Intervention Review

Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer

  1. Matthew HF Wong1,
  2. Martin R Stockler2,
  3. Nick Pavlakis1,*

Editorial Group: Cochrane Breast Cancer Group

Published Online: 15 FEB 2012

Assessed as up-to-date: 30 APR 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD003474.pub3

How to Cite

Wong MHF, Stockler MR, Pavlakis N. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD003474. DOI: 10.1002/14651858.CD003474.pub3.

Author Information

  1. 1

    Royal North Shore Hospital, Department of Medical Oncology, Sydney, NSW, Australia

  2. 2

    University of Sydney, NHMRC Clinical Trials Centre and Sydney Cancer Centre, Camperdown, NSW, Australia

*Nick Pavlakis, Department of Medical Oncology, Royal North Shore Hospital, Pacific Highway, Sydney, NSW, 2065, Australia. pavlakis@med.usyd.edu.au.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 15 FEB 2012

SEARCH

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié
  6. 摘要
  7. 一般語言總結

Background

Bone is the most common site of metastatic disease associated with breast cancer (BC). Bisphosphonates inhibit osteoclast-mediated bone resorption, and novel targeted therapies such as denosumab, inhibit key pathways in the vicious cycle of bone metastases.

Objectives

To assess the effect of bisphosphonates on skeletal-related events (SREs), bone pain, quality of life (QoL), recurrence and survival in women with breast cancer with bone metastases (BCBM), advanced breast cancer (ABC) without clinical evidence of bone metastases and early breast cancer (EBC).

To assess the effect of denosumab on SREs, bone pain and (QoL) in women with (BCBM).

Search methods

We searched the Specialised Register maintained by the Cochrane Breast Cancer Group (CBCGSR), MEDLINE, EMBASE and the WHO International Cancer Trials Registry Platform (WHO ICTRP) on 30 April 2011. We conducted additional handsearching of journals and proceedings of key meetings.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (RCTs) comparing: (a) bisphosphonates and control, or different bisphosphonates in women with BCBM; (b) denosumab and bisphosphonates in women with BCBM; (c) bisphosphonates and control in women with ABC; (d) bisphosphonates and control in women with EBC; and (e) early versus delayed bisphosphonate treatment in women with EBC.

Data collection and analysis

Two review authors (MW and NP) independently assessed the trials and extracted the data. We collected toxicity information from the trials.

Main results

We included thirty-four RCTs. In nine studies (2806 patients with BCBM), comparing bisphosphonates with placebo or no bisphosphonates, bisphosphonates reduced the SRE risk by 15% (risk ratio (RR) 0.85; 95% confidence interval (CI) 0.77 to 0.94; P = 0.001). This benefit was most certain with intravenous (i.v.) zoledronic acid (4 mg) (RR 0.59; 95% CI 0.42 to 0.82); i.v. pamidronate (90 mg) (RR 0.77; 95% CI 0.69 to 0.87); and i.v. ibandronate (RR 0.80; 95% CI 0.67 to 0.96). A direct comparison of i.v. zoledronic acid and i.v. pamidronate confirmed at least equivalent efficacy in a single large study. In three studies (3405 patients with BCBM), compared with bisphosphonates, subcutaneous (s.c.) denosumab was more effective in reducing the risk of SREs (RR 0.78; 95% CI 0.72 to 0.85; P < 0.00001).

Bisphosphonates reduced the SRE rate in 12 studies (median reduction 28%, range 14% to 48%), with statistically significant reductions reported in 10 studies. Women with BCBM treated with bisphosphonates showed significant delays in the median time to SREs. Compared with placebo or no bisphosphonates, treatment with bisphosphonates significantly improved bone pain in six out of eleven studies. Improvements in global QoL with bisphosphonates compared to placebo were reported in two out of five studies (both ibandronate studies). Treatment with bisphosphonates did not appear to affect survival in women with BCBM. Compared to i.v. zoledronic acid, denosumab also significantly reduced the SRE rate, delayed the time to SREs and prolonged the time in developing pain for patients with no or mild pain at baseline; but there was no difference in survival between patients treated with denosumab and zoledronic acid.

