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn active résistante au traitement

Bien que les corticostéroïdes soient efficaces pour induire la rémission de la maladie de Crohn, de nombreux patients font une rechute lorsque les stéroïdes sont arrêtés ou bien deviennent stéroïdo-dépendants. En outre, les corticostéroïdes présentent des effets secondaires importants. Le méthotrexate est un médicament immunosuppresseur qui est utilisé pour traiter la maladie de Crohn active résistante au traitement. La présente revue contient sept essais randomisés totalisant 495 participants. Les résultats d'une vaste étude laissent penser que le méthotrexate (25 mg/semaine) en injection intramusculaire pendant 16 semaines chez les patients atteints d'une maladie de Crohn active résistante au traitement pourrait être bénéfique pour l'induction de la rémission et l'arrêt complet des stéroïdes. Cette moindre utilisation de stéroïdes pourrait entrainer une réduction des effets secondaires induits par les stéroïdes chez les personnes souffrant d'une maladie de Crohn chronique. Bien que les effets secondaires soient plus fréquents avec le traitement à haute dose de méthotrexate, aucun effet secondaire grave n'a été observé. Les effets secondaires couramment associés au traitement par le méthotrexate sont notamment les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, les éruptions cutanées et les maux de tête. Les études comparant le méthotrexate oral à plus faible dose (12,5 à 15 mg/semaine) à un placebo (par ex. une pilule de sucre) ou à d'autres médicaments actifs (par ex. l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine) indiquent que le méthotrexate oral à plus faible dose ne semble d'aucun bénéfice pour la maladie de Crohn active résistante au traitement. Cependant, ces essais étaient de petite taille et de nouvelles études sur le méthotrexate oral semblent justifiées. Deux études avaient examiné l'association de méthotrexate et d'infliximab (un médicament biologique) en comparaison avec le seul traitement par infliximab. Ces études montraient que l'adjonction de méthotrexate à l'infliximab ne semble conférer aucun avantage supplémentaire par rapport à l'infliximab seul. Ces études étaient toutefois relativement petites et de nouvelles recherches sont nécessaires pour déterminer le rôle du méthotrexate utilisé en conjonction avec l'infliximab ou d'autres thérapies biologiques.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français