Bisphosphonates in women with ABC without clinically evident bone metastases did not reduce the incidence of bone metastases, or improve survival in three studies (320 patients).

In seven studies (7847 patients with EBC), currently there is no evidence supporting bisphosphonates in reducing the incidence of bone metastases compared to no bisphosphonates (RR 0.94; 95% CI 0.82 to 1.07; P = 0.36). In three studies (2190 patients with EBC), early bisphosphonate treatment also did not significantly reduce the incidence of bone metastases compared to delayed bisphosphonate treatment (RR 0.73; 95% CI 0.40 to 1.33; P = 0.31). Currently, there is insufficient evidence to make a conclusion about the role of adjuvant bisphosphonates in reducing visceral metastases, locoregional recurrence and total recurrence, or improving survival. There was strong heterogeneity in EBC studies examining the outcomes of total recurrence and survival.

Reported toxicity was generally mild. Renal toxicity and osteonecrosis of the jaw (ONJ) have been identified as potential problems with bisphosphonate use. ONJ was reported at similar rates for patients on denosumab compared to zoledronic acid. This highlighted a need for maintaining good oral care, prior to and during treatment, for patients who received long-term bone agents.

Authors' conclusions

In women with clinically evident BCBM, bisphosphonates (oral and i.v.) and denosumab (s.c.) reduced the risk of developing SREs, as well as delaying the time to SREs. Some bisphosphonates may also reduce bone pain and may improve QoL. The optimal timing and duration of treatment for patients with BCBM remains uncertain. There is currently insufficient evidence to support the routine use of bisphosphonates as adjuvant treatment for patients with EBC. However, a number of large clinical trials investigating bisphosphonates in EBC have completed accrual and are awaiting results.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié
  6. 摘要
  7. 一般語言總結

Bone agents for breast cancer

When breast cancer (BC) has spread to the bones (bone metastases, BM), bone agents (added to anti-cancer treatment for breast cancer) can reduce pain, fractures and other bone problems. Women and men with advanced breast cancer (ABC) commonly develop bone metastases. Cancer in bones can cause pain, fractures, hypercalcaemia (too much calcium in the blood) and tumour compression of the spinal cord, resulting in serious and permanent nerve damage. This is because cancer deposits can erode into bone using bone-absorbing cells. Bisphosphonates, and the more recent novel targeted-therapy denosumab, are drugs that reduce the activity of these bone-absorbing cells. This review of trials in women with advanced BCBM found that the use of bisphosphonates or denosumab (in addition to their other cancer treatments), can reduce these serious bone problems. It is of great interest to see if bisphosphonates prevent recurrence and improve survival for patients who have been treated for early breast cancer (EBC). However, this review of trials in women with EBC has not identified a benefit of bisphosphonates as an adjuvant therapy at this stage. We have to wait for the reporting of a number of large clinical trials before firm conclusions can be made. Adverse effects are not common for bisphosphonates and include mild gut reactions, transient fever, hypocalcaemia and a small risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ), depending on which drug is used. Denosumab appears to be at least as well tolerated as the bisphosphonates.

 

Résumé

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié
  6. 摘要
  7. 一般語言總結

Bisphosphonates et autres agents à action osseuse pour le traitement du cancer du sein

Contexte

L'os est le siège le plus courant de la maladie métastatique associée au cancer du sein (CS). Les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse induite par les ostéoclastes et les nouveaux traitements ciblés, tels que le denosumab, inhibent les mécanismes clés dans le cycle vicieux des métastases osseuses.

Objectifs

Évaluer l'effet des bisphosphonates sur les événements osseux (EO), la douleur osseuse, la qualité de vie (QdV), la récurrence et la survie chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avec métastases osseuses (CSMO), d'un cancer du sein avancé (CSA) sans preuves cliniques de métastases osseuses et d'un cancer du sein au stade précoce (CSP).

Évaluer l'effet du denosumab sur les EO, la douleur osseuse et la (QdV) chez les femmes atteintes de (CSMO).

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le cancer du sein (CBCGSR), MEDLINE, EMBASE et le Système d'enregistrement international des essais sur le cancer de l'OMS (WHO ICTRP) le 30 avril 2011. Nous avons mené une recherche manuelle supplémentaire dans les revues et les actes de conférences importantes.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant : (a) les bisphosphonates et un témoin, ou différents bisphosphonates chez des femmes atteintes de CSMO ; (b) le denosumab et les bisphosphonates chez des femmes atteintes de CSMO ; (c) les bisphosphonates et un témoin chez des femmes atteintes de CSA ; (d) les bisphosphonates et un témoin chez des femmes atteintes de CSP ; et (e) un traitement précoce versus retardé aux bisphosphonates chez des femmes atteintes de CSP.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue (MW et NP) ont évalué les essais et extrait les données de manière indépendante. Nous avons recueilli dans les essais des informations sur la toxicité.

Résultats Principaux

Nous avons inclus trente-quatre ECR. Dans neuf études (2 806 patientes atteintes de CSMO) comparant les bisphosphonates à un placebo ou à une absence de bisphosphonates, les bisphosphonates ont réduit le risque d'EO de 15 % (risque relatif (RR) 0,85 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,77 à 0,94 ; P = 0,001). Cet avantage était très clair avec de l'acide zolédronique en intraveineuse (i.v.) (4 mg) (RR 0,59 ; IC à 95 % 0,42 à 0,82) ; du pamidronate en i.v. (90 mg) (RR 0,77 ; IC à 95 % 0,69 à 0,87) ; et de l'ibandronate en i.v. (RR 0,80 ; IC à 95 % 0,67 à 0,96). Une comparaison directe de l'acide zolédronique en i.v. avec le pamidronate en i.v. a confirmé une efficacité au moins équivalente dans une seule étude à grande échelle. Dans trois études (3 405 patientes atteintes de CSMO), comparé aux bisphosphonates, le denosumab en sous-cutané (s.c.) était plus efficace pour réduire le risque d'EO (RR 0,78 ; IC à 95 % 0,72 à 0,85 ; P < 0,00001).

Les bisphosphonates réduisaient le taux d'EO dans 12 études (réduction médiane de 28 %, plage de 14 % à 48 %), avec des réductions statistiquement significatives rapportées dans 10 études. Les femmes atteintes de CSMO traitées avec des bisphosphonates présentaient des retards significatifs du délai moyen avant EO. Comparé au placebo ou à une absence de bisphosphonates, le traitement aux bisphosphonates améliorait significativement la douleur osseuse dans six études sur onze. Des améliorations de la QdV globale avec les bisphosphonates comparé au placebo étaient signalées dans deux études sur cinq (les deux études portaient sur l'ibandronate). Le traitement aux bisphosphonates ne semblait pas affecter la survie chez les femmes atteintes de CSMO. Comparé à l'acide zolédronique en i.v., le denosumab réduisait également significativement le taux d'EO, prolongeait le délai avant EO et allongeait le temps de développement de douleurs pour les patientes ne présentant pas de douleurs ou des douleurs légères à la base ; mais il n'a été observé aucune différence de survie entre les patientes traitées avec le denosumab et l'acide zolédronique.

Les bisphosphonates chez les femmes atteintes de CSA sans métastases osseuses clinique évidentes ne réduisaient pas l'incidence des métastases osseuses et n'amélioraient pas la survie dans trois études (320 patientes).

Dans sept études (7 847 patientes atteintes de CSP), il n'existe actuellement aucune preuve en faveur des bisphosphonates pour réduire l'incidence des métastases osseuses comparé à l'absence de bisphosphonates (RR 0,94 ; IC à 95 % 0,82 à 1,07 ; P = 0,36). Dans trois études (2 190 patientes atteintes de CSP), un traitement précoce aux bisphosphonates ne réduisait pas non plus significativement l'incidence des métastases osseuses comparé à un traitement aux bisphosphonates retardé (RR 0,73 ; IC à 95 % 0,40 à 1,33 ; P = 0,31). Actuellement, il n'existe pas suffisamment de preuves pour établir une conclusion quant au rôle des bisphosphonates en adjuvant dans la réduction des métastases viscérales, de la récurrence locorégionale et de la récurrence totale, ou dans l'amélioration de la survie. On a observé une forte hétérogénéité dans les études sur le CSP examinant les résultats de la récurrence totale et de la survie.

La toxicité signalée était généralement légère. La toxicité rénale et l'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été identifiées comme des problèmes potentiels avec l'utilisation des bisphosphonates. L'ONM a été rapportée à des taux semblables pour les patientes traitées au denosumab comparé à l'acide zolédronique. Cela soulignait le besoin de maintenir une bonne hygiène buccale avant et pendant le traitement pour les patientes qui recevaient des agents à action osseuse au long terme.

Conclusions des auteurs

Chez les femmes atteintes de CSMO clinique évident, les bisphosphonates (par voie orale ou en i.v.) et le denosumab (en s.c.) réduisaient le risque de développement d'EO et prolongeaient le délai avant EO. Certains bisphosphonates peuvent également réduire la douleur osseuse et peuvent améliorer la QdV. La durée et le moment optimaux du traitement pour les patientes atteintes de CSMO restent incertains. Il n'existe pas suffisamment de preuves actuellement pour soutenir l'utilisation systématique des bisphosphonates comme traitement adjuvant pour les patientes atteintes de CSP. Cependant, un certain nombre d'essais cliniques à grande échelle étudiant les bisphosphonates dans le CSP ont terminé le recrutement et sont en attente de résultats.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié
  6. 摘要
  7. 一般語言總結

Bisphosphonates et autres agents à action osseuse pour le traitement du cancer du sein

Agents à action osseuse pour le traitement du cancer du sein

Lorsque le cancer du sein (CS) s'est propagé jusqu'aux os (métastases osseuses, MO), les agents à action osseuse (ajoutés au traitement anticancéreux du cancer du sein) peuvent réduire la douleur, les fractures et les autres problèmes osseux. Les femmes et les hommes atteints de cancer du sein avancé (CSA) développent couramment des métastases osseuses. Le cancer des os peut provoquer des douleurs, des fractures, une hypercalcémie (trop de calcium dans le sang) et une compression de la moelle épinière par la tumeur, entraînant des lésions nerveuses graves et permanentes. Cela est dû au fait que les foyers cancéreux peuvent pénétrer les os par érosion en utilisant des cellules ostéolytiques. Les bisphosphonates, et le nouveau traitement ciblé, plus récent, le denosumab, sont des médicaments qui réduisent l'activité de ces cellules ostéolytiques. Cette revue d'essais chez des femmes atteintes de cancer du sein à métastases osseuses (CSMO) avancé a découvert que l'utilisation de bisphosphonates ou de denosumab (en plus de leurs autres traitements contre le cancer) pouvait réduire ces graves problèmes osseux. Il est très intéressant de voir si les bisphosphonates préviennent la récurrence et améliorent la survie des patientes qui ont été traitées pour un cancer du sein au stade précoce (CSP). Cependant, cette revue d'essais chez des femmes atteintes de CSP n'a pas identifié de bénéfice des bisphosphonates comme traitement adjuvant à ce stade. Nous devons attendre le compte-rendu d'un grand nombre d'essais cliniques à grande échelle avant de pouvoir établir des conclusions solides. Les effets indésirables ne sont pas courants pour les bisphosphonates et comprennent de légères réactions intestinales, une fièvre passagère, une hypocalcémie et un faible risque d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM), selon le médicament utilisé. Le denosumab semble être, au minimum, aussi bien toléré que les bisphosphonates.

Notes de traduction

Nous avons mis à jour cette revue en avril 2011 avec 13 nouvelles études et 6 mises à jour. La méta-analyse se divise désormais formellement en trois paramètres : CSMO, CSA sans métastases osseuses et CSP. La stratégie de recherche est incluse sous la forme d'un organigramme dans la Figure 1. Nous avons utilisé à la fois les critères de fusion (MERGE) et les tableaux de Risque de Biais pour évaluer la qualité des études.

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

摘要

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié
  6. 摘要
  7. 一般語言總結

雙磷酸鹽類藥物與其他骨頭藥劑用於乳癌治療

背景

乳癌(BC)最常轉移到骨頭。雙磷酸鹽類藥物可以抑制與蝕骨細胞相關的骨吸收;新的標靶治療方法,例如:Denosumab,則可以抑制在骨轉移時,惡性週期中的重要路徑。

目標

併有骨轉移的乳癌患者(BCBM)、沒有骨轉移的晚期乳癌患者(ABC),和早期乳癌患者(EBC),評估此三類病患使用雙磷酸鹽類藥物後之效果,以骨骼相關指數(SREs)、骨頭疼痛程度、生活質量指數(QoL)、癌症復發率以及存活率評估之。

併有骨轉移的乳癌患者,在使用Denosumab藥物後,評估其骨骼相關指數、骨頭疼痛程度、生活質量指數。

搜尋策略

本研究檢索至2011年4月30日的資料,包含考科藍乳癌群組 Cochrane Breast Cancer Group (CBCGSR)、MEDLINE、EMBASE,以及世界衛生組織(WHO) International Cancer Trials Registry Platform (WHO ICTRP)的特定資料庫,也額外檢索期刊內容和重要的會議資料。

選擇標準

選擇隨機對照試驗(RCTs)後,比較:(a)雙磷酸鹽類藥物與控制組,或是不同的雙磷酸鹽類藥物對於併有骨轉移的乳癌患者之影響,(b) Denosumab與雙磷酸鹽類藥物對於併有骨轉移的乳癌患者之影響,(c)雙磷酸鹽類藥物與控制組對於沒有骨轉移的晚期乳癌患者之影響,(d) 雙磷酸鹽類藥物與控制組對於早期的乳癌患者之影響,(e)早期或後期給予雙磷酸鹽類藥物對於早期的乳癌患者之影響。

資料收集與分析

由兩位作者分別審核評估以上試驗以取得資料,並收集試驗中有關毒性的資訊。

主要結論

總計篩選出34個隨機對照試驗組別。在9個併有骨轉移的乳癌患者的研究中(總計有2806個患者),與給予安慰劑或是沒有給予雙磷酸鹽類藥物比較,發現給予雙磷酸鹽類藥物可以降低15%骨骼相關指數的風險(危險對比值RR係數為0.85;95%信賴區間CI值為0.77到0.94,顯著水準;p值達到0.001)。這些效果在靜脈注射(i.v.) zoledronic acid (4毫克) (RR=0.59;95% CI 0.42 to 0.82)、靜脈注射pamidronate (90毫克) (RR=0.8;95% CI 0.67 to 0.96) ,以及靜脈注射ibandronate (RR 0.80;95% CI 0.67 to 0.96) 時幫助更明顯。在一個大規模的研究中,發現靜脈注射zoledronic acid或pamidronate具有相同的功效。另外三個研究(包含3405個併有骨轉移的乳癌患者)指出,皮下注射denosumab比雙磷酸鹽類藥物更能有效的降低骨骼相關指數(RR=0.78;95% CI 0.72 to 0.85,p<0.00001)。

在12個研究中均發現雙磷酸鹽類藥物可以降低骨骼相關指數的比率(平均可以降低28%,降低範圍從14%到48%不等),其中有10個研究均證實達到統計上的顯著差異。併有骨轉移的乳癌患者給予雙磷酸鹽類藥物能夠有效的延緩骨骼相關指數發生的時間。在11個研究中,有6個研究證實給予雙磷酸鹽類藥物比給予安慰劑或是不給予藥物,能顯著的降低骨頭的疼痛。在5個研究中也有2個研究(均為注射ibandronate藥物)證實給予雙磷酸鹽類藥物能夠改善生活質量指數。給予雙磷酸鹽類藥物無法改善併有骨轉移的乳癌患者的存活率。除了zoledronic acid外,denosumab也能顯著降低骨骼相關指數的比率,延緩骨骼相關指數發生的時間,以及延長病患開始感覺到會疼痛的時間;但是對於病患的存活率,給予denosumab或是zoledronic acid則沒有顯著差異。

在3個研究中,對於沒有骨轉移臨床證據的晚期乳癌患者(320位病患),給予雙磷酸鹽類藥物沒有辦法降低骨轉移的發生率,也無法改善病患的存活率。

在7個研究中(包含784個早期乳癌患者),給予雙磷酸鹽類藥物無法降低骨轉移的發生率(RR=0.94;95% CI 0.82 to 1.07;p=0.36)。在另外3個研究中(包含2190個早期乳癌患者),與晚期給予雙磷酸鹽類藥物比較,早期給予藥物也無法顯著降低骨轉移的發生率(RR=0.73;95% CI 0.4 to 1.33;p=0.31)。到目前為止,仍然沒有足夠的證據證明雙磷酸鹽類藥物能減少乳癌的內臟轉移,局部復發,完全復發,或是提高存活率。在早期乳癌患者的研究中,再復發與存活率的有很高的異質性。

研究報告指出毒性症狀較輕微。產生腎毒性與下頜骨壞死(ONJ)已被證實是使用雙磷酸鹽類藥物可能會發生的問題。病患使用denosumab或是zoledronic acid,其下頜骨壞死的發生率相差不多。這些研究結果強調,病患在接受長期骨頭藥劑的治療下,在治療前或是治療中,均需要保持良好的口腔護理。

作者結論

併有骨轉移的乳癌患者,給予雙磷酸鹽類藥物(口服或是靜脈注射),或是給予denosumab(皮下注射)均能降低骨骼相關指數發生的風險,以及延緩骨骼相關指數發生的時間。有部分雙磷酸鹽類藥物也能降低骨頭疼痛,改善生活質量指數。在治療併有骨轉移的乳癌患者,給予藥物的最佳時機及和藥物持續的時間還不明確。目前亦無足夠證據支持常規使用雙磷酸鹽類藥物可作為早期的乳癌患者的輔助治療。不過已經有許多大規模使用雙磷酸鹽類藥物治療早期乳癌患者的臨床試驗,試驗完成並等待結果出來。

 

一般語言總結

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié
  6. 摘要
  7. 一般語言總結

雙磷酸鹽類藥物與其他骨頭藥劑用於乳癌治療

骨頭藥劑用於乳癌治療

When breast cancer (BC) has spread to the bones (bone metastases, BM), bone agents (added to anti-cancer treatment for breast cancer) can reduce pain, fractures and other bone problems. Women and men with advanced breast cancer (ABC) commonly develop bone metastases. Cancer in bones can cause pain, fractures, hypercalcaemia (too much calcium in the blood) and tumour compression of the spinal cord, resulting in serious and permanent nerve damage. This is because cancer deposits can erode into bone using bone-absorbing cells. Bisphosphonates, and the more recent novel targeted-therapy denosumab, are drugs that reduce the activity of these bone-absorbing cells. This review of trials in women with advanced BCBM found that the use of bisphosphonates or denosumab (in addition to their other cancer treatments), can reduce these serious bone problems. It is of great interest to see if bisphosphonates prevent recurrence and improve survival for patients who have been treated for early breast cancer (EBC). However, this review of trials in women with EBC has not identified a benefit of bisphosphonates as an adjuvant therapy at this stage. We have to wait for the reporting of a number of large clinical trials before firm conclusions can be made. Adverse effects are not common for bisphosphonates and include mild gut reactions, transient fever, hypocalcaemia and a small risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ), depending on which drug is used. Denosumab appears to be at least as well tolerated as the bisphosphonates.

譯註

East Asian Cochrane Alliance 翻譯
翻譯由 台灣衛生福利部/台北醫學大學實證醫學研究中心 資助